Читать книгу "Переключатель. Ускорение метаболизма с помощью интервального голодания, протеиновых циклов и кето"

Глава 2
Мусоровозы и предприятия по переработке отходов

Как известно, ожирение может стать главной проблемой населения планеты, особенно стран первого мира, где преобладает западный рацион питания. С 1975 года уровень ожирения поднялся почти в три раза, и пределов роста не видно: эпидемия охватила все промышленно развитые страны, все возрастные группы и не делает различий между городскими и сельскими жителями. Вопреки распространенному убеждению о ведущей роли урбанизации в распространении проблемы ожирения в последние десятилетия, новейшие широкомасштабные исследования доказывают обратное. Сельские жители сейчас набирают лишний вес более стремительными темпами, чем горожане, и становятся главными двигателями этой чумы современности. И несмотря на триллионы долларов, потраченные на исследования и разработку лекарств, риск развития рака, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера продолжает расти и, судя по всему, связан с опасным излишком массы тела (медики иногда называют болезнь Альцгеймера диабетом 3-го типа).

Все прочитанные мной научные труды и статьи указывали на то, что эти недуги тоже связаны с процессом старения. У молодых людей они развиваются редко. Но чем больше я узнавал, тем лучше осознавал комплексность проблемы. На заднем фоне моих размышлений постоянно присутствовали две мысли. Во-первых, почти 80 лет назад ученые обнаружили, что ограничение калорийности рациона и интервальное голодание существенно продлевают жизнь лабораторных животных, часто за счет повышения устойчивости их организма к раку и сердечно-сосудистым заболеваниям. Кетогенная диета (с очень низким содержанием углеводов), широко применявшаяся в лечении неврологических заболеваний, демонстрировала схожий эффект, хотя изучалась в значительно меньшей степени, чем ограничение калорийности или интервальное голодание. Во-вторых, у долгожителей были обнаружены две необычные генные мутации, вероятно, защищавшие их от болезней. Речь идет о генах FOXO3 и ИФР-1; влияние вышеупомянутых диетологических методик на уровень сахара и инсулина в крови было связано с поведением этих генов в ответ на их применение.

Решив поглубже покопаться в научных данных, я постарался как можно больше узнать об ограничении калорийности рациона, интервальном голодании и кетогенной диете. Меня интересовал уже упоминавшийся ранее вопрос: был ли механизм влияния этих трех факторов на организм одинаковым? После трех месяцев чтения и почти пяти сотен научных работ меня наконец осенило, что во всех прочитанных материалах о долголетии, генетически обусловленной устойчивости к болезням, терапиях, лекарствах, витаминах и БАДах, образе жизни и т. д. присутствовал один общий элемент: каждый из используемых методов приостанавливал работу клеточного комплекса mTOR и тем самым запускал процесс аутофагии. В следующие три месяца я прочел еще 600 работ на тему mTOR и аутофагии и подтвердил свою догадку. Главным, но не единственным способом запуска аутофагии оказалось блокирование эффекта инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), поддерживавшего постоянную активность комплекса mTOR и анаболические процессы в клетках.

В данной главе мы подробно изучим процесс аутофагии: естественный, четко контролируемый механизм переработки ненужных или поврежденных компонентов клетки, в том числе дефектных органелл, белков с нарушенной структурой и патогенов. Как я уже говорил, при помощи этого механизма наше тело постоянно очищается от токсинов, восстанавливается и в конечном итоге обновляется. Некоторые вещества, образованные в процессе расщепления, заново используются для синтеза новых белков, часть которых может пойти на формирование новых органелл, таких как митохондрии. Исследователи все чаще говорят о роли аутофагии во многих биологических процессах с момента зачатия. Она влияет на развитие, старение, клеточное обновление и иммунитет. Неисправность этого механизма может быть причиной многих патологических процессов в организме, в том числе воспалительных заболеваний, рака и нейродегенеративных недугов, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Хотя термин «аутофагия» был придуман более полувека назад Кристианом де Дювом для описания процесса расщепления и переработки клеткой собственных компонентов, ученые лишь недавно определили все составляющие этого механизма. Неудивительно, что данная область исследований стремительно растет и притягивает к себе ученых «на любой вкус», как сказала онколог Кей Маклеод из Центра онкологических исследований Бена Мэя при Чикагском университете[23]23
  Vivien Marx, “Autophagy: Eat Thyself, Sustain Thyself,” Nature Methods 12, no. 12 (December 2015): 1121–25.


[Закрыть]. Каждый хочет сыграть свою роль в этой пьесе.

Несмотря на то что аутофагия – это сложный процесс с целым набором разных ролей в организме, для простоты можно провести аналогию с заводом по переработке отходов, осуществляющим процесс внутриклеточного самоочищения. Аутофагия повышает нашу физиологическую эффективность за счет устранения дефективных элементов, восстановления нормального обмена веществ, подавления роста раковых клеток и профилактики метаболических расстройств, таких как ожирение и диабет. Это значит, что, активируя аутофагию в своем организме, вы подавляете воспалительные процессы (очень важная концепция, к которой я вернусь позже), замедляете процесс старения, снижаете риск развития определенных заболеваний и оптимизируете свои биологические функции.

АНАТОМИЯ АУТОФАГИИ

Жизнь – это нескончаемая череда строительства и разрушения. Данные процессы лежат в основе всего: от простейших химических реакций, когда молекулы распадаются, чтобы образовать новые вещества, до основных этапов существования клетки – ее рождения, роста, жизнедеятельности и размножения. Они управляют как одиночными клетками, так и многоклеточными организмами: от дрожжей до человеческого тела. Любое слишком сильное вмешательство в работу одного из них (строительство или разрушение) нарушает нормальное течение жизни, которая, если не исправить дисбаланс, в итоге закончится.

Как вы уже знаете, аутофагия – это важнейший биологический процесс, в основе которого лежит разрушение ненужных внутриклеточных структур для их утилизации либо повторного использования при строительстве новых компонентов. Мишенью аутофагии становятся элементы клетки, которые из-за несоответствия некоему стандарту (например: повреждены, не выполняют свою функцию, имеют неправильную структуру), маркируются как дефективные. Вы не обязаны знать все технические подробности строения клетки, но хотелось бы сформировать у вас общее представление о механизме аутофагии, а для этого нужно усвоить несколько биологических понятий.

Аутофагия внутри клетки осуществляется в несколько этапов. Сначала формируется так называемый фагофор. Это маленькая полукруглая мембранная органелла, которая в процессе созревания до сферической двумембранной структуры (аутофагосомы) поглощает и заключает в себя внутриклеточные компоненты. Этакий «пакман», поедающий клеточный мусор, который в противном случае накапливался бы и усугублял бы воспалительные процессы, вызывающие различные заболевания. Диабет, аутоиммунные расстройства, деменция, рак, сердечно-сосудистые и другие хронические заболевания всегда протекают на фоне воспаления. Краткосрочная воспалительная реакция, возникающая в ответ на травму или попадание инфекции, помогает организму выживать. А вот хроническое воспаление, носителями которого сегодня являются многие из нас, никакой пользы в себе не несет. И все, что его подпитывает, может способствовать развитию серьезного заболевания, поэтому клетка должна своевременно избавляться от потенциально опасного мусора.

Аутофагосома, словно мешок для мусора или мусоровоз, собирает все ненужное клетке, после чего сливается с другой сферической органеллой – лизосомой, несущей в себе ферменты, способные расщеплять многие виды биомолекул. Можно сказать, что лизосомы – это наши миниатюрные заводики по переработке отходов, доставленных мусоровозами.

Сделав свое дело, они высвобождают остаточные продукты в цитоплазму, где те могут быть повторно использованы. Цитоплазмой называется содержимое клетки за пределами ядра. К остаточным продуктам относятся нуклеотиды, аминокислоты, свободные жирные кислоты и сахара. Они могут стать основой для новых белков или подвергнуться окислению в митохондриальной цепи переноса электронов ради получения энергии в форме аденозинтрифосфата, или АТФ. Единственное, что вам нужно запомнить об АТФ (помимо того, что это сложная молекула с не менее сложным названием): он обеспечивает клетки энергией, необходимой им для выполнения своих задач. АТФ сокращает и расслабляет мышцы, активирует нейроны и участвует в жизненно важных биохимических реакциях. Лишившись способности производить АТФ, мы умрем.

Благодаря способности перерабатывать внутренние белки и жиры клетка может выживать в условиях голода. Ученые даже заговорили о том, что именно аутофагия регулирует работу митохондрий наших клеток. А работа эта, между прочим, крайне важна. Митохондрии – это органеллы (крошечные специализированные структуры), присутствующие во всех клетках организма (кроме красных кровяных клеток) и поставляющие организму АТФ. За счет внутриклеточного кислорода они преобразуют химическую энергию из пищи (например, глюкозу) в ту форму энергии, которую клетка может использовать для своих нужд. Превращая глюкозу в АТФ, они действуют по принципу топки: сжигают (используют) кислород и выделяют углекислый газ и воду. Поскольку митохондрии поставляют большую часть АТФ, их часто называют электростанциями клетки. У них есть собственная ДНК; считается, что они произошли от древних структур, так называемых протеобактерий. Иными словами, митохондрии когда-то были самостоятельными одноклеточными организмами, которые в конечном итоге поселились в наших клетках и наделили нас способностью производить новый источник химической энергии[24]24
  ^* Происхождение и эволюция митохондрий заслуживают отдельной книги. Они возникли более 1,45 миллиарда лет назад – задолго до нашего появления на планете. Митохондрии встречаются в разных формах у разных многоклеточных видов, в том числе растений. К моменту появления млекопитающих и в конечном итоге людей митохондрии давным-давно стали частью нашей биологии как генератор необходимой для жизни энергии. Кроме того, они участвуют во многих других клеточных процессах, но мы не будем их детально рассматривать, поскольку они не имеют прямого отношения к основной теме данной книги.


[Закрыть].

Человеческий организм содержит десятки триллионов клеток, и на каждую из них приходится в среднем 100 митохондрий. Правильно функционирующие митохондрии – основа крепкого здоровья и профилактики заболеваний. Самые разные недуги (от расстройств аутистического спектра до сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, деменции и в целом ускоренного старения) связывают с повреждением или дисфункцией митохондрий. Поэтому нам не только нужно производить новые путем стимулирования биогенеза, но и уничтожать поврежденные посредством аутофагии.

За последние 25 лет ученые детально исследовали молекулярные регуляторы всего процесса аутофагии, управляемого несколькими разными сигнальными путями. Ниже представлена наглядная схема аутофагии и показано, как поглощаются токсичные вещества и клеточный мусор для уничтожения и переработки.

Закономерен вопрос: какую часть клетки – или какие ее компоненты – можно «съесть», не убив ее? Ученые предполагают, что во избежание нежелательной гибели клетки и для поддержания клеточного здоровья уровень аутофагии и выбор объектов для уничтожения или утилизации должны четко контролироваться. Например, при изобилии питательных веществ ее необходимо приостанавливать, а при их дефиците – усиливать. У млекопитающих запустить аутофагию может не только голод, но и присутствие биологических стимуляторов, таких как определенные гормоны и факторы роста, а также инфекция. В целом аутофагия используется для удаления неспецифических компонентов клетки, но также может селективно расщеплять поврежденные структурные элементы и болезнетворные бактерии. Таким образом, высока вероятность того, что эволюция наградила живые организмы этим механизмом для защиты от негативных последствий длительного голодания клетки. Возможно, на начальных этапах аутофагия выполняла также функции примитивной иммунной системы. Сейчас данный механизм выполняет двойную задачу: сохраняет жизнь в условиях отсутствия пищи и оберегает ее от внешних захватчиков.

В нормальных условиях аутофагия непрерывно протекает на базовом уровне, даже если клетка не голодает. Это позволяет удалять дефективные белки и органеллы во избежание повреждения клетки. Но в условиях стресса (например: голода, дефицита кислорода, отсутствия факторов роста, стимулирующих размножение клетки) количество задействованных в процессе аутофагии игроков (фагосом) увеличивается. Внутриклеточные молекулы начинают расщепляться, чтобы обеспечить ее необходимыми для выживания питательными веществами. Продолжительная аутофагия может привести к смерти клетки, уничтожив слишком много белков и жизненно важных органелл. Очевидно, что должен поддерживаться некий баланс, наверняка подразумевающий сложные биохимические взаимодействия, которые в настоящее время активно изучаются. Одной из причин острого интереса исследователей к взаимосвязи между смертью клетки и аутофагией является их убежденность в том, что аутофагия способна помочь в лечении ряда наиболее опасных заболеваний, таких как рак, и нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. Все дело – в ее способности контролировать гибель клетки. Иными словами, аутофагия может стать своего рода терапевтическим оружием, так как она защищает здоровые клетки и уничтожает больные[25]25
  Обзор на тему аутофагии смотрите у Susana Castro-Obregon, “The Discovery of Lysosomes and Autophagy,” Nature Education 3, no. 9 (2010): 49.


[Закрыть].

НА СТРАЖЕ ГЕНОМА

Одно из первых исследований, документально подтвердивших связь между аутофагией и предупреждением заболеваний, было проведено в 1999 году. Именно тогда Бет Ливайн и ее коллеги из Колледжа хирургии и общей терапии Колумбийского университета показали, что удаление одной из двух копий гена, кодирующего белок беклин-1, вызывает развитие опухоли[26]26
  Xiao Huan Liang, Saadiya Jackson, Matthew Seaman, et al., “Induction of Autophagy and Inhibition of Tumorigenesis by Beclin 1,” Nature 402, no. 6762 (December 9, 1999): 672–76.


[Закрыть]. Беклин-1 – это белок млекопитающих, необходимый для осуществления аутофагии. Отсутствие одной копии кодирующего этот белок гена встречается в 40–75 процентах случаев рака молочной железы и яичников у женщин. В своих экспериментах Левайн увеличила экспрессию данного гена в человеческих раковых клетках и получила усиление аутофагии. Пересадка исправленных клеток лабораторным мышам привела к уменьшению количества опухолей. Исследования другой группы ученых под руководством Эйлин Уайт из Университета медицины и стоматологии Нью-Джерси показали, что аутофагия защищает ДНК от повреждения[27]27
  Robin Mathew, Vassiliki Karantza-Wadsworth, and Eileen White, “Role of Autophagy in Cancer,” Nature Reviews Cancer 7, no. 12 (December 2007): 961–67.


[Закрыть]. Ингибировав аутофагию у экспериментальной группы мышей, они заметили больше хромосомных аномалий, обычно ассоциирующихся с образованием опухолей. Тот факт, что аутофагия способна сдерживать повреждение ДНК и хромосомную нестабильность, побудил ученых назвать ее «стражем генома».

Данные открытия вдохновили многих исследователей со всего мира на изучение широкого спектра физиологических функций аутофагии.

Ученым удалось стать свидетелями того, как она продлевает жизнь и приносит пользу практически каждой системе организма (нервной, иммунной, кровеносной) и обмену веществ в целом. В настоящее время в PubMed (американской правительственной базе научных статей по биологии и биомедицине) содержится более 40 тысяч упоминаний об аутофагии. Новейшие исследования обнаруживают связи между этим клеточным процессом и профилактикой иммунных и метаболических заболеваний. Результаты настолько впечатляют, что аутофагию начинают называть орудием против рака, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, болезней печени, инфекционных поражений и прочих заболеваний. На самом деле существует несколько разных типов аутофагии, но для самоочищения организм использует преимущественно описанный выше.

Как я упоминал в первой главе, не только наш биологический вид пользуется благами аутофагии. Эволюция сохранила этот механизм у многих растений и животных, включая дрожжи, плесень, червей и мух. Значительная часть наших знаний о нем была получена путем изучения дрожжей, мышей и крыс. Генетические исследования выявили как минимум 32 гена, имеющих отношение к аутофагии. Известно также, что она лежит в основе механизмов выживания. Аутофагия занимает важное место в нашей реакции на факторы смертельного риска – преимущественно стресс и голод; то же самое можно сказать о многих других биологических видах. Поэтому если мы хотим активировать данный процесс в организме ради продления жизни и профилактики заболеваний, то должны использовать провоцирующие его факторы – голод и стресс – предельно осторожно. К счастью, есть возможность сделать это без вреда для здоровья.

Болезни, связанные с нарушением mTOR-сигналинга, и соответствующие поражаемые органы. Связь между этими заболеваниями и нарушением mTOR-сигналинга была выявлена либо путем анализа клинических образцов от заболевших людей, либо путем экспериментов по нарушению mTOR-сигналинга у грызунов. Для простоты болезни соотнесены с теми органами, которые чаще всего поражаются. Опухолевые синдромы ведут к образованию доброкачественных опухолей во множестве органов.

ЖИВОТВОРЯЩАЯ СИЛА АУТОФАГИИ

В процессе аутофагии:

● перерабатываются поврежденные белки, органеллы и прочие компоненты клетки, обеспечивается защита от дефективных белков, способствующих развитию ряда заболеваний, связанных с отложением бета-анабола (белка, способного к аномальному накоплению в определенных тканях организма), таких как болезнь Альцгеймера;

● клетки обеспечиваются жизненно важными молекулами и энергией;

● регулируются функции клеточных митохондрий, участвующих в производстве энергии;

● обеспечивается защита многих систем организма, что оптимизирует их функционирование и предотвращает поврежде-ние здоровых тканей и органов: способствует росту нейронов, в итоге улучшая когнитивную функцию, структуру мозга и его способность к перестройке нейронных связей, или нейропластичность (нервная система); стимулирует рост клеток миокарда и защищает от болезней (сердечно-сосудистая система); помогает устранять потенциально опасные патогены (иммунная система);

● способствует сохранению стабильности ДНК и хромосом и, вероятно, предотвращает нейродегенеративные заболевания.

Принципы аутофагии объясняют:

● почему в XX веке радикально возросло количество онкологических и неврологических заболеваний;

● по какой причине болезнь Альцгеймера иногда называют диабетом 3-го типа;

● что общего у «голубых зон», таких как Окинава и Афон, и почему местное население проживает долгую и здоровую жизнь (см. главу 4);

● почему изменения в одном гене оказывают столь драматичное влияние на продолжительность жизни;

● что объединяет гренландских китов и голых землекопов и защищает их от рака (см. главу 8);

● почему некоторые препараты, такие как рапамицин, метформин, ресвератрол, мелатонин и ряд других, воспроизводящих эффект ограничения калорийности рациона, оказывают омолаживающее действие;

● что объединяет долгожителей и эквадорских карликов с синдромом Ларона и защищает их от рака (см. главу 3);

● почему употребление некоторых антиоксидантов, таких как витамин Е, повышает риск развития рака (см. главу 8).

ЕСТЕСТВЕННЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ АУТОФАГИИ

Если аутофагия является наилучшим природным механизмом обеспечения долгой и здоровой жизни и очищения от токсинов, то ее определенно стоит поощрять. И как я только что отметил, для этого необходимо подвергать организм здоровому стрессу.

Вы будете делать это двумя следующими способами.

Питание

Включите в свой рацион много жиров и клетчатки, совсем немного углеводов и минимум белков. Попрощайтесь с простыми углеводами и сахаром и отдайте предпочтение полезным для здоровья жирам и богатым клетчаткой овощам. Кроме того, вы будете практиковать интервальное голодание, которое активно стимулирует аутофагию. Без паники: я не заставлю вас морить себя голодом. Благодаря моим простым рекомендациям у вас все получится. Можно начать с очень комфортного 12-часового голодания: достаточно не есть после 19:00 (и никаких ночных перекусов!). Затем можно будет увеличить интервал до 16 часов: на следующее утро отказаться от завтрака и устроить первый прием пищи примерно в 11 часов утра.

Принцип действия интервального голодания основан на активации гормона глюкагона, который, как мы выяснили, является антагонистом инсулина и поддерживает стабильный уровень глюкозы в крови. Вы познакомились с этой концепцией в предыдущей главе, а сейчас я попробую проиллюстрировать ее наглядно. Представьте себе детские качели в виде доски, уравновешенной в центре: когда один человек поднимается вверх, второй опускается вниз. Биологические взаимоотношения между глюкагоном и инсулином часто сравнивают с такими качелями. Если уровень инсулина в организме повышается, то уровень глюкагона понижается, и наоборот. После еды уровень инсулина устремляется вверх, а уровень глюкагона – вниз. Во время голодания происходит обратное: инсулина вырабатывается меньше, а глюкагона – больше.

Повышение уровня глюкагона запускает механизм аутофагии. Вот почему временное лишение своего организма питательных веществ путем безопасной для здоровья практики интервального голодания – это один из наилучших способов оздоровления клеток. Исследования показывают, что интервальное голодание не только продлевает их молодость, но и обеспечивает подъем энергии, стимулирует сжигание жиров и снижает риск развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний – и все это благодаря способности активировать аутофагию. (В главе 4 вы найдете полное медицинское обоснование эффективности как предложенного выше рациона, так и интервального голодания.)

Физическая активность

Вы уже знаете, что упражнения полезны для тела: они ускоряют обмен веществ, укрепляют сердечно-сосудистую и дыхательную системы. Но вряд ли вам известно, каким именно образом эта здоровая стрессовая нагрузка на организм стимулирует аутофагию. Оказывается, она запускает ее во многих органах, участвующих в обмене веществ, в том числе в печени, поджелудочной железе, мышцах и даже жировой ткани. Мы привыкли думать, что физические упражнения нужны для того, чтобы наращивать мышцы и держать их в тонусе; между тем они стимулируют процессы распада в тканях, благодаря чему те восстанавливаются и становятся прочнее. Одной из моих рекомендаций в главе 9 будет увеличение физической нагрузки.

ПЕРИОДИЧЕСКИЙ ОТДЫХ ОТ АУТОФАГИИ

Как и в остальных сферах жизни, здесь тоже важен баланс: время от времени переключатель должен менять положение. Физические нагрузки полезны, но не менее полезно их ограничивать. Например, от продолжительных интенсивных тренировок без отдыха пользы будет становиться все меньше, а негативные последствия начнут накапливаться. Достаточно взглянуть на марафонцев и людей, занимающихся спортом на выносливость, чтобы понять, как действует закон убывающей отдачи. Из-за чрезмерно высокого уровня продолжительной физической нагрузки у этих спортсменов появляются проблемы с сердцем и почками. То же самое можно сказать об аутофагии: время от времени организм должен отдыхать от своего естественного процесса самоочищения, чтобы обеспечивать нормальный рост тканей, поддерживать здоровый вес (не похудеть слишком сильно) и сохранять полноценный иммунитет.

В программе, изложенной в главе 9, я покажу, как приглушать аутофагию и возвращаться к активному наращиванию мышечной массы и резервов иммунитета в определенные периоды года. В течение восьми месяцев вы должны будете поддерживать аутофагию на высоком уровне, а в остальные четыре – сбавлять обороты. В принципе, неважно, как распределять эти месяцы (например, можно чередовать два месяца аутофагии с месяцем покоя). Аутофагия – это инструмент самоукрепления клетки. Но помните, что данный процесс, как и любой другой, требует баланса: его дефицит, как и его избыток, может причинить вред клетке, а значит, и вам.