Текст книги "Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей"

Насколько велика угроза? Если у вас слабые нервы, возможно, вам захочется пропустить следующий сюжет.

В 2015 г. группа ученых из Великобритании приступила к выяснению вопроса, насколько все плохо (хотя они вряд ли формулировали задачу таким образом). Четыре пациента, делавшие пластическую операцию по подтяжке век, отдали на исследование обрезки кожи. Под микроскопом образцы кожи выглядели совершенно нормально. Упомянутые исследователи взяли эти обрезки, отщипнули от них 234 крошечных пробы и прочли генетическую последовательность каждой из них. Они рассматривали только 74 гена, достоверно связанных с развитием рака, и искали в них изменения, которые можно с достаточным основанием счесть потенциальными раковыми факторами.

Не знаю, что они ожидали найти, но обнаружили они нечто ужасающее[41]41
  Источник картинки и сопроводительной информации: Мартинкорена И. и др. Большая нагрузка и повсеместный положительный отбор соматических мутаций в здоровой человеческой коже (Martincorena, I. et al. ‘High Burden and Pervasive Positive Selection of Somatic Mutations in Normal Human Skin’. Science 2015;348(6,237):880–6).


[Закрыть]. Вот иллюстрация из статьи[42]42
  DOI: 10.1126/science.aaa6806. Перепечатывается с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки.


[Закрыть].

На этой картинке представлен 1 кв. см кожи. Каждый кружочек – это область, заполненная клетками с мутациями, потенциально способными вызывать рак. Каждый кружочек появился из одной клетки, которая размножалась, пока ее дочерние клетки не заполнили обозначенное пространство. Перекрывающиеся кружочки обозначают, что в клетках имеется больше одной мутации, вызывающей рак. Пять ключевых генов или комбинаций генов обозначены разными цветами, а остальные 67 генов – неокрашенными кружочками.

Если это вас несколько напугало (мне, безусловно, стало не по себе, когда я впервые прочитал эту статью), то там есть и моменты, которые могут вас утешить. Кожа была загорелой, и мутации были в основном те, что возникают из-за ультрафиолетового излучения[43]43
  Теперь я даже лампу не включаю, не намазавшись кремом от загара. Лишняя осторожность не помешает.


[Закрыть]. К тому же пациентам было от 55 до 73 лет. Ничего подобного вы бы не увидели, скажем, в образце мышечной ткани 20-летнего человека. С другой стороны, все они – жители Британских островов. Ну какое же там солнце?

Так почему же мы все до сих пор не умерли? Во-первых, необходимо, чтобы череда поломок неудачно для нас совпала в одной и той же клетке. Во-вторых, наша иммунная система неплохо умеет избавляться от раковых клеток – всякая раковая опухоль, чтобы прижиться и начать расти, должна вначале избежать клеточной полиции. По этой причине у людей с недостаточным иммунитетом наблюдается повышенный риск развития рака.

Есть еще одна группа людей с повышенным риском онкологических заболеваний. Некоторым не повезло унаследовать от одного из родителей сломанный ген-тормоз или ген-акселератор. Если мутация изначально присутствует во всех клетках, потенциальный рак получает фору. Так появляются династии больных раком кишечника, раком груди и яичников и т. п. В таких семьях рак можно диагностировать намного раньше, чем во всех остальных, потому что раковые клетки формируются в более раннем возрасте. Поэтому, когда нам попадается семья, в которой много больных с определенными видами рака, связанными, по нашим данным, с конкретными генами (например, рак груди и яичников), и притом заболевание часто диагностируется в молодости, мы подозреваем, что в семье присутствует какая-то из этих мутаций.

Таких мутаций на удивление много, но по большей части они встречаются крайне редко. На данный момент самые распространенные из них связаны с высоким риском (преимущественно) рака кишечника и высоким риском (преимущественно) рака груди либо яичников. Выявить семьи с подобными мутациями не всегда так просто, как кажется. Рак встречается часто, и можно нажить заболевание, сходное с наследственной формой рака, просто по несчастливому совпадению. В то же время «повышенный риск» не означает предопределенности, и многие люди, унаследовавшие тот или иной поломанный ген, до конца своих дней так и не заболеют раком. Ко всему прочему, мужчины, унаследовавшие мутацию в одном из генов, связанных с раком груди, BRCA1 или BRCA2, заболевают раком гораздо реже, чем женщины. У них бывает рак груди, причем чаще, чем в среднем у всего населения, но все-таки достаточно редко. У них также повышается риск других раковых заболеваний, но закономерности не столь отчетливы. Все это означает, что родословная не всегда нам помогает и разобраться в ней порой бывает непросто.

С этой трудностью среди прочего столкнулись первые ученые, пытавшиеся выявить эти гены. Теперь связь между наследственным заболеванием и конкретным геном можно установить, изучив совсем небольшое число больных. Все это стало возможно благодаря доступу к расшифрованному геному человека и могуществу новых технологий секвенирования. Например, моя бывшая аспирантка Эмма Палмер занимается изучением эпилептической энцефалопатии – так называется группа тяжелых неврологических расстройств, поражающих младенцев. Еще учась в аспирантуре, она внесла важный вклад в открытие того факта, что эпилептическую энцефалопатию могут вызывать поломки как минимум в четырех различных генах. Хотя Эмма – замечательная исследовательница, еще несколько лет назад такая работа была бы непосильным подвигом для одного аспиранта.

В период с конца 1980-х и до середины 1990-х гг., когда были обнаружены гены BRCA1 и BRCA2, подобные открытия были делом длительным и трудоемким. BRCA1 и BRCA2 – гены-тормоза, и мутации в этих генах как бы заставляют клетку немного отпустить тормозную педаль. Вот уже несколько десятилетий известно, что некоторые семьи страдают наследственной формой рака груди и яичников, и заболевание в таких случаях диагностируется в среднем намного раньше, чем у остального населения. Исследователи много лет искали генетические маркеры, по которым можно было бы найти сами гены. Вспомните мушиные карты из предыдущей главы. Только вместо сцепки внешних признаков, таких как желтая окраска туловища и белые глаза, ученые искали связь изменчивых участков ДНК с частотой заболеваемости раком. Чем ближе они подбирались к цели, тем явственнее становилась эта связь.

В работе были задействованы сотни исследователей и огромное множество семей, члены которых вызвались стать объектами изучения. В 1990 г. группа ученых под руководством Мэри-Клэр Кинг из Калифорнийского университета в Беркли объявила, что им удалось сузить предполагаемое местонахождение гена BRCA1[44]44
  Холл Дж. М. и др. Связь раннего наследственного рака молочной железы с хромосомным участком 17q21 (Hall, J.M. et al. ‘Linkage of Early-Onset Familial Breast Cancer to Chromosome 17q21’. Science 1990:250(4,988):1,684–9).


[Закрыть] до 17-й хромосомы. Постепенно ее команда и другие ученые разобрали хромосому по винтику. В мае 1994 г. группа ученых из Университета штата Юта совместно с исследовательским коллективом из Кембриджа[45]45
  Альбертсон Х. М. и др. Физическая карта и возможные гены в области BRCA1 хромосомного участка 17q12–2 (Albertson, H.M. et al. ‘A Physical Map and Candidate Genes in the BRCA1 Region on Chromosome 17q12–21’. Nature Genetics 1994;7(4):472–9).


[Закрыть] опубликовала подробную карту искомого участка, который к тому времени сузился до 20 с небольшим генов. Где-то среди них был ген BRCA1. К 1994 г. охота за геном успешно завершилась, но, когда Марк Сколник и его коллеги из Университета штата Юта объявили об этом и опубликовали расшифровку последовательности гена[46]46
  [BRCA1]: Мики Й. и др. Убедительный кандидат в гены предрасположенности к раку молочной железы и яичников BRCA1 (Miki, Y. et al. ‘A Strong Candidate for the Breast and Ovarian Cancer Susceptibility Gene BRCA1’. Science 1994;266(5,182):66–71).


[Закрыть], все остальные специалисты, работавшие в этой области, испытали шок. Дело в том, что созданная группой Сколника частная компания Myriad Genetics подала патентную заявку на этот ген. Это был один из череды патентов, которые, по сути, препятствовали коммерческому тестированию на ген BRCA1. Затем ситуация повторилась. Так же благодаря международному сотрудничеству удалось определить, что ген BRCA2 находится на 13-й хромосоме. В декабре 1995 г. другая британская команда, под руководством Майкла Стрэттона[47]47
  Вустер Р. и др. Определение гена предрасположенности к раку молочной железы BRCA2 (Wooster, R. et al. ‘Identification of the Breast Cancer Susceptibility Gene BRCA2’. Nature 1995;378:789–92).


[Закрыть], опубликовала последовательность гена BRCA2. Но за день до выхода статьи компания Myriad объявила, что тоже открыла этот ген, и подала на него патентную заявку[48]48
  Вот длинная, но увлекательная статья по истории этого сюжета: Голд Э. Р., Карбон Дж. Myriad Genetics: в центре политической бури (Gold, E.R. and Carbone, J. ‘Myriad Genetics: in the eye of the policy storm’. Genetics in Medicine 2010;12(4 Suppl.):S39–S70).
  Статья бесплатно доступна онлайн через систему Pubmed Central и заслуживает прочтения: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3037261/.


[Закрыть].

Для большинства специалистов в этой области идея запатентовать ген представлялась и представляется абсурдной. В конце концов, компания Myriad не изобретала эти гены – она их только открыла. Более того, она не смогла бы сделать эти открытия без генного картирования, проведенного многими другими, некоммерческими организациями, а вся эта работа была проделана благодаря пациентам, согласившимся принять участие в исследовании. Большинству из нас показалось крайней несправедливым, что частная компания может на этом наживаться. Но она наживалась, причем довольно долго.

В разных частях света события разворачивались по-разному. В США компания Myriad почти 20 лет удерживала тотальную монополию на диагностические исследования, выявляющие BRCA1 и BRCA2, пока Верховный суд США не аннулировал, наконец, патенты, правомерность которых до тех пор многократно подтверждали низшие судебные инстанции. В Австралии компания GTG держала патент на все некодирующие участки генома, то есть на большую его часть. Спойлер: она тоже не изобрела их, тем не менее получила патент и теперь обвиняла компанию Myriad в нарушении авторских прав. Тяжба завершилась сделкой, позволявшей GTG держать патенты на гены BRCA в Австралии. Это решение было чрезвычайно спорным и на практике никогда не выполнялось, однако ученые вздохнули с облегчением, когда в 2015 г. Верховный суд Австралии также аннулировал эти патенты.

Говорят, что у женщины вдвое больше родственников, чем у мужчины. Когда мы выясняем семейную историю у женщины, мы обычно получаем вдвое больше информации о семье, чем если бы мы разговаривали с ее братом. Иногда это действительно важно. Когда я осматривал мальчика, не перестававшего расти, я расспрашивал об истории семьи его мать, поскольку это обычная практика в таком случае. Ей было известно, что у ее двоюродной сестры – дочери ее дяди – в 50 лет нашли рак груди. Ей также были известны еще две родственницы, умершие от рака груди в молодом возрасте, и одна умершая от рака яичников. Она не знала, что рак молочной железы и яичников может передаваться по наследству, поэтому ей не пришло в голову обратиться за консультацией, и в любом случае мы прежде всего проводим генетическое тестирование тех, кто уже болен раком. Врачи, лечившие ее двоюродную сестру, могли бы сложить кусочки головоломки – если бы только дядя владел информацией и передал ее.

Услышав эту семейную историю, я добился, чтобы двоюродная сестра прошла генетическое тестирование на предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Анализ показал, что у нее мутация гена BRCA1. Позже сама женщина, приводившая ко мне ребенка, решила пройти это тестирование, и оказалось, что она тоже унаследовала дефектную копию гена. С одной стороны, для нее это была дурная весть – кому же хочется узнать, что у него повышенная предрасположенность к раку? Но у нее появился выбор: например, зная о своей проблеме, более подробно обследоваться, чтобы иметь возможность выявить рак на ранней стадии, когда успешное излечение более вероятно. У нее также появилась возможность проделать превентивную операцию – удаление молочных желез и яичников до того, как разовьется раковая опухоль. Нелегкое решение, но известно, что оно сокращает вероятность смерти от рака для носительниц мутаций BRCA1. Несколько ее родственниц тоже узнали о возможности тестирования. Вероятно, когда-нибудь эта информация спасет жизнь кому-то из этой семьи.

Я врач, Анджелина Джоли – нет, однако она спасла гораздо больше жизней, чем я сам спас или мог бы спасти. Когда она рассказала о том, как узнала, что является носительницей мутации BRCA1, и решилась на операцию, в лаборатории, занимающиеся тестированием на предрасположенность к онкологическим заболеваниям, хлынули толпы людей. Они увидели свою семейную историю в новом свете и захотели провериться. Мы назвали это «эффектом Джоли». В итоге нас завалили образцами, и результаты многих анализов оказались положительными. Количество пациентов, решившихся на превентивные операции по примеру Джоли, удвоилось в Австралии, США и, вероятно, во многих других странах. Есть люди, которые до сих пор живы только потому, что Джоли решилась рассказать свою историю публике.

Для людей с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 риски существенно выше, чем для населения в целом, но предопределенности нет. Некоторые носители могут прожить всю жизнь, не заболев раком, а другие при тех же генетических данных умирают молодыми. А следовательно, согласиться на операцию – это принять решение в условиях неопределенности.

Предлагать людям выбор, результат которого неизвестен, – обычная практика в генетике, как мы вскоре убедимся.

4
Неопределенность

…Судьба тасует карты, а мы играем[49]49
  Цит. по: Шопенгауэр А. Афоризмы житейской мудрости. Пер. Н. Губского и Ю. Айхенвальда. – Прим. пер.


[Закрыть].

АРТУР ШОПЕНГАУЭР

Судьба – не орел, она крадется, словно крыса[50]50
  Боуэн Э. Дом в Париже (The House in Paris, 1935). На русский язык не переводился. – Прим. пер.


[Закрыть].

ЭЛИЗАБЕТ БОУЭН

Джейсон не помнил, были ли когда-нибудь в его семье счастливые времена. Может, и были – в его раннем детстве. Но потом у отца начались резкие перепады настроения; он впадал в ярость без всякой причины. До рукоприкладства никогда не доходило, но родители Джейсона постоянно ругались между собой на протяжении многих лет. В конце концов, когда Джейсону исполнилось 12, мать собрала вещи и уехала с ним и его сестрой в другую страну. Больше Джейсон отца не видел.

Впоследствии, оглядываясь назад, Джейсон будет задаваться вопросом, не проявлялись ли в ту пору у его отца первые признаки заболевания, которое унесет его жизнь.

Когда я познакомился с Джейсоном, ему было немного за 30. Он и его подруга Лорен жили вместе уже два года. Они задумывались о браке, о детях, о совместном будущем. Но сначала Джейсон хотел узнать, есть ли у него вообще будущее.

Джейсон показал мне письмо, которое он получил восемь лет назад. Оно было адресовано «заинтересованным лицам» и сообщало, что отцу Джейсона диагностировали хорею Хантингтона, что, следовательно, его родственники тоже рискуют заболеть и что получатель, возможно, пожелает обратиться с этими сведениями к специалисту по медицинской генетике.

Хорея[51]51
  От греч. choreia (пляска) – синдром, характеризующийся быстрыми непроизвольными подрагиваниями конечностей. Также известен как «пляска святого Вита». – Прим. науч. ред.


[Закрыть] Хантингтона[52]52
  Как мы узнаем из главы 7, нет ничего странного в том, что Джордж Хантингтон, описавший в 1872 г. эту болезнь, названную в его честь, был не первым, кто дал ее описание, – и даже не вторым и не третьим. Его опередили авторы публикаций 1832, 1841 (и 1842), 1846, 1860 и 1863 гг. Пять других исследователей могли бы претендовать на то, чтобы увековечить свои имена в названии болезни, но им эта слава не досталась. Причем трое из них опубликовали описания, когда Хантингтон еще не родился!


[Закрыть] по меркам наследственных заболеваний не такая уж редкость – она поражает примерно 1 человека из 10 000. Это тяжелое заболевание с характерным тройным комплектом последствий: нарушение двигательных функций, психиатрические расстройства и снижение умственных способностей.

Симптомы хореи Хантингтона могут проявляться и развиваться по-разному, но в типичном случае человек, прежде здоровый, в возрасте после 40 начинает ощущать первые признаки заболевания. Поначалу они слабые и их легко принять за нормальные признаки старения и кризиса среднего возраста, не разглядев в них угрозы: это неповоротливость, вялость, тревожность. Сторонние люди могут заметить, что у больного начинаются непроизвольные телодвижения – тик конечностей и лица. Может появиться депрессия; пропадает чувство равновесия и способность выполнять сложные физические действия. Со временем ухудшаются мозговые функции; в конце концов больные теряют способность самостоятельно себя обслуживать, ходить, говорить и глотать. Процесс занимает много лет; в большинстве случаев человек проживет еще 10, а то и 20 лет после появления первых симптомов. Это медленное разрушение нервной системы.

Начиная с самых ранних описаний этого заболевания в первой половине XIX в. была известна его наследственная природа. Хорея Хантингтона наследуется по доминантному типу: если вы больны, то у каждого из ваших детей вероятность унаследовать дефектный ген и в результате заболеть составляет 50 %. Ошибка в этом гене специфическая: хорея Хантингтона – одна из так называемых болезней экспансии тринуклеотидных повторов (кодонов). Вспомним, что генетический код состоит из групп по три пары азотистых оснований ДНК. В случае с хореей Хантингтона проблема связана с повторами в цепочке ДНК: ЦАГ ЦАГ ЦАГ ЦАГ ЦАГ… Эта тройка кодирует аминокислоту глутамин, поэтому в начале белковой молекулы подряд стоят глутамин-глутамин-глутамин-глутамин-глутамин… и так далее. У большинства из нас не более 35 повторов – чаще всего 15–20 – и нет риска заболеть хореей Хантингтона. У людей с 36–39 повторами может развиться болезнь, иногда она начинается позже обычного и прогрессирует медленнее. Если им повезет, они могут вообще не заболеть. Те, у кого 40 и более повторов, непременно заболеют, если не умрут раньше от других причин.

У этого сюжета есть еще один аспект. Если в таком участке 27 и более повторов, это слишком большая нагрузка для клеточных механизмов, отвечающих за копирование ДНК при производстве яйцеклетки или сперматозоида. Возможны ошибки. В данном случае это вполне конкретный тип ошибки: механизм копирования ДНК может сделать пропуск – как если бы пластинку заело. ЦАГ ЦАГ ЦАГ пропуск ЦАГ на чем мы остановились? ЦАГ ЦАГ ЦАГ… Это означает вероятность того, что ребенок унаследует большее (или, бывает, меньшее) количество повторов, чем у родителя.

По неизвестным причинам имеет значение, кто передает своим потомкам такое наращение – мужчина или женщина. Как правило, унаследовать грозящие этой болезнью повторы от отца[53]53
  Вы можете подумать, что это и есть пример того, что производство яйцеклетки гораздо сложнее по сравнению с производством сперматозоида, но, похоже, все не так просто. С некоторыми другими болезнями экспансии тринуклеотидных повторов, такими как синдром ломкой X-хромосомы и миотоническая дистрофия, дело обстоит прямо наоборот: наращения происходят в основном тогда, когда повторы передаются от женщины.


[Закрыть] опаснее, чем от матери. Вероятность сокращения числа повторов гораздо ниже, чем увеличения. А поскольку чем больше повторов, тем раньше проявляются симптомы заболевания, из этого, помимо прочего, следует, что хорея Хантингтона может действительно протекать все тяжелее в каждом следующем поколении данной семьи, начинаясь все раньше и прогрессируя все быстрее. Существует целый ряд заболеваний, которые проявляются таким же образом; это явление называется антиципацией, что буквально означает «предвкушение», хотя вряд ли кто-то предвкушает возможность заболеть хореей Хантингтона в раннем возрасте. Почему тяжесть заболевания усиливается в следующих поколениях, определили не сразу, так как сам феномен достаточно нетипичный и непредсказуемый, а родословные легко могут создать иллюзию антиципации просто по воле случая. Отчасти это происходит потому, что нередко первый член семьи, которому диагностируют редкое наследственное заболевание, – ребенок с тяжелыми симптомами; у больного родителя этого ребенка симптомы, скорее всего, не так заметны. Это внешне напоминает антиципацию, и, даже если это не она, может понадобиться обследовать немало семей, чтобы исключить эту вероятность.

Вы, наверное, уже догадываетесь, к чему я веду. Если хорее Хантингтона свойственна антиципация, то есть в каждом поколении болезнь развивается все раньше и раньше, то может настать момент, когда она будет начинаться в детстве, – и так в действительности и происходит. «Подростковая» форма ХГ начинается в возрасте моложе 20 лет[54]54
  У больных подростковой формой ХГ не менее 50 повторов ЦАГ; у детей, заболевших в самом раннем возрасте, бывает свыше 60 повторов.


[Закрыть], а у некоторых детей симптомы начинают проявляться уже в пятилетнем возрасте. Диагноз ХГ у такого малыша – двойной удар по семье: у отца почти наверняка цепочка лишних повторов короче, но ему придется узнать, что рано или поздно он тоже заболеет.

И еще один факт, прежде чем вы попытаетесь представить себя на месте Джейсона. Хорея Хантингтона неизлечима, по крайней мере на данный момент. Конечно, есть способы облегчить симптомы, но, как только они проявляются, болезнь прогрессирует неумолимо – как медленно надвигающийся на вас танк, который не развернуть назад.

Так вот. Допустим, ваши шансы на такую судьбу составляют 50 %. Мы можем провести генетическое тестирование и дать вам ответ. Хотели бы вы этого?

Как выясняется, большинство людей на этот вопрос решительно отвечают: НЕТ. Мотивы у них разные. Многие рассуждают так: поскольку эта информация все равно не поможет им что-либо изменить, знать ее бесполезно. Иные предпочитают неопределенность и вероятность того, что они будут долго жить и здравствовать, определенности, которая может оказаться печальной. Невозможно отменить знание, раз оно уже получено.

А значит, те, кто обращается к генетику за тестированием, в некотором смысле принадлежат к особой группе людей. Читая это, вы можете подумать, что уж вы-то сделали бы это непременно и, значит, тоже принадлежите к особенным людям. Но вполне возможно, что вы заблуждаетесь на свой счет. Когда людей спрашивают, пошли бы они в принципе на генетическое тестирование, около 80 % дают утвердительный ответ, тогда как на практике все обстоит чуть ли не наоборот. Это несоответствие между тем, что люди заявляют, и тем, что они делают в реальности, когда перед ними стоит практический выбор, имеет свое название. Оно называется разрывом между намерением и действием, причем далеко не ограничивается сферой глубоко личного и жизненно важного решения сдать анализ на ХГ. Например, если вам случалось записаться в спортивную секцию, а потом обнаружить, что вы на самом деле не посещаете занятий, то речь идет именно о таком «разрыве».

При этом люди, действительно принявшие решение провериться, обычно полностью в этом решении уверены. В некоторых случаях они, как Джейсон, могут собираться годами, прежде чем предпримут какие-либо реальные шаги, чтобы пройти тестирование. Но если вы зашли в мой медицинский кабинет, то, скорее всего, вы уже не свернете с этого пути: пациентов, которые в этот момент или позже передумали, я могу сосчитать по пальцам одной руки. Если такое все же происходит, это может случиться и в самый последний момент. В архиве нашего отделения лежит запечатанный конверт с результатами исследования на ХГ одного пациента, который прошел тестирование, но, получив уведомление о том, что результаты готовы, передумал и решил не получать их. Вот уже более 15 лет конверт лежит невскрытым. Ответ, должно быть, уже дала пациенту сама жизнь – к этому времени он либо заболел, либо нет.

Время от времени я сталкиваюсь с людьми, которые приходят сделать ДНК-тест, но в действительности не хотят знать результатов. Чаще всего это люди, оказавшиеся в положении Джейсона: они планируют семью и не хотят передавать заболевание своим детям. Это открывает необычную возможность: тест на исключение.

Интересующий нас ген, HTT, расположен на 4-й хромосоме. Идея такого тестирования на исключение ХГ состоит в том, чтобы убедиться, что эмбрион унаследовал свою копию 4-й хромосомы от матери Джейсона, а не от его отца. Вспомним, что у Джейсона две копии 4-й хромосомы, одна из которых унаследована от отца, а другая – от матери, причем его отец был болен ХГ, а мать здорова. Джейсон передаст своим детям либо отцовскую, либо материнскую копию 4-й хромосомы[55]55
  На самом деле все несколько сложнее из-за процесса рекомбинации, в результате которого возникает новая смешанная хромосома, включающая в себя участки обеих копий определенной хромосомы данного человека. Так что в действительности мы ищем эмбрион, унаследовавший от бабушки тот отрезок 4-й хромосомы, где находится ген HTT, а не всю хромосому.


[Закрыть]. Если у эмбриона 4-я хромосома пошла в бабушку, то все в порядке. Лаборатория не предпримет попыток выяснить, которая из двух копий 4-й хромосомы у отца Джейсона несет дефектный ген, ведь эта информация не нужна, чтобы достичь желаемого результата. Так мы можем быть уверены, что ребенок не унаследует ХГ, не раскрывая при этом статуса самого Джейсона.

Джейсон и Лорен рассматривали этот вариант, но мужчина уже решил, что хочет знать свою возможную судьбу, прежде чем строить планы на будущее. Когда он пришел ко мне на прием, это был его второй визит к генетику: Джейсон уже общался с моей коллегой Лизой Бристоу. Они обсудили ряд вопросов, в том числе аргументы за и против тестирования, возможный рост стоимости страховки[56]56
  Как вы понимаете, страховые компании не в восторге от хореи Хантингтона. Сейчас, когда я это пишу, в Австралии действует мораторий на дискриминацию в отношении клиентов со стороны страховых компаний на основании результатов генетических анализов, что включает страхование жизни на суммы до $500 000 и некоторые другие виды страховки. Он введен добровольно, и неизвестно, навсегда ли.


[Закрыть] и то, как вести себя Джейсону в зависимости от результата. Лиза чутко воспринимала тревожные звоночки: станет ли для этого человека дурная весть катастрофическим ударом? Понадобится ли ему дополнительная психологическая поддержка, когда будут готовы результаты? Мы направили Джейсона к неврологу, который не нашел у него признаков ХГ; это означало, что если результат окажется положительным, то сейчас у Джейсона проявлений ХГ нет, однако он неизбежно заболеет потом. Мы предложили ему также консультацию психолога, но он отказался.

При второй встрече мы отчасти повторили предыдущий разговор, обсудили медицинские вопросы и взяли образец крови. То есть два образца: мы всегда дублируем прогностические анализы, потому что ошибка может повлечь за собой серьезные последствия, а также потому, что главная причина ошибок в лаборатории – путаница с образцами. Хотя и нечасто случается так, чтобы пробирки с кровью двух пациентов оказались перепутаны, этого практически гарантированно можно избежать, если отправить два образца в лабораторию по отдельности, чтобы анализы провели независимо.

Шесть недель спустя мы увиделись с этой парой снова. В то утро я шел в амбулаторную клинику, имея при себе запечатанный конверт с результатами Джейсона; перед самым приемом, убедившись, что он пришел в клинику и ждет своей очереди к нам, я вскрыл конверт.

По правде говоря, я не верю в фортуну. Но Джейсон пришел ко мне посреди аномального двухлетнего периода, за который никто из моих пациентов, сдававших анализ на ХГ, не получал дурных вестей, – и он не стал исключением.

Для нас с Лизой – хотя, конечно, не для Джейсона с Лорен – это был типовой, однозначный сценарий. Но сама возможность провести «прогностический» анализ чревата совсем не однозначными ситуациями. Возьмем, например, однояйцевых близнецов, у которых риск заболеть ХГ составляет 50 %. Один хочет провериться, второй – нет. Проверив одного, вы тем самым проверяете и другого. Конечно, мы не сообщим эти сведения второму близнецу. Но какова вероятность, что он случайно не узнает об этом (или, иными словами, что эти данные так и останутся тайной для него)?

Если от него скрыли результаты, то как ему жить с мыслью о том, что его близнец знает ответ за обоих? Представьте себя на месте близнеца, оставшегося в неведении, который просто разговаривает со вторым близнецом, зная, что тому известна ваша общая судьба – и он может дать вам ответ мгновенно, всего лишь кивнув или покачав головой.

С такой ситуацией я не сталкивался, но однажды наблюдал молодого человека, у которого только что умер от ХГ дед по линии матери. Сама мать не хотела проходить генетическое тестирование, но сын пожелал это сделать. Если бы оказалось, что с ним все в порядке, это ничего не сказало бы о его матери[57]57
  Почти никаких. Есть такое направление математики – байесовская теория вероятности, которую любят генетики. Она позволяет комбинировать разные типы информации, чтобы корректировать нашу оценку степени вероятности события. Не слишком вдаваясь в подробности, скажу, что в данном случае тот факт, что мужчина не унаследовал наращение, вызывающее ХГ, снижает вероятность, что данный дефект гена унаследован его матерью, с 50 до 33 %.


[Закрыть], но если ему достался поломанный ген, то она тоже являлась его носительницей. В данном случае женщина не возражала против того, чтобы ее сын прошел обследование; вероятность вытащить несчастливый билет для него составляла 25 % (50 %, что она унаследовала дефектный ген, помноженная на вероятность 50 %, что передала его сыну), но он его не вытянул, поэтому мать так ничего о себе и не узнала.

Как быть с проверкой детей? Для родителей естественно беспокоиться, что их дети могут в будущем заболеть чем-то вроде ХГ, и стремиться получить ответ, руководствуясь, скорее всего, надеждой на лучшее. Вскоре после того, как появилась возможность тестирования на выявление генетической предрасположенности к тем или иным заболеваниям, сообщество генетиков решило, что на подобные запросы следует отвечать отказом. На то есть много причин: мы опасались генетической дискриминации и стигматизации, того, что к детям будут относиться по-другому и причинят им вред. На мой взгляд, самый убедительный довод состоит в том, что, подвергая детей проверке, мы отбираем у них право не проверяться. Если большинство взрослых при наличии выбора предпочитают не прибегать к генетическому тестированию, разве честно отбирать у ребенка эту возможность в будущем?

Все завязано на том, что у нас пока еще нет способов лечения, влияющих на прогноз для больных ХГ, хотя их поиски активно ведутся. Если бы нам было известно средство, способное предотвратить развитие болезни, и если бы оно было эффективно при условии, что лечение начнется с детства, правила моментально изменились бы. Есть другие заболевания, в которых ставки, а следовательно, и правила в этом отношении другие. Например, семейный аденоматозный полипоз (САП). При этом заболевании в толстой кишке образуются сотни, а то и тысячи разрастаний – полипов. Если не вмешиваться, рак толстой кишки неизбежен; как только появились полипы, необходима операция по удалению кишки. Чтобы вовремя выявить заболевание, необходимо регулярное обследование методом колоноскопии начиная с возраста 10–12 лет. Полипы обычно возникают лет в 15–16, но могут появиться и раньше.

Поэтому на вопрос, стоит ли делать генетический анализ ребенку с риском САП, двух ответов быть не может, хотя это и нешуточное дело. Между САП и ХГ есть важные различия. При САП проблемы начинаются в гораздо более раннем возрасте – генетическое тестирование детям, как правило, не приходится проходить за десятилетия до того, как появятся первые симптомы болезни. Кроме того, в данном случае можно что-то сделать: пройти обследование, решиться на операцию… и это все достаточно обременительно[58]58
  По личному опыту могу сказать, что пройти колоноскопию не проблема (спасибо успехам анестезии), но подготовка к ней – промывание кишечника – процедура не из приятных.


[Закрыть], так что появляется дополнительный стимул сделать ДНК-тест, ведь половине детей из группы риска не понадобится через все это проходить.

Где-то в промежутке между этими двумя крайностями располагаются заболевания сердца. Кардиомиопатия – это болезнь сердечной мышцы. Чаще всего мышца утолщается[59]59
  Гипертрофическая кардиомиопатия.


[Закрыть], что препятствует кровотоку через сердце, или же она ослабевает и становится вялой[60]60
  Дилатационная кардиомиопатия. Существует еще несколько типов кардиомиопатии, менее распространенных, чем эти два.


[Закрыть]. Оба типа могут вызывать проблемы с электрическими импульсами сердца, что может оказаться фатальным. Другие заболевания, такие как синдром удлиненного интервала QT[61]61
  Интервал QT – одна из характеристик кардиограммы, расстояние между началом комплекса QRS (острого пика на кардиограмме, отражающего деполяризацию желудочков) и концом последнего зубца T (отражающего реполяризации желудочков). – Прим. науч. ред.


[Закрыть], влияют на электрические импульсы, но не на саму сердечную мышцу.

Как правило, кардиомиопатии вызываются доминантными мутациями, подобно ХГ и САП, и они принимают невероятно разнообразные формы в разных семьях или даже в пределах одной семьи носителей. Однажды мне встретился 14-летний мальчик, забежавший в закусочную по дороге домой из школы. Позади него в очереди случайно оказалась медсестра. К счастью для него, потому что, когда у мальчика внезапно отказало сердце, она провела ему сердечно-легочную реанимацию до приезда «скорой». Как ни удивительно, для мальчика все обошлось благополучно, но, как выяснилось, причиной остановки сердца была достаточно тяжелая кардиомиопатия. Мы сумели определить генетическую причину его заболевания и отследить ее семейную историю. В семье обнаружилось несколько человек, у которых были небольшие жалобы на сердце, включая мать мальчика. Притом ее собственный отец, которому было уже за 70, оказался носителем той же мутации, что и внук, однако всю жизнь прожил со здоровым сердцем.

По крайней мере, взрослым людям при подозрениях на такие заболевания решиться на тестирование намного проще, чем в случае с хореей Хантингтона. Конечно, перспективы тревожные и не очень-то радостно обнаружить, что у вас риск развития серьезного заболевания сердца. Однако имеются способы лечения, позволяющие снизить вероятность того, что вы умрете от этой болезни, а может быть, симптомы вообще никогда не проявятся. И все-таки – стоит ли проверять детей в подобных семьях, выясняя, унаследовали ли они опасный вариант гена? Какое значение будет иметь результат? Не «прогностическое», коль скоро можно прожить всю жизнь и вообще не заболеть. В то же время подобные проблемы не всегда начинаются в зрелом возрасте – иногда заболевают совсем маленькие дети. Существуют виды лечения, которые снижают риски, – но ведь проблемы можно выявить и без проведения генетического анализа, например с помощью УЗИ сердца – неинвазивного и не доставляющего неудобств метода обследования, а затем решать проблемы по мере их возникновения.