Текст книги "Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей"

Ошибка эксперимента в данном случае произошла в 1956 г. и была связана с изготовлением растворов, необходимых для изучения хромосом. Ассистент неправильно прочитал инструкцию и слишком сильно разбавил один из реактивов водой, так что раствор получился слишком слабым. От этого клетки разбухли и хромосомы разделились. И если раньше они представали на предметном стекле в виде спутанного комка, то теперь их стало гораздо легче различить. Сюй ухватился за эту счастливую случайность, определил, в чем состояла столь продуктивная ошибка[13]13
  Ему потребовалось три месяца кропотливой работы, чтобы, повторяя процесс бесчисленное множество раз и поочередно внося изменения на каждом этапе, определить, что же пошло не так, как обычно.


[Закрыть] и как воспроизвести данный эффект, а затем опубликовал результаты.

Почти сразу после этого Джо Хин Чио (которого помнят, по крайней мере в кругу генетиков) и Альберт Леван (о котором почти забыли) сумели применить данный метод для доказательства того, что у человека 46 хромосом, а не 48. Не умея даже правильно сосчитать хромосомы, нельзя надеяться выявить хромосомные аномалии. Теперь такая возможность появилась, и вскоре, в 1959 г., команда французских ученых (тот самый Лежён, который лоббировал букву p, совместно с Мартой Готье и Раймоном Турпеном) сообщила о лишней копии 21-й хромосомы, обнаруженной в клетках детей с синдромом Дауна. Это проложило путь к открытию многих других хромосомных патологий. Что еще важнее, усовершенствование методов цитогенетики дало возможность правильно идентифицировать отдельные хромосомы и создавать точные генетические карты. Проект «Геном человека» и львиная доля современной генетики обязаны своим существованием оплошности, допущенной в лаборатории Сюя.

Тем временем наступил долгожданный прорыв в изучении ДНК: в 1953 г. вышла статья Уотсона и Крика (на основе экспериментальных данных Розалинд Франклин), где описывалось строение ДНК – знаменитая двойная спираль. Их работа пролила свет на связь между ДНК и белками, о которой говорилось в начале этой главы.

Так совместными усилиями Сюя, Уотсона, Крика и множества их предшественников генетика двигалась вперед.

2
Банкет в честь ДНК

 
Но кое-кто из смертных все же ищет
На праведном пути тот ключ златой,
Которым двери в вечность отпирают.
 

ДЖОН МИЛЬТОН[14]14
  Из пьесы «Комос». Пер. Ю. Корнеева. – Прим. пер.


[Закрыть]

Я задумчиво разглядывал две стоящие передо мной стеклянные стопки, наполненные до середины. Они красовались на маленькой деревянной подставке, располагавшейся сразу за моей десертной ложкой. Тот же набор был приготовлен для каждого, кто сидел за столом. Я еще не допил аперитив, и мне не особенно хотелось сразу хвататься за эти стопки, но вместе с тем в воздухе витало праздничное настроение, и я невольно испытывал легкий соблазн.

Впрочем, даже к лучшему, что ни я, ни кто-либо из толпы гостей в огромном банкетном зале отеля не поддался искушению. Это парадное мероприятие – 50-я годовщина открытия двойной спирали ДНК – предстало бы в совсем ином свете, если бы кто-то из гостей оказался отравлен.

Банкет в честь открытия ДНК стал кульминационным событием XIX Международного конгресса генетиков, проходившего в Мельбурне (Австралия) в 2003 г. Его организаторами были люди с живым умом, не страшившиеся возможных последствий. В итоге получился незабываемый, пусть и немного рискованный, вечер. Стены, что вполне ожидаемо, были увиты огромными спиралями из воздушных шариков. Присутствовал, однако, и элемент неожиданности: отвечающие за украшение зала сочли, по-видимому, что двойная спираль смотрится не слишком впечатляюще, так что в результате гирлянды были скручены в виде тройной спирали[15]15
  Тройная спираль тоже играет важную роль: коллаген, один из основных типов белков, составляющих наш организм, имеет структуру тройной спирали. Но банкет-то был не в честь коллагена.


[Закрыть]. Фрэнсис Коллинз, руководитель проекта «Геном человека», спел под гитару Happy Birthday to You… геному человека.

И в довершение всего, перед каждым из гостей стоял яд.

Справедливости ради надо сказать, что это была блестящая идея (если не принимать во внимание потенциальный вред). Одна из стопок содержала почти готовый экстракт ДНК растения. В другой был последний реактив, необходимый для того, чтобы завершить экстракцию. В начале вечера (возможно, как раз вовремя, чтобы избежать неприятных последствий) ведущий дал нам команду перелить содержимое одной стопки в другую – и на наших глазах ДНК выпала в осадок. Она была здесь, перед нами, – волшебная субстанция, ради которой мы все и собрались.

Вы можете собственноручно выделить ДНК в домашних условиях, используя подручные средства (из которых ядовито только одно). Говорят, поваренные книги хорошо продаются, – так что вот вам рецепт.

Ингредиенты:

● клубника (достаточно двух или трех штук, в зависимости от размера);

● вода;

● соль;

● жидкость для мытья посуды;

● медицинский антисептик (70 %-ный изопропиловый спирт), можно заменить денатуратом (техническим спиртом).

Инструкция:

1. Разведите одну чайную ложку соли на полчашки теплой воды.

2. Добавьте в соленую воду две чайные ложки жидкости для мытья посуды. Размешивайте аккуратно (смесь не должна вспениться).

3. Положите клубнику в пищевой пакет с замком и запечатайте. Как следует разомните клубнику руками через пакет.

4. Влейте соленую мыльную воду в пакет с клубникой.

5. Хорошенько перемешайте. Будьте аккуратны, не допустите вспенивания смеси.

6. С помощью кофейного фильтра отцедите смесь из пакета в стакан. Убедитесь, что в стакане достаточно жидкости. На данном этапе лучше не использовать высокий узкий стакан, потому что это осложнит жизнь при завершении опыта.

7. Осторожно влейте спирт в стакан по стенке в соотношении примерно 1:1 с клубничной смесью. Спирт образует слой сверху.

8. Теперь смесь ядовита. Не пейте ее.

9. Дайте ей отстояться. ДНК всплывет наверх, в спиртовой слой, в виде липкой белой массы.

Теперь, если угодно, вы можете взять деревянную шпажку и подцепить ею ДНК из стакана. Потрите ее несколько раз о стенку стакана – и вы увидите интересный эффект: комок на конце шпажки уменьшится. Если осторожно потянуть его вверх из раствора, он растянется от поверхности в длинную тонкую нить. ДНК липкая и притом может укладываться как плотно, так и свободно. При сокращении свободные витки ДНК сжимаются туже – она слипается сама с собой. «Нить» ДНК, которую вы вытащили из раствора, на самом деле состоит из множества отдельных нитей, которые слиплись друг с другом при вытягивании из стакана.

Я настоятельно рекомендую вам попытаться проделать такой опыт. Это особое блаженство – знать, что держишь в руках субстанцию жизни. Пусть даже на вид и на ощупь она напоминает сопли[16]16
  Нет, на вкус я ее не пробовал.


[Закрыть].

В тот вечер на банкете в честь ДНК в центре внимания был Фрэнсис Коллинз – не потому, что пел под гитару (хотя и неплохо), а потому, что руководил проектом «Геном человека». За три года до этого события, 26 июня 2000 г., в Белом доме торжественно объявили о том, что человеческий геном секвенирован[17]17
  На сайте Национальной лаборатории Оук-Ридж (www.ornl.gov) доступны замечательные документы по проекту «Геном человека» – полный архив материалов о нем. В частности, расшифровка пресс-конференции в Белом доме, состоявшейся 25 июня 2000 г.: web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/project/clinton1.shtml.
  Туда стоит заглянуть.


[Закрыть]. Мероприятие проводил президент США Билл Клинтон, а премьер-министр Великобритании Тони Блэр участвовал в нем по спутниковой связи. Коллинз и финансируемый государством проект «Геном человека» разделили в тот день славу с частной компанией Celera. Благодаря грандиозным усилиям этой компании под руководством ее президента Крейга Вентера секвенирование человеческого генома превратилось в соревнование, по итогам которого коммерческий и некоммерческий проекты успешно сыграли вничью.

Кто-то скажет, что с празднованием немного поторопились, поскольку на тот момент в последовательности нуклеотидов было очень много пробелов (не менее 150 000) и нерасшифрованными в ней оставались еще как минимум 10 %. В самом деле, 14 апреля 2003 г. снова объявили о том, что проект теперь действительно завершен, но даже тогда пробелы по-прежнему были. К 2004 г. удалось добиться гораздо большего, но все еще оставался 341 пробел[18]18
  Доклад Международного консорциума по секвенированию человеческого генома «Завершение эухроматического секвенирования генома человека» (‘Finishing the Euchromatic Sequence of the Human Genome’. Nature 2004;431:931–45).


[Закрыть], и по сей день работа не совсем закончена.

Тем не менее на момент объявления о секвенировании генома в 2000 г. был получен хороший предварительный результат[19]19
  Доклад Международного консорциума по секвенированию человеческого генома «Предварительное секвенирование и анализ генома человека (‘Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome’. Nature 2001;409:860–921); Вентер Дж. К. и др. Секвенирование генома человека (Venter, J.C. et al. ‘The Sequence of the Human Genome’. Science 2001;291:1,304–51).


[Закрыть] – и, строго говоря, именно об этом тогда и сообщили, то есть о завершении предварительной расшифровки. В большинстве случаев исследователи могли обратиться к этим данным, рассчитывая получить подробную информацию об интересующем их участке ДНК. Это было захватывающее время, и все же те из нас, кто занимался клинической медициной, по-прежнему не вполне понимали, для чего нам может пригодиться расшифровка генома.

В один прекрасный день на исходе 2001 г. нам на кафедру пришел пакет, который наглядно это подтвердил. В нем был диск с расшифровкой человеческого генома, присланный нам в подарок компанией Celera. Мы с воодушевлением вскрыли конверт, вставили диск в компьютер и принялись исследовать его содержимое. Однако тут же впали в ступор. Мы понятия не имели, как читать полученную информацию и как соотнести ее с данными наших пациентов. Как позже выяснилось, понадобилось еще больше десятка лет, чтобы работа с геномными данными стала обычной составляющей в практике клинической и лабораторно-диагностической генетики. Теперь я каждый рабочий день пользуюсь браузером геномов, разработанным в Калифорнийском университете Санта-Крус (UCSC Genome Browser)[20]20
  Доступен по адресу: www.genome.ucsc.edu.
  Европейская версия называется Ensembl Genome Browser, адрес: www.ensembl.org. Хотя я использую в основном браузер UCSC, это просто личные предпочтения: оба геномных браузера великолепны. Они бесплатно доступны любому, кто этим интересуется.


[Закрыть]. В моей работе эта программа незаменима.

Так что же там, в геноме? Что именно я могу найти благодаря UCSC?[21]21
  Боюсь, история моих запросов в этом геномном браузере покажется вам несколько скучной.


[Закрыть]

Белое клейкое вещество, которое вы извлекли из клубники, состоит из четырех видов химических «кирпичиков» – нуклеотидов, важными составными частями которых являются азотистые основания: аденин, цитозин, гуанин и тимин[22]22
  А также сахара и связывающие их остатки фосфорной кислоты. Подробнее см. Словарь терминов. – Прим. науч. ред.


[Закрыть]. Они обозначаются начальными буквами А, Ц, Г и Т (или A, C, G, T соответственно). В человеческом геноме примерно 3 млрд азотистых оснований. Обычно они объединены в пары, поскольку ДНК существует в форме двойной спирали. Эта двойная спираль состоит из двух отдельных нитей, комплементарных друг к другу. А (аденин) на одной нити соединяется водородными связями с Т (тимином) на другой нити, а Ц (цитозин) – с Г (гуанином), поэтому двойная спираль выглядит так:

* Gattaca («Гаттака») – название фильма-антиутопии 1997 г. о будущем генетических технологий, составленное исключительно из начальных букв азотистых оснований ДНК. – Прим. науч. ред.

Две нити направлены в противоположные стороны – у ДНК есть направление, связанное с порядком ее копирования (транскрипции) и трансляции при синтезе белков. Поэтому последовательность, комплементарная последовательности ГАТТАЦА, будет прочитана клеточным механизмом как ТГТААТЦ, а не ЦТААТГТ.

Три миллиарда оснований ДНК – это ужасно много. Для наглядности – вот фрагмент генетического кода человека:

Это один из моих любимых участков генома – кусочек гена TBX20, сыгравшего звездную роль в моей диссертации. Если печатать тем же шрифтом с тем же интервалом на бумаге формата A4 (с одной стороны), то для распечатки всего человеческого генома понадобится 781 250 листов. Допустим, каждый лист толщиной 0,1 мм; тогда вам понадобится стопка бумаги высотой более 78 м – ниже, чем статуя Свободы, но выше, чем Сиднейский оперный театр. Без ключа к расшифровке, конечно, все это будет лишь набором ничего не значащих букв. С ключом эта стопка бумаги откроет несметные научные сокровища.

Так что же является ключом? И что скрывается в геноме? Как выясняется, ключ тут не один, здесь нужен скорее целый набор ключей. ДНК способна поведать много историй, если уметь их читать.

Мы уже говорили в предыдущей главе, что наши хромосомы образуют пары[23]23
  Здесь можно перелистать страницы назад и снова полюбоваться моими хромосомами.


[Закрыть] просто потому, что половину генетической информации вы получаете от мамы, а половину – от папы. В свою очередь вы передаете каждому из детей также половину своих хромосом. Таким образом, одна копия первой хромосомы получена от мамы, другая – от папы, и так со всеми хромосомами. Первая хромосома самая крупная. Она состоит примерно из 250 млн нуклеотидов, и на ней располагается свыше 2000 генов. Самая маленькая, 21-я, хромосома состоит менее чем из 50 млн нуклеотидов и содержит только пару сотен генов. Скромная Y-хромосома лишь немногим длиннее, чем 21-я, но в ней всего около 50 генов.

Кроме того, в клетке вне клеточного ядра тоже есть ДНК: у нас имеется второй геном, совсем крошечный (всего 16 569 нуклеотидов и 37 генов). Он находится в структурах под названием митохондрии – о них речь пойдет чуть позже.

Что касается генов, то о них вы, без сомнения, слышали, ведь это самые известные компоненты генома. Как уже говорилось, они играют роль инструкции, по которой клетка синтезирует белки, которые, в свою очередь, выполняют множество сложных задач, необходимых клетке, чтобы выжить и принести пользу вашему организму. Однако те участки генов, которые транслируются для синтеза белков, составляют лишь около 1–2 % генома.

Ученые до сих пор спорят о том, для чего нужна остальная часть генома и насколько она нужна. Среди некодирующих отрезков есть такие, которые, безусловно, полезны и важны. Например, центромера – место перетяжки на хромосоме – необходима для того, чтобы при делении клетки копии хромосомы направлялись куда им положено. Сбой этого процесса ничего хорошего не сулит. На концах хромосом расположены теломеры – структуры, образующие защитный колпачок. Возможно, вам приходилось слышать песню британского комика Бернарда Бресслоу о том, для чего нужны пятки:

 
Пятки нужны, чтоб носки не спадали
И при ходьбе концы ног не страдали…
 

Хромосомы, как известно, в носках не ходят, но, как и ногам, износ концов им вреден. По мере вашего старения теломеры и в самом деле изнашиваются, понемногу укорачиваясь с каждым делением клетки. При многих формах рака они становятся существенно короче, чем в норме, или вообще исчезают, так что концы хромосом оголяются и становятся уязвимыми для повреждений. Как ни странно, затем следует восстановление теломер: когда клетки перерождаются в злокачественные, их хромосомы обретают новые, устойчивые теломеры. Отчасти поэтому раковые клетки становятся «бессмертными».

Хотя участки генов, кодирующие белки, занимают всего 1–2 % генома, сами гены составляют примерно четверть генома. Секрет этого несовпадения в том, что большинство генов представляет собой смесь двух разных типов нуклеотидных последовательностей – интронов и экзонов. Экзоны кодируют белки, то есть их последовательности указывают, из каких аминокислот синтезировать белок, а также когда начинать и завершать синтез. Напротив, интроны ничего не кодируют, и, хотя у них, несомненно, есть какая-то функция, нам до сих пор не вполне понятно, какая именно[24]24
  Известна одна хорошо изученная функция интронов – давать гену возможность синтезировать разные варианты одного и того же белка, причем иногда эти варианты существенно различаются по функциям. Это делается путем так называемого альтернативного сплайсинга – некоторые экзоны задействованы не всегда, так что бывают последовательности, способные быть как экзонами, так и интронами. Многие гены обходятся без этого вообще, но некоторые белки принимают множество форм в зависимости от того, как проходит сплайсинг. Еще одна функция интронов – регуляторная: они помогают определять, где и в какой момент гену следует включаться.


[Закрыть]. Интроны могут быть поистине огромными – многотысячные цепочки нуклеотидов. Иногда они настолько велики, что целый ген может уместиться внутри интрона другого гена, обычно направленного в противоположную сторону, на соседней нити ДНК. Двойная спираль – улица с двусторонним движением.

В приведенном выше фрагменте гена TBX20 можно увидеть как экзоны, так и интроны. Жирным шрифтом выделены экзоны, остальное – интроны. Можно увидеть даже кое-какие инструкции по работе генома, записанные прямо здесь в последовательности ДНК. В начале каждого интрона стоят нуклеотиды ГТ, в конце каждого интрона – АГ. Вместе ГТ и АГ образуют ключевую часть указания для клеточных механизмов, в котором сообщается: «Здесь интрон. Для белка не нужен – вырезать»[25]25
  Это несколько упрощенное изложение. ГТ и АГ – ключевые компоненты сигнала, сообщающего: «Здесь сайт сплайсинга», однако окружающие их нуклеотиды тоже имеют значение. Если вы хотите узнать об этом больше, то более подробное описание связи между генами и белками см. в разделе Примечания.


[Закрыть].

Какой же процент человеческого генома действительно занят делом? По правде говоря, это пока еще не известно. В сентябре 2012 г. вышли одновременно 30 научных статей с результатами одного из крупнейших проектов – проекта ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements – «Энциклопедия элементов ДНК»), являющегося дальнейшим развитием «Генома человека». Согласованное взаимодействие огромного числа ученых, благодаря которому сразу 30 статей вышло в свет, стало не менее удивительным достижением, чем сами научные данные, приведенные в этих публикациях. По утверждению участников исследовательской группы ENCODE, были раскрыты функции 80 % генома. Большая часть его, как предполагалось, занимается контролем функционирования остальных частей – довольно бюрократический образ клеточной биологии. Это заявление сразу вызвало немало критики, и споры все еще продолжаются. Недавно вышла статья, в которой утверждается, что функционально лишь 8 % генома. Вот это разброс! Не знаю, каков верный ответ на самом деле, но 8 %, по-моему, маловато, а 80 % – уже перебор.

Изрядная доля генома похожа на генетический лом – это гены и прочие элементы, утратившие свою функциональность в ходе эволюции. Например, у нас много генов обонятельных рецепторов, которые поломаны и никак не действуют: на более ранних стадиях эволюции наши предки нуждались в тонком восприятии запахов, чтобы выжить, но мы уже давно отлично справляемся, располагая довольно слабым обонянием. Поэтому, когда в данных генах произошли мутации, это не вызвало проблем и поломанный вариант просто передался будущим поколениям. Вы унаследовали сотни поломанных генов от родителей и в свою очередь передадите их дальше, а может быть, уже передали – и они все так же останутся неработающими.

Есть также много повторяющихся последовательностей, как будто не имеющих особого смысла. Иногда вирусы вставляют свою копию в ДНК хозяина, и по всему геному оказывается разбросано довольно много участков, напоминающих древние вирусные последовательности. Есть участки ДНК, скопированные в ходе так называемых событий дупликации. Если что-то имеется в двух экземплярах, не страшно, если один из них сломается, поэтому в результате у вас нередко оказываются две версии гена – рабочая и нерабочая (псевдоген). А еще в ДНК есть кусочки, которые, по-видимому, возникли как простой побочный эффект стремления ДНК к самокопированию: длинные-длинные последовательности, которые выглядят абсолютно бессмысленными (АТАТАТАТАТАТАТАТАТ …).

В общем и целом это нам как будто особо не мешает. Не похоже, чтобы человеческий геном подвергался отбору на эффективность, а если такой отбор и существует, над ним, очевидно, одерживают верх склонность ДНК к самокопированию и различные механизмы, привносящие в последовательность ДНК новые отрезки. Многие другие организмы отлично себя чувствуют с геномами еще большими, чем у нас, и, соответственно, при еще большей доле паразитической ДНК. Амеба Polychaos dubium, как утверждают, обладает геномом, по размеру более чем в 200 раз превышающим наш. У обычного лука геном в пять раз больше нашего, однако все же это мы едим лук (или извлекаем из него ДНК), а не наоборот. В то же время геном рыбы фугу из семейства иглобрюхих меньше нашего в восемь раз – а рыба все-таки устроена несколько сложнее лука.

Некоторые данные, по всей видимости, указывают на то, что слишком большой геном обходится дорого, по крайней мере в трудные времена. Есть такое растение – теосинте, которое считается предком кукурузы. В 2017 г. вышла статья, в которой сравнивались геномы различных видов теосинте, растущих на разных высотах. У многих растений геномы огромные, но, как оказалось, у теосинте чем выше в горы, тем меньше геном. Если вы живете в суровых условиях высокогорья, то не можете позволить себе зря тратить энергию на копирование ДНК, не выполняющей никакой полезной работы.

Можно, конечно, допустить, что у человеческого генома как раз нужный размер и каждый элемент в нем выполняет важную роль. Однако подобное чудо маловероятно. Скорее всего, наш геном действительно несет значительное количество «мусорной» ДНК.

Это не значит, что в человеческом геноме нет ничего интересного и удивительного. Когда я только начал заниматься генетикой, мы уверенно утверждали, что геном человека содержит около 100 000 генов – ведь мы такие значительные, особенные существа, а следовательно, генов у нас должно быть много, не так ли? Затем эти цифры поползли вниз, они становились все меньше… меньше… и меньше. К моменту завершения проекта «Геном человека» число генов сократилось до 20 000 с небольшим. Отчасти это объясняется тем, что наши гены устроены достаточно сложно и многие из них выполняют не одну задачу. Иногда это подразумевает, что одна и та же задача выполняется немного по-разному: например, мышечный белок формируется по-разному в зависимости от того, нужен ли он для сердечной мышцы или для обычной. Иногда, однако, тот же самый белок может выполнять совершенно разные функции. Такие белки называют полифункциональными[26]26
  В английском языке они носят название moonlighting proteins, то есть дословно – «белки, занимающиеся подработкой». – Прим. науч. ред.


[Закрыть]. Например, один из ферментов – белков, отвечающих за протекание химических реакций, – играет также важную роль, обеспечивая прозрачность роговице глаза.

Но примерно то же самое можно сказать о геномах многих других организмов и абсолютно то же – о геноме шимпанзе. Шимпанзе, в особенности бонобо (он же карликовый шимпанзе), настолько близки к нам генетически, что марсианину, вероятно, мы с ними покажемся всего лишь разными подвидами одного и того же животного. К шимпанзе мы ближе, чем африканские слоны к азиатским, так что трудно было бы винить нашего внеземного гостя за ошибку.

Откуда мы все это знаем? Благодаря проекту «Геном человека».

Когда был задуман проект «Геном человека», он казался невероятно амбициозной идеей. Секвенирована была лишь малая часть генома. В основном мы располагали чем-то вроде контурной схемы, а точнее, карты. Вам часто приходится слышать выражение «картирование генома», именно с этого генетики и начинали. Но в наши дни геномы отдельных людей не картируются, поскольку это уже проделано (вам ведь не нужно собственноручно составлять карту целого района, чтобы найти чей-то дом). Генетическая карта не похожа на карту города, у нее не два измерения, а только одно – местоположение вдоль нити ДНК, образующей хромосому. Чтобы составить подобную карту, нужна серия маркеров – генетических дорожных указателей, порядок которых относительно друг друга известен. Эти указатели состоят из участков ДНК, которые можно каким-либо образом безошибочно распознать. Допустим, у нас есть три таких маркера – A, B и C. Если мы составим генетическую карту с учетом A, B и C, она будет содержать информацию как минимум о том, в каком порядке они располагаются вдоль хромосомы – A-B-C, а не A-C-B, например, и не как-либо иначе. Еще лучше, если указано, что A, B и C расположены на первой хромосоме, а не на любой другой. А самая полезная карта – та, на которой отмечено, насколько далеко они отстоят друг от друга.

Первые такие карты были составлены в начале XX в. для дрозофил. К 1922 г. на четырех мушиных хромосомах были определены гены, отвечающие за развитие 50 различных признаков. Во всех случаях речь шла о физических различиях мушек, которые исследователь мог наблюдать непосредственно. Мушки описывались по множеству разных признаков и скрещивались с мушками, столь же тщательно описанными, а затем исследовалось получившееся потомство. Это была кропотливая, трудная работа, но она дала нам обширные фундаментальные сведения о генетике, снабдила нас инструментами, применявшимися на протяжении всего XX в. и сыгравшими ключевую роль в успехе проекта «Геном человека».

В частности, одна из первых карт X-хромосомы дрозофилы выглядела так:

На этой карте y означает желтую окраску тела (англ. yellow), w – белые глаза (англ. white), v – красные глаза (англ. vermillion – «киноварь»), а m – миниатюрные крылья. Карта подразумевает, что желтая окраска и белые глаза тесно взаимосвязаны – они с большей вероятностью наследуются вместе, – тогда как уменьшение крыльев скорее наследуется в сцепке с красными глазами, а не с белыми. Данная карта составлена еще одним почти забытым гением, Альфредом Стёртевантом, в 1913 г., когда ему был всего 21 год. В ту пору он работал под руководством великого генетика Томаса Ханта Моргана. Стёртевант, похоже, был вундеркиндом: к 21 году он уже имел длительный опыт изучения наследственности. На Моргана произвело большое впечатление то, что, еще будучи подростком, Стёртевант написал статью о наследовании лошадиных мастей, основываясь на наблюдениях, сделанных в детстве на ферме отца! Статья вышла в научном журнале, Морган предложил Стёртеванту работу у себя в лаборатории, а дальнейшее уже принадлежит истории.

Ничего не скажешь – впечатляющий школьный проект!

Стёртевант продолжил свой долгий и славный путь в науке, приостановившись лишь для того, чтобы жениться на Фиби Кёртис Рид, лаборантке из того же «мушиного» отдела. У них родилось трое детей, которые, наверное, усвоили довольно необычные представления о том, на какие темы принято говорить за обедом.

С точки зрения тех, кто занимался генетическим картированием, большая часть XX в. – это эра каторжной работы. Разметка физических характеристик, наблюдаемых «на глазок», сменилась выявлением биохимических и других лабораторных маркеров – сначала у дрожжей, а потом и у человека. Лишь в 1987 г., 17 лет спустя после смерти Стёртеванта, была опубликована первая полная карта человеческого генома – 407 изменчивых участков ДНК на 23 хромосомах. Если проект «Геном человека» для генетиков сравним с полетом на Луну, то первые карты Стёртеванта для нас подобны полету братьев Райт.

Итак, к концу 1980-х гг. мы располагали приблизительной картой, вроде географической карты первопроходцев старых времен. Мы знали контуры наших 23 материков, и по ним были рассеяны известные вехи (те самые 407 генетических маркеров), но, не считая нескольких важных портов, то есть известных участков последовательности ДНК, связанных с генными заболеваниями, на наших картах было до смешного мало деталей.

Чтобы перейти от схематической разметки с помощью 407 маркеров к подробной карте, а затем к полной расшифровке генома, потребовались специальные методы. Одним из важнейших стал метод секвенирования по Сэнгеру.

Вы, конечно, слышали о Марии Склодовской-Кюри, получившей две Нобелевские премии – по физике и химии. Велика вероятность, что вы слышали о Лайнусе Полинге (лауреат Нобелевской премии по химии и Нобелевской премии мира). Вынужден признаться, что я никогда не слышал о Джоне Бардине, пока не взялся за эту главу. Мне стыдно, поскольку мы все, похоже, в неоплатном долгу перед ним за его труд, который принес ему две Нобелевские премии по физике. Бардин – один из изобретателей транзистора и разработчик теории сверхпроводимости. Ваш телефон работает только благодаря открытиям Бардина, как и компьютер, на котором я печатаю эти слова.

Но в том, что касается наших задач, Фред Сэнгер, несомненно, величайший из четверки дважды лауреатов этой премии. Сэнгер – английский химик – разработал метод определения последовательностей аминокислот, составляющих белок, за что получил свою первую Нобелевскую премию. Будучи квакером, он добился официального права не служить в армии по религиозным убеждениям во время Второй мировой войны – и это замечательно, ведь если бы Сэнгер погиб на той войне, это стало бы невосполнимой утратой для всего мира.

Белком, с которого Сэнгер начал исследования, стал инсулин – гормон, регулирующий уровень сахара в крови. Если его недостаточно или он плохо действует, развивается диабет. Инсулин успешно использовался для лечения диабета с начала 1920-х гг. и был одним из немногих белков, выделенных в чистой форме к началу 1950-х. То, как это произошло, – отдельный сюжет в истории медицины.

Журналистские репортажи об успехах медицины обычно примерно поровну состоят из восторженных сообщений о мелких усовершенствованиях, имевших место несколько лет назад, и об опытах на животных, которые, возможно, так и не выльются во что-либо пригодное для человека. Однажды мы с моим научным руководителем Ричардом Харви давали интервью центральному новостному телеканалу по поводу исследования, которое даже еще не провели. Мы получили грант от Национального института здравоохранения США, и наш отдел по связям с общественностью каким-то образом умудрился продать эту новость в качестве сенсации одному из телеканалов. Несколько лет спустя, когда исследование наконец было проведено и результаты опубликовали, о нас не упомянули даже районные газеты.

Однако в истории медицины есть и подлинные примеры чудес. Одно из них – изобретение пенициллина: смертельные, неизлечимые инфекционные заболевания внезапно стали излечимыми. И все же, если нужна история настоящего чудо-лекарства, инсулин – непревзойденный кандидат[27]27
  Ну ладно, не совсем непревзойденный. Анестезия круче инсулина. И поверьте мне, я говорю это не потому, что у меня жена анестезиолог.


[Закрыть].

Диабет имеет два основных вкуса – нет, я не шучу. Diabetes mellitus, на сегодняшний день самый распространенный тип, получил свое название от латинского слова, означающего «подслащенный медом», потому что моча больных сладкая на вкус. Если вы для сравнения попробуете мочу больного diabetes insipidus, она окажется безвкусной: insipidus по-латыни и значит «безвкусный». Мочевой сомелье в вашем любимом ресторане точно бы не порекомендовал ее.

Diabetes mellitus, или сахарный диабет, в свою очередь делится на две обширные группы по эффективности лечения инсулином. Если вам не хватает инсулина, потому что поджелудочная железа перестала его производить, то вам требуется восполнить его дефицит, и это можно сделать путем инъекции. Здесь пойдет речь именно об этом типе. Напротив, если ваш организм прекрасно вырабатывает инсулин, но утратил нормальную восприимчивость к его действию, у вас инсулинонезависимый диабет, и это совсем другая проблема. Как вы можете догадаться, помимо этой общей классификации существует деление на всевозможные подтипы. Один редкий тип, поражающий новорожденных, еще будет вкратце упомянут в этой книге.

Главная задача инсулина в организме – подавать команду вашим клеткам, чтобы они всасывали и расходовали глюкозу из кровотока. Если инсулина нет, клетки «не видят» сахара – они не могут определить присутствие глюкозы и не могут ничего с ней сделать. Так как сахар не расходуется, он накапливается в крови и выводится с мочой, которая становится сладкой – а также уводит за собой воду, из-за этого вы много писаете, что вызывает обезвоживание. Тем временем ваш организм голодает, несмотря на обилие еды, потому что ваши клетки не могут использовать имеющуюся глюкозу.

К началу XX в. уже было известно, что, если удалить собаке поджелудочную железу, животное заболеет диабетом и умрет через пару недель. К несчастью, это касалось и людей – диабет, который обычно начинал развиваться в детстве, был смертным приговором. Больные могли протянуть несколько недель или месяцев, но в конце концов впадали в кому и умирали.

В этой истории несколько героев, и все они канадцы. Фредерик Бантинг был хирургом, которому пришла в голову идея, как извлечь из собачьей поджелудочной железы вытяжку, пригодную для лечения диабета. Это уже пытались делать раньше, но никому не удавалось получить эффективный препарат.

Помимо инсулина, поджелудочная железа производит пищеварительные ферменты, и Бантинг догадался, что, когда его предшественники измельчали ткани поджелудочной железы, пытаясь извлечь инсулин, эти ферменты смешивались с инсулином и разлагали его, так что извлекать было уже нечего. Его мысль состояла в том, чтобы перевязать протоки, по которым пищеварительные соки поступают от поджелудочной железы в кишечник, чтобы клетки поджелудочной железы, производящие ферменты, отмерли. Он надеялся, что после этого можно будет измельчить оставшуюся ткань, которая будет состоять в основном из клеток, производящих инсулин, без ферментов, что позволит получить чистый препарат искомого вещества. Он отправился в Университет Торонто, к ведущему специалисту по диабету Джону Маклеоду, который в конце концов поддался на уговоры и выделил Бантингу ресурсы, необходимые для того, чтобы опробовать идею, в том числе десять собак и одного ассистента, студента-медика по имени Чарльз Бест. Забавно, что и по сей день в медицинской иерархии студенты стоят ненамного выше подопытных животных.