Текст книги "Избранные лекции по факультетской хирургии: учебное пособие"

Методы системной терапии

Проведение только местно-регионарного лечения (хирургического и лучевого) не позволяет во всех случаях добиться полного излечения, так как при любой стадии РМЖ может иметь место доклиническая диссеминация опухолевых клеток. Основной целью системной противоопухолевой терапии является подавление роста оставшихся в организме злокачественных клеток, в связи с чем чаще это лечение назначается после проведения локального лечения, т. е. в качестве адъювантной (вспомогательной) терапии.

Химиотерапия

Адъювантную химиотерапию назначают после устранения первичной опухоли (с помощью операции, лучевой терапии или комбинации этих методов) для ликвидации как выявленных (в том числе и отдаленных), так и возможных, но еще не проявляющихся клинически, метастазов. Цель ее – разрушение отдаленных мелких метастазов и предотвращение рецидива. Неоадьювантная химиотерапия назначается до хирургического лечения или облучения первичного очага при больших местно-распространенных опухолях. Ее цель – уменьшение размеров опухоли, обеспечение «операбельности» опухоли и повышение эффективности лечения. Чем меньше клонов резистентных клеток, тем больше вероятность «перевести» заболевание в более низкую стадию и тем эффективнее неоадъювантная химиотерапия.

При подборе препаратов для полихимиотерапии применяются следующие принципы: каждый препарат в отдельности должен быть активен в отношении данной опухоли; препараты должны иметь различные механизмы действия и различные профили токсичности; каждый препарат назначают в оптимальной дозе и по оптимальной схеме; интервалы между циклами полихимиотерапии подбирают в зависимости от токсичности препаратов для здоровых тканей. Для обеспечения эффективности проводимого лечения количество курсов химиотерапии должно составлять от 4 до 8, в зависимости от стадии заболевания.

Следует иметь в виду, что все современные противоопухолевые препараты оказывают на организм пациентов побочное токсическое воздействие. Чаще всего при проведении химиотерапии отмечаются симптомы токсического поражения костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), а также кожи и слизистых (стоматит, алопеция, сухость кожи, сыпь, гиперпигментация, изменения ногтей). У большинства пациентов эти осложнения имеют временный и обратимый характер, особенно при проведении соответствующей симптоматической терапии. В связи с токсическим воздействием противоопухолевых препаратов на иммунную систему и на функцию основных жизненно важных органов проведение химиотерапии абсолютно противопоказано у пациентов с острыми инфекционными заболеваниями, при наличии признаков выраженного угнетения миелопоэза, при некомпенсированном сахарном диабете, а также у больных с явлениями печеночно-почечной или сердечно-легочной недостаточности.

Гормонотерапия

Согласно современным представлениям пролиферативные процессы в нормальной и опухолевой ткани молочной железы зависят от сочетанного влияния эстрогенов и гормонов передней доли гипофиза.

Гормоночувствительность клеток РМЖ в значительной степени определяется наличием на их мембране рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП). Частота обнаружения рецепторов эстрогенов и прогестерона в разных возрастных группах (пременопаузальная и постменопаузальная) различна: у 45 % больных в пременопаузе и у 63 % больных в постменопаузе опухолевые клетки содержат оба этих рецептора; эффективность гормонотерапии у этих пациенток достигает 50–70 %. Если присутствуют рецепторы только одного вида (РЭ или РП) эффективность лечения снижается до 33 %. У 28 % больных в пременопаузе и 17 % больных в постменопаузе рецепторы к эстрогенам и прогестерону отсутствуют – у этих групп пациентов гормонотерапия может быть успешной лишь в небольшом проценте случаев (около 11 %).

Таким образом, проведение гормонотерапии показано больным диссеминированным РМЖ при наличии в опухоли одного или двух видов рецепторов. При неизвестном рецепторном статусе с этого вида системной терапии следует начинать, прежде всего, у больных с косвенными признаками гормоночувствительности, к которым относятся пожилой (постменопаузальный) возраст, медленное прогрессирование заболевания, преимущественное метастазирование в мягкие ткани и кости. При проведении гормонотерапии возможно использование одного из двух основных подходов: либо подавление продукции эстрогенов в яичниках и надпочечниках, либо блокирование влияния этих гормонов на метки опухоли.

В связи с тем, что в пременопаузном периоде яичники являются основным источником эстрогенов, подавление синтеза эстрогенов у менструирующих женщин может быть достигнуто путем выполнения овариоэктомии. Впервые данные об успешном лечении трех женщин, больных распространенным РМЖ, которым была произведена двусторонняя овариоэктомия, были опубликованы хирургом из Глазго Jeoral Beatsou в 1896 г. В связи с тем, что надпочечники также являются источником стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, продолжая продуцировать их и с наступлением менопаузы, в середине XX века для лечения больных РМЖ было предложено выполнение билатеральной адреналэктомии, а также гипофизэктомии (для подавления выработки рилизинг-гормонов, стимулирующих выработку лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов).

В настоящее время хирургические методы гормонотерапии при РМЖ практически не применяются и представляют только исторический интерес. В качестве альтернативы методам хирургической эндокринологии в последние годы хорошо себя зарекомендовало применение эндокринных лекарственных препаратов системного действия. Пациенткам, находящимся в периоде пременопаузы, с целью медикаментозной кастрации назначают синтетический аналог природного гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин, золадекс). Применение гозерелина – это новые современные возможности выключения эстрогенной функции яичников у женщин в репродуктивном периоде и в пременопаузе. При постоянном применении гозерелин ингибирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона, что ведет к снижению концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. Результаты клинических испытаний показали, что частота объективного эффекта при лечении этим препаратом сходна с таковой при хирургической овариоэктомии.

У неменструирующих больных с положительными рецепторами эстрогенов наиболее эффективным методом гормонотерапии является назначение антиэстрогенов (тамоксифен, торемифен). Тамоксифен до настоящего времени остается «золотым стандартом» гормонотерапии. Механизм действия его следующий: препарат обладает большим сродством к рецепторам эстрогенов, чем сами эстрогены, поэтому происходит блокада рецепторов и нейтрализация влияния эстрогенов как на нормальные, так и на опухолевые клетки молочной железы. Тамоксифен эффективен при всех стадиях РМЖ. У больных с устойчивостью к тамоксифену, развившейся после начального положительного ответа, часто наблюдают положительную реакцию и на применение эндокринных препаратов второй линии – ингибиторов ароматазы, которые заменили адреналэктомию. У женщин в постменопаузальном периоде основным механизмом продукции эстрогенов является превращение с помощью фермента ароматазы адренального стероида андростендиона в эстрон, а затем в эстрадиол. Кроме того, имеются данные, что у женщин в глубокой менопаузе андростендион может вырабатываться не только надпочечниками, но и яичниками. При этом также происходит превращение андрогена андростендиона в эстрогены под действием фермента ароматазы. Сейчас появилось новое поколение этих препаратов (форместан, анэстрозол), которые избирательно блокируют реакцию ароматизации, и поэтому их применение не требует параллельного проведения заместительной терапии минералокортикоидами.

Несмотря на различные механизмы действия, роль гормонотерапии сводится, в конечном счете, к уменьшению влияния эстрогенов на раковые клетки, что в случае гормонально-зависимого рака приводит к замедлению роста опухоли, а у некоторых больных – к уменьшению уже существующих опухолевых масс, вплоть до их полного исчезновения.

Экспериментальные методы лечения

Активная или пассивная иммунизация. В отличие от иммунизации при инфекциях, эти методы при онкологических заболеваниях малоэффективны. В ряде случаев при применении пассивной иммунизации может развиваться опухолестимулирующий эффект, природа которого не очень понятна. Несмотря на это, в настоящее время изучаются перспективы использования высокоспецифичных моноклональных антител в качестве «транспорта» для доставки химиопрепаратов, радиоизотопов, противоопухолевых антибиотиков непосредственно в зону роста злокачественных клеток.

Применение цитокинов и иммуномодуляторов. В последние годы ведутся интенсивные клинические испытания иммуномодуляторов – препаратов, изменяющих биологическую реакцию организма на опухоль, оказывающих неспецифическое стимулирующее влияние на различные звенья иммунного ответа. В настоящее время применяют следующие препараты: тималин и тимоген (применяются в сочетании с полихимиотерапией, усиливая дифференцировку лимфоцитов вилочковой железы), левамизол или декарис (увеличивают количество Т-лимфоцитов), лейкинферон (лейкоцитарный интерферон человека, стимулирующий дифференцировку Т-лимфоцитов-киллеров).

Однако в клинической онкологии не найдены методы активной иммунотерапии, вызывающие стойкий и напряженный специфический иммунитет к опухолевым клеткам. Наблюдаемое улучшение состояния пациентов при всех изученных методах, к сожалению, носит временный и непродолжительный характер.

Молекулярно-генетические методы

Ведется поиск генно-инженерных подходов к лечению злокачественных опухолей. Например, перенос генов, кодирующих цитокины (фактор некроза опухолей, интерлейкин-2), в опухолевые клетки позволяет повысить противоопухолевый иммунитет. Введение в инфильтрирующие опухоль лимфоциты гена, кодирующего фактор некроза опухоли, приводит к увеличению концентрации этого цитокина в опухоли без системного токсического эффекта. Введение генов химерных противоопухолевых антител в Т-лимфоциты помогает добиться направленной цитотоксической активности. Возможно, что в перспективе с помощью переноса нормальных генов в опухолевые клетки удастся скорректировать генетические нарушения, ответственные за бесконтрольный рост опухоли.

Эти методы пока находятся в стадии разработки и не имеют существенного практического воплощения.

Рак грудной железы у мужчин

Рак грудной железы у мужчин встречается редко и составляет только 1 % от всех случаев рака этого органа и менее 1 % от всех злокачественных опухолей у мужчин. Гистологические типы аналогичны наблюдаемым у женщин, за исключением того, что дольковый рак in situ у мужчин не встречается. В 40 % случаев мужчины, болеющие РМЖ, поступают уже в неоперабельной стадии, что объясняется малыми размерами самой железы, вследствие чего опухоль быстро выходит за ее пределы. Диагностика и лечение РМЖ у мужчин проводится по тем же принципам, что и у женщин.

Прогноз

Около 30 % больных при выявлении первичной опухоли в молочной железе имеют уже клинически определяемые отдаленные метастазы. Из оставшихся 70 % пациенток не более половины их могут быть излечены только локальными методами. Остальные больные (30–35 %) уже имеют оккультные микрометастазы (не определяемые даже самыми современными инструментальными методами), которые в дальнейшем манифестируются клинически. Таким образом, более 60 % больных имеют либо клинически определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения. Эти данные убедительно подтверждают предположение В. Fisher о том, что РМЖ на стадии клинической манифестации более чем у половины больных является уже системным заболеванием, и проведения только локального лечения (операция, лучевая терапия) недостаточно, необходимо дополнять его системной терапией.

В зависимости от степени распространения опухоли, т. е. стадии заболевания, при которой начато лечение, для составления клинического прогноза результатов и степени выраженности последствий радикального лечения можно выделить следующие три группы пациентов.

1-я группа – больные с локализованными формами РМЖ без регионарных метастазов: преинвазивные стадии рака (рак in situ), «минимальные» (менее 1 см) опухоли I и IIA стадии (T1-2N0M0).

У этих больных отмечается наиболее благоприятный прогноз и наиболее высока вероятность многолетнего безрецидивного течения заболевания после выполнения органосохраняющих и функционально-щадящих операций. Показатели безрецидивной 5– и 10-летней выживаемости в этой группе составляют 91–82 % и 81–72 %, соответственно.

2-я группа – больные с первичным очагом большого размера (более 5 см) без регионарных метастазов (T3NOMO) или с опухолями размером менее 5 см, но при наличии метастазов в смещаемых подмышечных лимфатических узлах (T1-2N1M0). Эти пациенты нуждаются в сравнительно длительных (6-12 месяцев) сроках дополнительного лечения (лучевая терапия, полихимиотерапия, гормонотерапия). К этой же группе можно отнести больных, имеющих осложнения после лечения, а также больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Прогноз заболевания сомнительный, показатели безрецидивной 5-и 10-летней выживаемости составляют 67 % и 59 %, соответственно.

3-я группа – больные РМЖ с неблагоприятным прогнозом (Т1-2N2M0, T3N1-2M0, T4N0-2M0), нуждающиеся в длительной дополнительной полихимиотерапии и гормонотерапии. В этой группе больных наиболее высоки показатели возврата болезни в первые 2–3 года после проведенного лечения – показатели безрецидивной 5-и 10-летней выживаемости составляют 48 % и 30 % соответственно.

Подобное деление в определенной мере условно, ибо в любой из групп могут быть исключения, обусловленные целым рядом семейных, трудовых и социальных факторов.

Тестовые задания для самоконтроля

Выберите один или несколько правильных ответов.

1. Развитие дисгормональных дисплазий молочной железы обусловливают следующие этиологические факторы:

1) гиперэстрогенемия;

2) нарушение лактации;

3) заболевания щитовидной железы;

4) частые аборты;

5) дисфункция яичников.

2. Мастодиния имеет следующие особенности:

1) редко встречается, причина – большая молочная железа;

2) может быть односторонней;

3) боли возникают перед менструацией;

4) это один из видов фиброзно-кистозной мастопатии.

3. У больной 32 лет диагностирована диффузная фиброзно-кистозная мастопатия, больной нужно назначить следующе лечение:

1) прием эстрогенных препаратов;

2) физиотерапию (УВЧ);

3) длительный прием йодида калия;

4) показана секторальная резекция молочной железы.

4. Рак молочной железы метастазирует в следующие группы лимфоузлов:

1) апикальные подмышечные;

2) внутренние грудные;

3) внутрибрюшные;

4) подключичные;

5) ретростернальные.

5. У женщины пальпируется небольшое новообразование в молочной железе, есть кровянистые выделения из соска. Это говорит о:

1) раке Педжета;

2) внутрипротоковой папилломе;

3) галактоцеле;

4) фиброзно-кистозной мастопатии;

5) мастодинии.

6. Факторы риска возникновения рака молочной железы:

1) поздняя первая беременность (после 35 лет);

2) отсутствие кормления грудью;

3) кистозная мастопатия;

4) рак молочной железы в семейном анамнезе;

5) курение.

7. Рак молочной железы чаще всего метастазирует в:

1) позвоночник;

2) легкие;

3) кожу;

4) печень;

5) надпочечники.

8. У больной 50 лет правая молочная железа инфильтрирована, отечна, резко уплотнена и увеличена в объеме, кожа ее покрыта красными пятнами с неровными, языкообразными краями, сосок втянут и деформирован. Ваш диагноз:

1) острый мастит;

2) рак Педжета;

3) рожеподобный рак;

4) солидный рак;

5) панцирный рак.

9. Симптом Кенинга патогномоничен для:

1) острого мастита;

2) фиброзно-кистозной мастопатии;

3) рака молочной железы;

4) галактоцеле;

5) внутрипротоковой папилломы.

10. При радикальной мастэктомии по Холстеду удаляют:

1) большую и малую грудные мышцы вместе с молочной железой;

2) парастернальные лимфоузлы;

3) подключичные лимфоузлы;

4) подмышечные лимфоузлы;

5) подлопаточные лимфоузлы.

11. Наиболее часто рак молочной железы локализуется в:

1) верхневнутреннем квадранте;

2) верхненаружном квадранте;

3) нижневнутреннем квадранте;

4) нижненаружном квадранте;

5) околососковой зоне.

12. Метастазирование по лимфатическому пути Героты – распространение опухоли в:

1) подмышечные лимфоузлы;

2) надключичные лимфоузлы;

3) печень;

4) противоположную молочную железу;

5) лимфоузлы забрюшинного пространства и малого таза;

13. У больной 28 лет месяц назад появилось мокнутие соска и ареолы правой молочной железы, затем отдельные участки ареолы стали изъязвляться и покрываться корочками. При осмотре эти участки напоминают экзему. В подмышечной впадине пльпируются увеличенные лимфоузлы, можно думать о следующем заболевании:

1) внутрипротоковая папиллома;

2) маститоподобный рак;

3) рак Педжета;

4) панцирный рак;

5) мастит.

14. У 46-летней больной раком молочной железы должна быть выполнена мастэктомия по Пэйти, при этом удаляются следующие структуры:

1) большая грудная мышца;

2) молочная железа с опухолью;

3) все подмышечные лимфоузлы пораженной стороны;

4) малая грудная мышца;

5) надключичные лимфоузлы.

15. Обследование молочных желез нужно проводить в следующее время менструального цикла:

1) во время menses;

2) накануне menses;

3) сразу по окончании menses;

4) в любое время;

5) через неделю после menses.

16. Рак Педжета – это:

1) изъязвление опухоли на коже молочных желез;

2) внутрипротоковое поражение мелких протоков;

3) рак эпителия устьев молочных протоков;

4) поражение обеих молочных желез;

5) рак молочных желез с поражением яичников.

17. У женщины 36 лет при пальпации правой молочной железы появляются кровянистые выделения из соска. Опухолевидных образований и увеличения подмышечных лимфоузлов не выявлено, можно заподозрить следующее заболевание:

1) рак Педжета;

2) галактоцеле;

3) листовидная фиброаденома;

4) внутрипротоковая папиллома;

5) диффузная фиброзно-кистозная мастопатия.

18. Маммография показана в следующих случаях:

1) при массовом обследовании;

2) при наблюдении за оставшейся молочной железой у перенесших мастэктомию;

3) при множественных кистах в молочной железе;

4) при большой молочной железе, опухоль в которой трудно обнаружить путем пальпации;

5) при сецернирующей молочной железе.

19. 30-летняя больная жалуется на боли и распирание в молочных железах перед menses. В молочных железах пальпируются различной плотности узелки размерами 2–3 мм, подмышечные лимфоузлы не пальпируются. Ваш предварительный диагноз:

1) двусторонний рак молочных желез;

2) филлоидная цистосаркома;

3) фиброзно-кистозная мастопатия;

4) рак Педжета;

5) меноррагия при кистозном раке молочной железы.

20. У больной раком молочной железы и развивающимся отеком верхней конечности следует избрать следующую операцию:

1) радикальную мастэктомию по Холстеду;

2) мастэктомию по Пэйти;

3) простую мастэктомию;

4) расширенную мастэктомию;

5) не выполнять операцию.

21. При послеродовом мастите в стадии серозного воспаления целесообразно назначить:

1) возвышенное положение молочной железы;

2) антибактериальную терапию;

3) сцеживание молока;

4) обработка сосков антисептиками;

5) новокаиновую блокаду.

22. При фиброаденоме молочной железы отмечается следующая симптоматика:

1) положительный симптом «умбиликации»;

2) положительный симптом Кенига;

3) выделения из соска;

4) изменяется форма соска;

5) положительный симптом Пайра.

23. В возникновении мастопатии имеют значение следующие факторы:

1) нарушение менструального цикла;

2) заболевания эндокринных органов;

3) нервно-психические нарушения;

4) ранее перенесенные маститы;

5) тип конституции.

24. При фиброаденоме молочной железы показана операция:

1) простая мастэктомия;

2) ампутация молочной железы;

3) секторальная резекция молочной железы;

4) операция Пэйти-Дайсона:

5) операция Холстеда.

25. Больная 30 лет жалуется на боли в молочных железах перед menses. При пальпации в молочных железах определяются множественные мелкие болезненные уплотнения. Подмышечные лимфоузлы не увеличены. Ваш предварительный диагноз:

1) двусторонний рак молочных желез I ст.;

2) внутрипротоковые папилломы;

3) фиброаденома;

4) фиброзно-кистозная мастопатщя

5) двусторонний мастит.

Рекомендуемая литература

Основная

Хирургические болезни / ред. Кузин М.И. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2002.

Дополнительная

Дымарский П.Ю. Рак молочной железы. М.: Медицина, 1980. 192 с. Онкология / Под ред. Под редакцией В. И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 560 с.

Семиглазов В. Ф., Нургазиев К. Ш., Арзуманов А. С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алматы, 2001. 345 с.

Сидоренко Л. Н. Мастопатия. – Л.: Медицина, 1991. – 264 с.