Текст книги "Одно лечит, другое калечит. Польза и риски при приеме лекарств, о которых не расскажут в аптеке"

Фармакогенетика: будущее уже здесь

Расшифровка генома человека открыла пред учеными и врачами новые, поистине безграничные возможности для диагностики и лечения заболеваний. Первичная расшифровка генома заняла около восьми лет и обошлась ученым приблизительно в один миллиард долларов. Сейчас ее можно выполнить за 24 часа и потратить в среднем не более тысячи долларов. Благодаря генетическим исследованиям сегодня можно не только определять предрасположенность к тем или иным недугам задолго до их клинического проявления, но и определить врожденную наследственную патологию у будущего ребенка, установить отцовство или кровное родство. Медицинская генетика уже стала неотъемлемой частью системы здравоохранения – без нее невозможно представить работу онкологического диспансера, гематологического отделения, перинатального центра или эндокринологического стационара. Особое значение приобретают фармакогенетические исследования, позволяющие предсказать индивидуальный ответ пациента на стандартизированное лечение, определить чувствительность или резистентность (устойчивость) к проводимой фармакотерапии и минимизировать риск генетически опосредованных осложнений.

В каких же случаях наряду с рутинными методами исследования рекомендуется проходить фармакогенетические тесты? Для каких групп лекарств генетически обусловленные различия в метаболизме или скорости выведения являются наиболее значимыми?

Фармакогенетика – это раздел клинической фармакологии, изучающий генетические (наследственные) причины, вследствие которых пациенты (даже одного возраста и пола, имеющие один и тот же диагноз и одинаковую степень тяжести заболевания) могут по-разному отвечать на одну и ту же фармакотерапию. Указанные отличия касаются как терапевтической эффективности, так и частоты, а также тяжести развития побочных эффектов.

Вы наверняка сталкивались с ситуациями, когда одно и то же лечение в абсолютно схожих, казалось бы, случаях одному пациенту помогает, а другому – нет. Не исключено, что это объясняется фармакогенетическими особенностями каждого человека.

Генетически обусловленные различия могут касаться, например, скорости метаболизма препаратов в печени, таких как гормоны, некоторые гипотензивные, сахароснижающие, противосвертывающие, противовоспалительные препараты или антибиотики. Соответственно, у быстрых метаболизаторов инактивация лекарственных средств при участии печеночных ферментов будет осуществляться без каких бы то ни было особенностей, а у медленных – дольше, пролонгированно во времени. Если не учитывать данные особенности и назначить медленному метаболизатору, например, препарат для профилактики тромбоэмболических осложнений в среднетерапевтической дозе, это может привести к повышению риска развития кровотечений или даже опасным для жизни геморрагическим осложнениям. Поэтому перед назначением лекарственных средств, метаболизирующихся в печени с участием ферментов, имеющих существенные различия активности в силу генетических особенностей, необходимо обязательно выполнить фармакогенетическое тестирование для предотвращения развития нежелательных реакций. При установлении индивидуальных отличий в метаболизме такого лекарственного средства его доза и кратность введения должны подбираться особым образом, с учетом установленных особенностей. Так, предварительное генетическое тестирование обязательно перед назначением антикоагулянтов (прописываются при некоторых видах нарушений сердечного ритма, протезировании клапанов сердца, для профилактики венозных тромбозов и так далее). Такое исследование позволяет не только сократить время подбора терапевтической дозы, но и снизить число нежелательных лекарственных реакций в 3–5 раз, практически в два раза уменьшить количество госпитализаций, связанных с развитием подобных осложнений и в итоге значительно сократить суммарные затраты на лечение.

Необходимо также отметить, что на скорость метаболизма лекарств, для которых «превращение» в печени – основной путь инактивации, могут оказывать влияние другие лекарства, применяемые одновременно. Такие препараты называются индукторами или ингибиторами печеночных ферментов. При назначении индуктора метаболизм другого лекарства в печени будет ускоряться, а при назначении ингибитора – замедляться. Указанные особенности имеют большое значение и обязательно должны учитываться при одновременном назначении пациенту нескольких лекарственных средств. При назначении одному и тому же пациенту более пяти лекарств одновременно целесообразно рассмотреть вопрос о дополнительной консультации врача-клинического фармаколога.

Еще один этап, на котором могут проявиться особенности, связанные с генетическими механизмами, – избавление организма от лекарств. Скорость выведения одного и того же вещества в равной дозировке у разных пациентов может варьировать в десятки раз.

Например, с увеличением скорости выведения (элиминации) связывают снижение эффективности ряда противоопухолевых препаратов, а со снижением выведения – повышение токсичности сердечных гликозидов.

Наконец, на вариабельность, то есть различные варианты, «ответа» пациента на ту или иную фармакотерапию могут влиять генетические различия в структуре рецепторов, воспринимающих препарат и отвечающих за реализацию механизма его эффекта.

Особое значение фармакогенетические исследования приобретают при лечении некоторых онкологических заболеваний. Современные противоопухолевые средства могут воздействовать только на определенные молекулы (белки), находящиеся исключительно в раковых клетках или в опухоли в значительно больших количествах, чем в здоровых тканях. Такие препараты называют таргетными. Перед началом таргетной противоопухолевой терапии анализируется опухоль для подтверждения наличия в ее клетках молекулярной (белковой) мишени для медикамента. Терапия, основанная на предварительном изучении молекулярно-биологических маркеров опухоли и генетических особенностей пациента, дает результаты, эффективность которых превосходит применявшиеся ранее схемы лечения. Считается, что такое лечение пациенты лучше переносят. На сегодняшний день разработан ряд таргетных препаратов, применяемых для лечения различных форм рака молочной железы, желудка, легких, а также злокачественных новообразований других локализаций, в том числе неоперабельных и метастатических форм.

В настоящее время многие производители инновационных лекарственных средств изначально идут по пути создания индивидуализированных протоколов лечения пациентов (в зависимости от фармакогенетических особенностей). Такие препараты, как правило, чрезвычайно дороги ввиду высокой стоимости их разработки, а также организации и проведения клинических исследований. Однако по мере совершенствования фармакогенетических методов исследования становятся известными все новые и новые аспекты использования «старых» лекарственных средств, не одно десятилетние применяющихся в практическом здравоохранении. Так, определена необходимость изучения вариаций фармакогенетического ответа при лечении воспалительных заболеваний кишечника, новообразований толстого кишечника, рака молочной железы.

Пациентам, принимающим препараты для снижения уровня холестерина (так называемые статины), рекомендуется пройти фармакогенетическое тестирование для снижения вероятности развития нежелательных лекарственных реакций и для подбора индивидуализированной фармакотерапии. Такой же анализ необходим в случае назначения препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений после перенесенного инфаркта, инсульта, аортокоронарного шунтирования или стентирования.

Проведение фармакогенетического тестирования сегодня рекомендуется в том числе для людей, получающих антикоагулянты, антипсихотики, антидепрессанты, оральные контрацептивы, некоторые противоопухолевые, противосудорожные и противогрибковые средства. Отдельные препараты, применяемые после трансплантации органов и тканей (для предотвращения реакции отторжения трансплантата), имеют различные генетически обусловленные варианты биотрансформации. Некоторые противотуберкулезные средства, а также те, что применяются для лечения пациентов с ВИЧ/СПИД, также имеют вариабельный метаболизм. Значит, предварительное фармакогенетическое тестирование позволит, с одной стороны, повысить эффективность фармакотерапии у таких больных, а с другой – снизить вероятность развития нежелательных реакций, в том числе серьезных. Лечение пациентов с ВИЧ, как правило, также не обходится без молекулярной диагностики, в ходе которой устанавливаются свойства возбудителя и его чувствительность к назначенным противовирусным препаратам.

В каких случаях необходимо спросить лечащего врача о наличии возможных показаний для проведения фармакогенетического тестирования? Во-первых, при применении лекарств, чей профиль безопасности исходно, ввиду присущих им свойств, отличается токсичностью. Во-вторых, при длительном (месяцы, годы) применении препарата, предназначенного для лечения хронических заболеваний и/или коррекции физиологических функций.

Фармакогенетическое тестирование рекомендовано и для пациентов, у которых ранее наблюдались нежелательные лекарственные реакции (особенно серьезные), а также в тех случаях, когда клинические исследования лекарства выявили его эффективность у ограниченного контингента больных.

Материалом для фармакогенетического исследования, как правило, служит или кровь, или так называемый буккальный соскоб (берется с внутренней поверхности щеки), или, например, опухолевая ткань. Полученные результаты интерпретируются совместно с врачом-клиническим фармакологом для подбора персонализированного протокола фармакотерапии.

Безусловно, лаборатории фармакогенетики созданы еще не во всех стационарах. Однако в крупных онкологических, кардиологических, педиатрических и иных центрах такие исследования проводятся на постоянной основе. Поэтому если ваша реакция на проводимую фармакотерапию отличается от стандартной, описанной в инструкции для пациентов, а тем более если аналогичные реакции наблюдались у ваших близких родственников, обратитесь за консультацией к своему лечащему врачу. Возможно, избыточная манифестация побочных эффектов или отсутствие терапевтического ответа на назначенное лечение связаны не с самим препаратом или схемой лечения, а с вашими генетическими особенностями.

Оригиналы и копии: война брендов

Объем потребления лекарственных средств постоянно растет, что делает фармацевтический рынок одним из самых привлекательных и мотивирует производителей предлагать врачам и пациентам не только новые препараты, но и аналоги или комбинации уже известных.

Разумеется, каждый производитель утверждает, что именно его продукт наиболее качественный, эффективный и безопасный.

Так есть ли разница между лекарствами, содержащими одно и то же действующее вещество? Чем руководствоваться, приобретая препарат в аптеке, есть ли несколько альтернатив?

Оригинальное лекарство – это средство с принципиально новым действующим веществом. Его регистрация на территории Российской Федерации производится на основании результатов, полученных в доклинических (экспериментальных) и клинических исследованиях, в которых устанавливается эффективность и безопасность лекарства для пациентов. Полученному новому веществу присваивается уникальное международное непатентованное наименование, а затем – торговое название. Однако после окончания срока патентной защиты другой производитель также может выпускать это действующее вещество, но уже под своим коммерческим (торговым) наименованием. Такое лекарственное средство называется воспроизведенным.

В последнее время активно обсуждается вариант так называемого принудительного лицензирования, позволяющего выпускать находящиеся под патентной защитой лекарства без согласия патентообладателя. Однако это возможно только в случае, если необходимость воспроизводства обусловлена «обеспечением обороны и безопасности государства, охраной жизни и здоровья граждан». В таком случае производителю референтного препарата должна выплачиваться компенсация с учетом размеров выручки, полученной при реализации лекарственного средства в течение года, предшествующего году принятия решения о принудительном лицензировании.

Воспроизведенный препарат должен иметь эквивалентный состав действующего вещества и терапевтическую эффективность, соответствующую референтному лекарственному препарату. В свою очередь, референтный лекарственный препарат – это лекарство, используемое для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного средства.

Присутствие на рынке воспроизведенных препаратов призвано решить несколько важных для общества задач, главная из которых – повышение доступности новых лекарств.

Как правило, инновационные препараты чрезвычайно дороги, ведь производитель затрачивает колоссальные средства сначала на разработку, экспериментальные и клинические исследования, а затем – на продвижение. Изготовитель воспроизведенного лекарства не несет эти затраты, соответственно, цена на его продукт будет существенно ниже: как для медицинских организаций, так и для покупателей. Также появление более дешевого аналога побуждает производителя оригинального препарата снизить исходную цену на свою продукцию. Таким образом, наличие качественных воспроизведенных лекарственных средств имеет важное клиническое и экономическое значение.

При обращении в аптеку пациенту следует попросить провизора или фармацевта предложить весь ассортимент препаратов с одним и тем же международным непатентованным наименованием, формой выпуска и дозировкой. При наличии воспроизведенных лекарственных средств это позволит покупателю выбрать доступный по цене препарат и обеспечить его бесперебойный прием в течение всего срока лечения, рекомендованного врачом.

Казалось бы, с точки с точки зрения действующего законодательства все просто. Однако проблема в том, что по многим позициям существует огромное количество воспроизведенных лекарственных средств. Это создает определенные объективные сложности контроля их качества и соответствия референтному препарату. Приведу пример. В государственном реестре лекарственных средств на одно известное международное непатентованное наименование (препарат для снижения температуры) сегодня существует около 188 «учетных записей». На популярный препарат для уменьшения воспаления – 85 учетных записей, на лекарство для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки – 62 записи, на антибиотик для лечения инфекций верхних дыхательных путей и органов малого таза – 65 и так далее.

Существует практика создания лекарственных справочников, в которых при внесении сведений о зарегистрированном воспроизведенном препарате обязательно указывается, каким образом было подтверждено соответствие его качества и эффективности референтному средству.

Например, американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) выпускает известный справочник «Список утвержденных лекарственных препаратов с оценкой терапевтической эквивалентности» (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations), известный среди врачей и провизоров как «Оранжевая книга». Справочник содержит перечень референтных и воспроизведенных лекарств. Рядом с каждым референтным препаратом указано, каким образом была подтверждена его терапевтическая, фармакологическая или фармацевтическая эквивалентность. Такая книга позволяет ориентироваться в качестве воспроизведенных лекарственных средств и, в случае отсутствия на рынке референтного препарата, выбрать подходящую замену без потери терапевтической эффективности. Создание отечественной версии «Оранжевой книги», в том числе в электронном виде и в качестве мобильного приложения, – чрезвычайно актуальная задача. Однако на данный момент наши врачи и провизоры не располагают подобным изданием.

Конечно же, возникает вопрос, все ли указанные изготовители осуществляют добросовестный контроль качества лекарственных средств? Все ли воспроизведенные препараты эквивалентны референтному? Ведь что такое эквивалентность? Под терапевтической эквивалентностью лекарственного препарата понимают получение сопоставимых показателей эффективности и безопасности при применении средств, имеющих одно международное непатентованное наименование, применяемых в идентичной дозировке и по одинаковым показаниям.

В идеале исследование терапевтической эквивалентности – это сравнительный клинический анализ двух лекарственных средств, позволяющий удостовериться в их идентичности.

Но поскольку организация и проведение клинических исследований существенно удорожают себестоимость, производители воспроизведенных лекарств обычно ограничиваются мониторингом плазменных концентраций воспроизведенного и референтного препаратов (изучение фармакокинетики референтного и воспроизведенного средства). В то же время на распределение, метаболизм и элиминацию (выведение) лекарств оказывают влияние не только дозировка, но и методы синтеза основного вещества, а также состав вспомогательных веществ, которые нередко отличаются у различных производителей. На эффективность и переносимость лекарств может влиять ряд генетически обусловленных особенностей пациента и его сопутствующие заболевания. Все эти обстоятельства обусловливают индивидуальные различия в эффективности и переносимости лекарственных средств даже в пределах одного международного непатентованного наименования (действующего вещества). Поэтому подбор препарата, особенно для длительного или постоянного приема, необходимо осуществлять только под наблюдением врача.

Случается, что врачи или пациенты обращаются с жалобами на то, что воспроизведенный препарат менее эффективен и/или имеет ряд побочных эффектов, не указанных в инструкции. Как поступать в таких случаях? Необходимо незамедлительно оформить «Извещение о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата». Его может заполнить как лечащий врач, так и врач-клинический фармаколог, а затем отправить в уполномоченный федеральный контролирующий орган или орган исполнительной власти. При выявлении нарушений производства или обращения лекарственных средств могут быть приняты решения о внесении изменений в инструкцию по применению препарата, о приостановлении его применения или даже изъятии из продажи.

Извещение о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата (образец)

Источник: https://roszdravnadzor.gov.ru/drugs/monitpringlp/documents/547

* поле обязательно к заполнению

Безусловно, подбор любой терапии необходимо осуществлять совместно с врачом, имеющим клинический опыт применения лекарственных средств различных производителей. Только в этом случае вы гарантированно получите оригинальный или воспроизведенный препарат, который подходит именно вам, с учетом всех параметров: эффективности, безопасности и оптимальной стоимости.

Стандартизация или персонализация?

Мы живем в эпоху стандартизации. Тысячи нормативно-правовых документов регламентируют характеристики различных видов товаров, работ и услуг для обеспечения их надлежащего качества, безопасности, взаимозаменяемости и совместимости. Сфера здравоохранения в этом смысле не исключение. Здесь целью стандартизации является обеспечение здоровья пациента, а ее объектами становятся типовые процессы в сфере оказания медицинских услуг, медицинская информация и средства, техника, здания, сооружения и так далее. Среди процедур, к которым сегодня предъявляются высочайшие требования в соответствии с международными стандартами, необходимо отметить требования к клинической практике GCP (Good Clinical Practice), лабораторной практике GLP (Good Laboratory Practice), производству лекарственных средств GMP (Good Manufacturing Practice).

Для многих заболеваний уже разработаны стандартизированные подходы, касающиеся не только диагностики и лечения, но и фармакотерапии. В то же время немало экспертов выражают беспокойство по поводу того, что стандартизированный подход (в случае обязательности его применения) лишает специалиста возможности индивидуального подхода к пациентам, ведь каждый человек уникален. Безусловно, существуют препараты, рассчитанные на лечение определенной когорты пациентов с учетом их генетических особенностей. Такие разработки, как правило, представлены в области фармакотерапии онкогематологических или орфанных (редких, жизнеугрожающих) заболеваний и чрезвычайно дороги. В условиях же массового производства лекарственных средств и медицинских изделий необходимо создавать некий универсальный продукт, рассчитанный на «среднестатистического» больного. В свою очередь, профессиональные медицинские сообщества, опираясь на данные клинических исследований, разрабатывают усредненный алгоритм ведения пациентов с различными заболеваниями для наиболее часто встречающихся клинических случаев.

Стандарты медицинской помощи принимаются для повсеместного применения и гарантии надлежащего качества профилактики, диагностики и лечения пациентов в конкретной клинической ситуации, а также улучшения работы системы здравоохранения в целом. Наличие стандарта призвано гарантировать современный уровень медицинской помощи каждому больному, независимо от региона проживания. Позвольте мне, как эксперту в сфере обращения лекарственных средств, остановиться исключительно на аспектах, касающихся стандартизации фармакотерапии. С одной стороны, внедрение протоколов и стандартов в данной области также гарантирует надлежащий уровень оказания медицинской помощи в части рационализации фармакотерапии, соответствие назначенной фармакотерапии современным научным достижениям в области фармакологии и клинической фармакологии; предотвращает и снижает число осложнений фармакотерапии. С другой стороны, очень важно понимать, что клинические рекомендации и стандарты фармакотерапии составляются на основании данных, полученных в ходе клинических исследований. Обычно они проводятся на ограниченном числе пациентов, что не позволяет учесть все многообразие вариантов индивидуальных ответов на стандартизированную фармакотерапию.

Как правило, в клинических исследованиях лекарств не принимают участие люди с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Если, например, производитель изучает препарат для лечения бронхиальной астмы, в исследование не будут включены пациенты с сахарным диабетом, онкологическими заболеваниями, болезнями желудочно-кишечного тракта, патологией сердечно-сосудистой системы или опорно-двигательного аппарата, потому что это не позволит объективно оценить эффективность и безопасность исследуемого лекарства.

Таким образом, результаты большинства клинических исследований могут быть экстраполированы (перенесены) на очень небольшую группу неких «идеальных» пациентов. В реальной же практике не встречаются «идеальные» больные с каким-то одним заболеванием без сопутствующего диагноза, особенно в пожилом возрасте. А из большинства клинических исследований пациенты старшего и пожилого возраста обычно исключаются. Клинические исследования с участием беременных и детей не проводятся в принципе (это законодательно запрещено), поэтому информация об эффективности и безопасности лекарств в таких случаях накапливается длительно, при назначении фармакотерапии таким категориям пациентов по жизненным показаниям.

На конечную эффективность препарата влияют также не только возраст и сопутствующие заболевания (особенно печени и почек), стиль питания и вредные привычки, но и индивидуальные, генетически обусловленные особенности метаболизма лекарств, а также переносимость/непереносимость действующего вещества и/или вспомогательных компонентов препарата. На стандартизированную фармакотерапию «не отвечают» от 15 до 75 % пациентов с депрессией, артериальной гипертензией, аритмиями, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, бронхиальной астмой, артритом, остеопорозом, онкологией, болезнью Альцгеймера и другими заболеваниями. Ряд индивидуальных отличий может быть связан с этническими особенностями больного (например, принадлежностью к монголоидной расе). Одна из групп препаратов для снижения артериального давления сегодня практически не назначается чернокожим пациентам из-за широко распространенной резистентности у большинства из них к действию определенного класса гипотензивных лекарств. В свою очередь, у небольшой части европейцев данный класс соединений вызывает осложнение в виде сухого кашля. Носители определенных мутаций могут демонстрировать отсутствие эффекта при применении противоастматических препаратов, нарушение терморегуляции при использовании анестетиков или средств для наркоза, нежелательные реакции со стороны кроветворной системы и другие индивидуальные реакции, обычно не встречающиеся у большинства пациентов.

Если человек принимает одновременно несколько фармакологических препаратов, отсутствие клинического эффекта или нежелательные реакции могут быть обусловлены лекарственными взаимодействиями. Такие ситуации иногда нуждаются в дополнительной консультации не только лечащего врача, но и клинического фармаколога.

Таким образом, назначая стандартизированное лечение, врач опирается на протоколы и клинические рекомендации, созданные на основании современных клинических исследований лекарственных средств. При этом в силу объективных причин, описанных выше, возможны случаи, когда пациент «не отвечает» на стандартизированную фармакотерапию. Это требует индивидуального подхода, всесторонней оценки причин неэффективности назначенной ранее фармакотерапии или ее осложнений, а также обоснованного принятия врачебной комиссией решения о назначении лекарственной терапии с использованием препарата, не входящего в стандарт или какой-либо ограничительно-рекомендательный перечень лекарств. Сочетание стандартизированного и персонализированного подходов, по-видимому, оптимально и позволяет подобрать пациенту эффективное лечение, снизить число лекарственных осложнений, избежать дополнительных расходов и увеличить число людей, довольных качеством оказанной медицинской помощи.

В случае отсутствия эффекта от назначенного лечения или непереносимости терапии ни в коем случае не нужно самостоятельно прерывать или прекращать прием лекарственного препарата. Необходимо снова обратиться к своему врачу, который подберет альтернативную фармакотерапию, заменит или отменит препарат, назначит дополнительное лекарственное средство или, при отсутствии стандартизированной альтернативы, в рамках решения врачебной комиссии назначит индивидуальное лечение, если это необходимо по жизненным показаниям.