Читать книгу "Переключатель. Ускорение метаболизма с помощью интервального голодания, протеиновых циклов и кето"

Глава 3
Карлики и мутанты

Открытия совершаются невероятно быстрыми темпами.

Джеймс Уотсон,

один из первооткрывателей структуры ДНК

Что бы вы ответили, если бы я спросил, что нужно делать, чтобы сохранить молодость и красоту, продлить здоровую жизнь и избежать нежелательных побочных эффектов старости? Наверное, предложили бы один из следующих вариантов:

● оптимизировать режим питания и занятий спортом, чтобы поддерживать идеальную массу тела и физическую форму;

● обеспечить себе регулярный полноценный ночной отдых;

● научиться справляться со стрессом и тревогами;

● выбрать себе родителей, имеющих гены долголетия.

Последний пункт я добавил не просто ради забавы. Как вы уже знаете, я являюсь научным руководителем «Исследования супердолгожителей», изучающего геномику людей, перешагнувших столетний рубеж. С 2010 года мы собрали образцы крови шестидесяти человек со всего мира, проживших более 106 лет. Старшая из них, итальянка Эмма Морано, умерла в 117 лет. Я убежден, что благодаря правильному образу жизни практически любой человек может дожить до 100 лет и сохранить прекрасное здоровье, даже не являясь одним из редких счастливчиков, выигравших в генетическую лотерею. Оказывается, роль генов в долголетии не так велика, как нам казалось. Ученые недавно это установили, проведя анализ обширных генеалогических баз данных. Повторюсь: согласно новым подсчетам, гены отвечают за продолжительность жизни менее чем на 7 процентов – а не на 25–35 процентов, как считалось ранее. Для преобладающего большинства из нас долголетие является вопросом образа жизни: главное – что мы едим, сколько двигаемся, какому стрессу подвергаемся; важны даже такие факторы, как качество наших взаимоотношений с окружающими, выбор супруга или супруги, прочность социальных связей, доступность медицины и образования.

Первые указания на то, что гены не являются определяющим фактором долголетия, появились благодаря вышеупомянутому генеалогическому анализу[28]28
  J. Graham Ruby, Kevin M. Wright, Kristin A. Rand, et al., “Estimates of the Heritability of Human Longevity Are Substantially Inflated Due to Assortative Mating,” Genetics 210, no. 3 (November 2018): 1109–24.


[Закрыть]. Ученые проанализировали данные более 400 миллионов человек, родившихся в период с XIX до середины XX века, обращая особое внимание на продолжительность жизни супругов. Оказалось, что по этому критерию (продолжительности жизни) супруги больше похожи друг на друга, чем на своих братьев и сестер. Подобные результаты позволяют предположить существенное влияние негенетических факторов, поскольку супруги, как правило, не имеют общих аллелей. А вот другие факторы могут у них совпадать: привычки питания, образ жизни (например, физическая активность или курение), доступ к чистой воде, удаленность от очагов заболеваний, образованность. Это логично: людям свойственно выбирать себе пару среди тех, кто предпочитает такой же образ жизни. Не так часто можно увидеть мужа-лежебоку рядом с женой-троеборцем или любителя алкогольных вечеринок рядом с трезвенницей. А здоровый образ жизни способствует правильной экспрессии генов, отвечающих за хорошее здоровье.

Люди, которые успешно держат смерть на расстоянии и сохраняют крепкое здоровье на десяток или более лет дольше всех остальных, могут многому нас научить. Вы когда-нибудь спрашивали себя, к примеру, существует ли верный способ избежать диабета или рака даже при лишнем весе или ожирении? Оказывается, что в мире есть такие сообщества, члены которых устойчивы к этим заболеваниям и защищены от некоторых проявлений старости. Пусть не все живут до 100 лет, зато они не ведают двух самых убийственных заболеваний современности, разрушающих мечту миллионов людей о долгой и благополучной старости. Какие секреты они таят?

СИНДРОМ ЛАРОНА И ЖИТЕЛИ ЭКВАДОРА

Как мы уже говорили, снижение уровня инсулина и ИФР-1 подавляет работу комплекса mTOR и запускает активную аутофагию. Цви Ларон – израильский врач (которому в 2019 году исполнилось 92 года), специалист в области детской эндокринологии. В 1958 году одна еврейская семья привела к нему троих детей. Эти трое перестали расти, хотя у пятерых их старших братьев и сестер рост был совершенно нормальным. Карликовость имеет множество медицинских причин, и одна из них – недостаточный синтез гормона роста. Гормон роста – это вещество, стимулирующее рост, размножение клеток и клеточную регенерацию у людей и других представителей животного мира. Он синтезируется гипофизом, расположенным в основании головного мозга, и настолько важен для развития организма, что у подростков его вырабатывается почти в два раза больше, чем у взрослых людей (700 мкг против 400 мкг в сутки, преимущественно между третьей и четвертой стадиями сна). Помимо того что гормон роста помогает юному телу расти, достигать половой зрелости и взрослеть, он необходим для укрепления тканей (увеличивает плотность костей, наращивает мышцы) и заживления (кожи, костей, слизистой кишечника и т. д.). Мы производим и используем гормон роста на протяжении всей жизни, хотя в разных объемах в зависимости от возраста и потребностей. Сначала доктор Ларон предположил, что у этих необычно низкорослых детей имелся биологический дефицит гормона роста, но гормональная терапия не дала положительного эффекта.

На протяжении следующих десятилетий к доктору Ларону обращалось все больше и больше низкорослых пациентов. В конечном итоге их количество достигло шестидесяти, и их стали называть «израильской группой». Впоследствии пациентам из этой группы поставили диагноз «синдром Ларона», названный так после того, как в 1966 году Ларон совместно с А. Пертцеланом и С. Маннхеймером опубликовал отчет с описанием симптоматики, основанный на его многолетних наблюдениях за такими пациентами[29]29
  Z. Laron, A. Pertzelan, and S. Mannheimer, “Genetic Pituitary Dwarfism with High Serum Concentration of Growth Hormone – A New Inborn Error of Metabolism?” Israel Journal of Medical Sciences 2, no. 2 (March – April 1966): 152–55. См. также Zvi Laron, “Lessons from 50 Years of Study of Laron Syndrome,” Endocrine Practice 21, no. 12 (December 2015): 1395–402.


[Закрыть]. Типичный рост мужчин с синдромом Ларона составляет около 130 см, а женщин – около 120 см.

В мире насчитывается от трехсот до пятисот человек с таким необычным расстройством. В 2014 году исследователи, проводившие генетические тесты для установления происхождения пациентов с синдромом Ларона из полудюжины разных стран, выяснили, что они действительно имели одного общего предка, вероятно, еврейского происхождения[30]30
  Fernanda T. Gonçalves, Cintia Fridman, Emilia M. Pinto, et al., “The E180splice Mutation in the GHR Gene Causing Laron Syndrome: Witness of a Sephardic Jewish Exodus from the Iberian Peninsula to the New World?” American Journal of Medical Genetics Part A 164A, no. 5 (May 2014) 1204–08.


[Закрыть]. Часть потомков этого человека осталась на Ближнем Востоке или эмигрировала в Восточную Европу; другая часть примерно во II веке перебралась в Испанию и Португалию. Примерно половина испытуемых с синдромом Ларона принадлежала к группе сефардских (испанских) евреев. После объединения Испании в результате бракосочетания католических монархов Фердинанда и Изабеллы в конце 1492 года короли издали Альгамбрский эдикт, вынудив евреев либо принять христианство, либо покинуть страну. От 40 до 100 тысяч сефардских евреев уехали из Испании; многие осели на севере Африки и Ближнем Востоке, а часть беженцев добралась до других европейских стран, до Карибского бассейна, Южной Америки и США.

В 1987 году доктор Хайме Гевара-Агирре, эквадорский врач и специалист по лечению диабета, начал изучать группу сельских жителей из провинций Лоха и Эль-Оро в южной части Эквадора: у 91 человека была выявлена карликовость по типу Ларона. Члены «эквадорской группы», как их позже назвали, были потомками сефардских евреев, бежавших с Пиренейского полуострова и эмигрировавших в Эквадор в начале XVI века. Поскольку в крупных городах вроде Лимы и Кито было сильно влияние католической церкви, им пришлось поселиться в более удаленных южных деревнях. Опасаясь преследования, на протяжении следующих четырех столетий они жили изолированно (все их современное потомство проживает на территории радиусом не более 75 км), и, поскольку сообщество было очень небольшим, время от времени случались браки между близкими родственниками. Чтобы понять, почему этот факт настолько важен, мы должны изучить существующие типы наследования.

ГЕНОТИПЫ И ФЕНОТИПЫ

Базовые законы Менделя помогут понять, как генетические признаки – или в данном случае расстройства – передаются от одного поколения к другому и в итоге становятся распространенными в одной изолированной географической зоне, но при этом редкими в остальной части мира. (Законы Менделя – это принципы передачи наследственных признаков от родительских организмов к их потомкам, названные в честь монаха-августинца Грегора Менделя, которого считают отцом современной генетики. Он открыл их в 1860-е годы благодаря своим опытам на горохе в монастырском саду. Задолго до того, как мы разобрались с ДНК, Мендель записал базовые правила наследования, которые вывел из своих наблюдений.)

Ваш генетический код содержится фактически во всех триллионах клеток вашего организма. Он несет информацию о том, как должен работать организм и выполнять свои повседневные функции, чтобы выжить. Код зашифрован в наборе из 23 хромосом, представляющих собой нечто вроде отдельных книжных томов в библиотеке ДНК. Хромосомы состоят из цепочек ДНК. Цепочки ДНК соединены между собой в виде знаменитой двойной спирали, напоминающей винтовую лестницу. Ступени этой лестницы образованы примерно 3 миллиардами спаренных оснований, представленных четырьмя нуклеотидами, известными по первым буквам их названия: аденин (А), тимин (Т), гуанин (Г) и цитозин (Ц). Из последовательностей этих нуклеотидов, собирающихся в хромосомы, и состоят десятки тысяч наших генов. Как вы, наверное, знаете, все в человеке определяется его генами: от цвета глаз до риска развития болезни Альцгеймера или сердечно-сосудистых заболеваний. Нуклеотиды можно сравнить с буквами особого алфавита, а из их последовательности составляются предложения, регулирующие экспрессию ваших генов.

Наши индивидуальные характеристики – от внешности и скорости бега до особенностей личности и риска развития определенных заболеваний – в значительной степени определяются генами, унаследованными от родителей (да, среда тоже играет огромную роль, но в целях данной дискуссии я сосредоточу внимание исключительно на генетике). Каждый из нас имеет от 20 до 25 тысяч генов, но лишь 1 процент от этого количества делает нас уникальными, непохожими на всех остальных. Мы наследуем по одному комплекту генов от каждого родителя посредством хромосом. Каждая генетическая черта характера создается парой различных форм одного и того же гена, называемых аллелями. Аллели в паре могут экспрессироваться по-разному, при этом один из них будет доминировать. Как эти аллели станут комбинироваться и передаваться следующему поколению – дело случая. Если вы запутались в биологических терминах, попробую объяснить более простым языком. Когда человек с голубыми глазами заводит биологическое потомство с обладателем карих глаз, у них могут родиться дети и с голубыми, и с карими глазами – в зависимости от того, как перемешаются аллели и передаст ли родитель с карими глазами рецессивный ген, дающий голубой цвет глаз. Этот родитель может быть носителем рецессивного аллеля голубых глаз, но доминирующим у него оказался аллель, отвечающий за карий цвет.

Мутация гена на одной из первых 22 пар неполовых хромосом может привести к расстройству, называемому аутосомным. Наследуемые аутосомные генетические мутации обычно бывают либо доминантными, либо рецессивными. Если мутация доминантная, то требуется лишь одна копия гена от одного родителя, чтобы проявились внешние признаки расстройства, называемые фенотипом. В данной ситуации как минимум один из родителей будет иметь физические проявления расстройства, т. е. фенотип. Рецессивная генетическая мутация происходит тогда, когда аномальный ген (унаследованный от одного родителя) не доминирует над нормальным геном (унаследованным от второго родителя); человек не имеет внешних проявлений аномального фенотипа, однако является носителем аномального гена, который может передать своим детям. Если аномальный ген наследуется от обоих родителей, у потомства появляются внешние признаки расстройства. Синдром Ларона – одно из таких аутосомно-рецессивных расстройств.

Если у одного из таких низкорослых людей появляется потомство от человека без мутированного аллеля, некоторые из их детей могут оказаться носителями мутации, но будут иметь нормальный рост. Если оба родителя являются носителями аллеля Ларона (т. е. каждый из них имеет только одну копию и не поражен этим заболеванием), то вероятность рождения биологического ребенка-носителя составляет 50 процентов, ребенка, не являющегося носителем, – 25 процентов, и фенотипичного ребенка (имеющего внешние проявления заболевания) – тоже 25 процентов. Но если оба родителя являются фенотипичными (имеют низкий рост), значит, у каждого из них должно быть по две копии мутированного аллеля и все их дети унаследуют фенотип карликовости. Вероятность передачи рецессивной мутации гена значительно возрастает, когда родителями являются кровные родственники. Хотя близкородственное скрещивание обычно порицается обществом и светским правом, оно чаще встречается среди представителей определенной этнической группы, чем среди других людей, поскольку эти представители, как правило, являются потомками общего предка. В случае сефардских евреев в Эквадоре и Израиле изолированность и стремление создавать семью с человеком той же веры повысили вероятность браков с близкими родственниками, из-за чего в их сообществе появилось значительное количество потомков, унаследовавших синдром Ларона. В первой семье, где Ларон обнаружил названный впоследствии его именем синдром, бабушки и дедушки родителей оказались двоюродными родственниками.

И здесь начинается самое интересное. С одной стороны, родиться с генетической предрасположенностью к аномально низкому росту во взрослом возрасте – это чуть ли не проклятье. С другой стороны, всем этим людям несказанно повезло: они не болеют ни раком, ни диабетом. Никогда. Кроме того, у них значительно снижен риск развития болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваний. Чем обусловлен такой иммунитет? Жизнью в сельской местности на большой высоте или неким положительным побочным эффектом их генетического расстройства?

Через восемь лет после того, как доктор Ларон описал симптомы первых низкорослых детей, не реагирующих на гормональную терапию, возросшая доступность лабораторной методики под названием «радиоиммунологическое исследование» позволила проводить измерение уровня гормона роста у человека. К своему несказанному удивлению, доктор Ларон обнаружил, что у его пациентов он был повышен, а не понижен. Доктор и его коллеги нашли у этих детей дефект определенного рецептора в печени, который должен был реагировать на гормон роста и синтезировать вещество под названием «инсулиноподобный фактор роста 1» (ИФР-1). Если вы не биохимик, то вряд ли эта аббревиатура входит в ваш повседневный словарь, но вы очень много узнаете об этом веществе, потому что оно имеет прямое отношение к долголетию, а также к способности великолепно выглядеть и чувствовать себя. Концентрация ИФР-1 в крови людей, унаследовавших от обоих родителей характерную для синдрома Ларона мутацию, составляла 20 нг/мл. В период полового созревания нормальная концентрация, обеспечивающая здоровое развитие, находится в диапазоне от 100 до 600 нг/мл; по окончании полового созревания уровень может варьироваться в пределах от 30 до более чем 200 нг/мл – намного меньше, чем нужно организму во время усиленного роста в подростковом возрасте. Но многие взрослые американцы из-за неправильного питания имеют высокий уровень ИФР-1 в крови, что может негативно отразиться на их здоровье. Как мы позже будем говорить, избыток белков животного происхождения и простых углеводов в рационе питания поддерживает высокий уровень ИФР-1.

ИММУНИТЕТ ПРОТИВ ДИАБЕТА И РАКА

В 2011 году группа исследователей, в которую входили доктор Гевара-Агирре из Эквадора, Рафаэль де Кабо из отделения геронтологии Национального института по проблемам старения и Вальтер Лонго, профессор биогеронтологии из Института долголетия при Университете Южной Калифорнии, опубликовала научную статью, в которой говорилось, что по результатам 22-летнего наблюдения за «эквадорской группой» не было зарегистрировано ни одного случая диабета, хотя 20 процентов участников группы страдали ожирением и имели примерно такой же уровень глюкозы натощак, что и местные жители без мутации[31]31
  Jaime Guevara-Aguirre, Priya Balasubramanian, Marco Guevara-Aguirre, et al., “Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans,” Science Translational Medicine 16, no. 3 (February 16, 2011): 70ra13.


[Закрыть]. Лишь один человек из нескольких сотен участников эквадорской группы заболел раком, и тот был успешно вылечен. Такие показатели значительно расходились с общей статистикой по населению той же географической зоны без описываемой генетической мутации: из них около 5 процентов умерло от диабета и 20 процентов – от рака. Одна из сельчанок, которая до сих пор наблюдается в текущем исследовании, на шестом десятке жизни имеет рост всего 107 см. Она весит около 57 кг, что позволяет отнести ее телосложение к категории патологического ожирения. Ее рацион изобилует углеводами и жирами, но артериальное давление у нее идеальное. У женщины нет признаков диабета или другого заболевания, и, несмотря на ожирение, ученые говорят, что она здорова.

Ранее доктор Ларон опубликовал научную статью с результатами проводившегося совместно с коллегами наблюдения за половиной (222 человека) мирового населения с выявленным врожденным дефицитом ИФР-1[32]32
  O. Shevah and Z. Laron, “Patients with Congenital Deficiency of IGF-I Seem Protected from the Development of Malignancies: A Preliminary Report,” Growth Hormone & IGF Research 17, no. 1 (February 2007): 54–57.


[Закрыть]. Причиной дефицита были пониженный уровень гормона роста, синдром Ларона (дефект гена рецептора гормона роста) или утрата функции гена ИФР-1. Ни у одного из наблюдаемых субъектов не было выявлено ни единого случая ракового заболевания. Когда Ларон и его коллеги взяли образцы крови у эквадорской группы, нечто в ее составе словно защищало выращенные в чашке Петри клетки от лабораторно-индуцированного рака (ученые обожают выращивать раковые клетки в лабораторных условиях, чтобы изучать их поведение). Несмотря на рацион с высоким содержанием углеводов, у эквадорской группы также был отмечен пониженный уровень инсулина и хорошая чувствительность к нему (т. е. они не были инсулинорезистентными), что защищало их от диабета (см. врезку). И самое главное: когда исследователи вырастили человеческие клетки в питательной среде с добавлением крови тех самых людей, в них обнаружилась сниженная экспрессия генов mTOR – того самого белкового комплекса, который управляет способностью организма к самоочищению. Вы уже знаете, что это значит: при торможении mTOR в клетках активируется аутофагия и запускается механизм переработки отходов, уничтожающий накопившийся в них мусор.

ПОРОЧНЫЙ КРУГ СТАРЕНИЯ

Инсулин – один из важнейших для организма гормонов, о чем вы наверняка уже знали. Он играет главную роль в нашем обмене веществ, помогая переносить полученную из пищи энергию в клетки, использующие ее в качестве топлива. Клетки не могут автоматически выхватывать глюкозу из кровотока, и им не обойтись без помощи этого гормона поджелудочной железы, действующего как транспортировщик. Инсулин доставляет глюкозу из крови в мышцы, жировые ткани и клетки печени. В норме здоровые клетки имеют множество рецепторов инсулина и, следовательно, без труда на него реагируют. Но в случае систематического контакта с повышенным уровнем инсулина, вызванным постоянным присутствием глюкозы в крови, клетки адаптируются, сокращая количество инсулиновых рецепторов на своей поверхности. Они перестают его «видеть».

Постоянное присутствие глюкозы в крови, кстати, может быть вызвано потреблением слишком большого количества рафинированных сахаров и простых углеводов в составе продуктов пищевой промышленности. Неспособность клеток «видеть» инсулин мы называем инсулинорезистентностью: они попросту теряют чувствительность к этому важному гормону. Считается, что таким образом клетка себя защищает. Дело в том, что, хоть глюкоза и нужна для работы митохондрий – клеточных электростанций (мы говорили о них в предыдущих главах), – ее избыток может быть смертельно опасен: она приклеивается к молекулам белков и мешает их нормальному функционированию (этот процесс называется гликированием; о нем поговорим ниже). В таком состоянии клетка игнорирует инсулин и не принимает глюкозу из крови. В ответ поджелудочная железа начинает вырабатывать еще больше инсулина. Теперь глюкоза не может попасть в клетки без его повышенного уровня.

Этот каскад событий создает порочный круг, способный в итоге вылиться в диабет 2-го типа. Если у вас диабет, то это по определению обозначает гипергликемию, то есть высокий (гипер-) уровень глюкозы (-глик-) в крови (-емия). Еще раз напомню, что при гипергликемии в организме образуется больше глюкозы, чем ему необходимо для электроснабжения клеток, поэтому он бросает все силы на ее безопасное запасание. Сначала глюкоза превращается в гликоген: он не настолько «цепкий» и поэтому причиняет меньше вреда клеткам.

Гликоген хранится преимущественно в печени и мышцах, обеспечивая организм легкодоступным источником энергии на случай снижения уровня глюкозы в крови. Пока в мышцах и печени есть запасы гликогена, организм не будет использовать в качестве топлива жиры, а любые лишние жиры из пищи станут откладываться в жировой ткани. Возможно, именно по этой причине большинство (около 80 процентов) пациентов с диабетом 2-го типа имеют лишний вес. Если сахар останется в крови, он причинит серьезный вред, например начнется образование конечных продуктов гликирования, при котором «цепкие» молекулы глюкозы присоединяются к белкам (скажем, к тем, из которых состоят внутренние стенки кровеносных сосудов) и нарушают их функцию. Гликирование – один из факторов, делающих диабет ведущей причиной преждевременной смертности, ишемической болезни сердца, инсульта, болезни почек и слепоты.

Работы Ларона и других исследователей говорят о том, что нечто связанное с активностью ИФР-1 и его взаимоотношениями с гормоном роста и инсулином влияет на риск развития некоторых заболеваний и смерти. Прежде чем углубляться в этот вопрос, важно понять, как нам удалось изучить описываемые здесь биологические процессы без экспериментов на людях. Для этого обратимся к нескольким знаменитым мышам. Какое отношение к аутофагии имеет генетика и низкорослые люди, спросите вы? Наберитесь терпения: скоро все фрагменты сложатся в общую картину. Открытия Ларона и других ученых тесно связаны с механизмом аутофагии и нашей способностью обмануть биологию собственного организма, чтобы бросить вызов риску развития заболеваний и преждевременной смерти.

КАРЛИКОВЫЕ МЫШИ ЭЙМС И СНЕЛЛ

В 1950-е годы в колонии подопытных мышей в Университете штата Айова в Эймсе родилась одна особь со спонтанной мутацией ДНК. Эта мутация «с потерей функции» определенного гена привела к снижению уровня трех важных гормонов: гормона роста, пролактина и тиротропина. «Потеря функции» означает, что мутированный ген становится неактивным – неспособным выполнять свою функцию, скажем кодировать белки, участвующие в синтезе определенных гормонов. Карликовые мыши линии Эймс при рождении выглядят нормальными, но медленно растут и достигают лишь половины типичного для своих сородичей размера тела. У взрослых особей отмечается дефицит циркулирующего ИФР-1. Как ни парадоксально, но пищи и кислорода они поглощают больше, чем можно было бы ожидать с учетом их размера. Уровень глюкозы и инсулина натощак у них тоже снижен, что указывает на отличную чувствительность к этому гормону (иными словами, им далеко до инсулинорезистентности или диабета).

Во многих смыслах карликовые мыши линии Эймс получают те же бонусы в виде долголетия и отсроченной старости, что и животные, подвергавшиеся ограничению калорийности рациона, – только первых ни в чем не ограничивают. В норме мышь живет в среднем около 900 дней. При ограниченной калорийности рациона – до 1200 дней. Однако карликовые мыши линии Эймс проживают около 1300 дней на обычном рационе и дополнительные 100 дней – на ограниченном по калорийности.

У карликовых мышей линии Снелл тоже есть дефектный ген, но уже другой – помимо прочего, отвечающий за синтез гормона роста. Хотя между линиями Эймс и Снелл существуют небольшие отличия, они имеют схожие патологии, т. е. биологические характеристики. Исследования необычного долголетия карликовых мышей начались в 1990-е – начале 2000-х годов, и многие из них проводились теми же учеными, которые изучали влияние рапамицина на продолжительность жизни. В ходе одного из первых исследований, результаты которого были опубликованы в 2001 году, упоминавшийся ранее Дэвид Харрисон из Джексоновской лаборатории доказал, что продолжительность жизни может быть увеличена благодаря мутациям, присутствующим у карликовых мышей линий Эймс и Снелл[33]33
  Kevin Flurkey, John Papacostantinou, Richard A. Miller, and David E. Harrison, “Lifespan Extension and Delayed Immune and Collagen Aging in Mutant Mice with Defects in Growth Hormone Production,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98, no. 12 (June 5, 2001): 6736–41.


[Закрыть]. У обеих разновидностей грызунов был выявлен пониженный уровень гормона роста и ИФР-1. У карликовых мышей линии Снелл медленнее старели некоторые иммунные клетки и отмечались пониженные темпы перекрестного сшивания коллагена, что лишний раз подтверждало вывод: эти мыши живут дольше, поскольку медленнее стареют.

(Концепция перекрестного сшивания лежит в основе одной из теорий старения. Речь идет о том, что определенные белки с возрастом начинают «склеиваться», и это приводит к негативным последствиям. У пациентов с диабетом, к примеру, количество перекрестно сшитых белков в 2–3 раза выше, чем у здоровых людей, что вызвано в первую очередь высоким уровнем «цепкой» глюкозы в их крови и образованием конечных продуктов гликирования, о которых мы уже говорили. Перекрестное сшивание белков может приводить к увеличению размеров сердца и снижению эластичности коллагена, а это, в свою очередь, повышает риск остановки сердца и других неблагоприятных событий.)

Кроме того, карликовые мыши линии Снелл реже обычных болели раком. Доктор Анджей Бартке, выдающийся ученый и профессор физиологии и медицины внутренних органов медицинского колледжа Университета Южного Иллинойса, доказал, что внедрение в организм этих мышей гормона роста в возрасте 2–6 недель аннулирует вышеупомянутое положительное влияние генных мутаций на здоровье грызунов.

Лаборатория доктора Бартке одной из первых установила, что мутация всего одного гена может увеличить продолжительность жизни млекопитающих, и предположила, что удивительное долголетие карликовых мышей линии Эймс может объясняться дефицитом гормона роста[34]34
  Julie A. Mattison, Caradee Yael Wright, Roderick Terry Bronson, et al., “Studies of Aging in Ames Dwarf Mice: Effects of Caloric Restriction,” Journal of the American Aging Association 23, no. 1 (January 2000): 9–16. См. также Andrzej Bartke and Reyhan Westbrook, “Metabolic Characteristics of Long-Lived Mice,” Frontiers in Genetics 3 (December 13, 2012): 288.


[Закрыть].

Обе линии, Эймс и Снелл, появились из-за спонтанной мутации гена, контролирующего гипофиз инбредных мышей. Линия мышей, нокаутированных по рецептору гормона роста (GHRKO), в свою очередь, была выведена специально для воссоздания дефекта рецептора гормона роста, обнаруженного у людей с синдромом Ларона. Среди мышей линия GHRKO является мировым рекордсменом по продолжительности жизни. Ее вывели ради того, чтобы ученые имели возможность исследовать данный тип мутации без этических и практических ограничений, связанных с экспериментами на людях. Этой линии мутантных инбредных мышей свойственны сильная задержка роста, пропорциональная карликовость и крайне высокая концентрация ИФР-1 в сыворотке крови, что соответствует симптоматике синдрома Ларона у людей. Более того, было установлено, что у мышей линии GHRKO понижен уровень глюкозы натощак и уровень инсулина, а также повышена чувствительность к инсулину и снижена толерантность к глюкозе – сплошные плюсы с точки зрения здоровья. И они живут на 30–40 процентов дольше, чем их однопометные родственники в дикой среде. Переворачивающая сознание биология этих мышей-долгожителей, официально описанная в протоколах, заставила коллектив ученых со всего мира – от клиники Мэйо в Миннесоте до Бразилии, Польши и Германии – в 2017 году заявить о появлении «новой лабораторной модели для исследования долголетия»[35]35
  Adam Gesing, Denise Wiesenborn, Andrew Do, et al., “A Long-Lived Mouse Lacking Both Growth Hormone and Growth Hormone Receptor: A New Animal Model for Aging Studies,” The Journals of Gerontology, Series A 72, no. 8 (August 2017): 1054–61.


[Закрыть]. Что любопытно, у проживших более ста лет людей тоже отмечается пониженный уровень ИФР-1 в плазме. Некоторые породы животных (например, миниатюрных собак, котов и свиней), чей карликовый размер объясняется единственной мутацией гена, кодирующего ИФР-1, тоже живут значительно дольше своих сородичей с нормальным ростом.

Я заговорил об эволюции лабораторных мышей, живущих относительно дольше своих нормальных сородичей, лишь для того, чтобы показать: теперь у нас есть возможность изучать эти уникальные мутации и понять, что можно подкорректировать в механизмах нашего организма в битве за долголетие и, самое главное, как можно воспроизвести эффект этих мутаций посредством базовых вмешательств в образ жизни. Пониженный уровень ИФР-1 равнозначен более долгой жизни. Но для достижения такого результата вам не нужен мутантный ген. Между прочим, уровень ИФР-1 существенно снижается при ограничении калорийности рациона, а это наиболее воспроизводимая интервенция с целью увеличения продолжительности жизни животного. Главное – найти здоровый баланс и учитывать взаимосвязь между ИФР-1, гормоном роста и инсулином, чтобы оптимизировать процесс старения и аутофагии.

КОМПРОМИСС МЕЖДУ ПРОИЗВОДИТЕЛЬНОСТЬЮ И ДОЛГОЛЕТИЕМ

Как уже говорилось, гормон роста оказывает ряд воздействий на организм: и на рост тканей, и на энергетический метаболизм. Запустить синтез этого гормона роста могут различные факторы или обстоятельства, наиболее важными среди которых в целях нашей дискуссии являются физическая нагрузка, снижение уровня глюкозы в крови, ограничение потребления углеводов или голодание. Как следует из его названия, гормон роста стимулирует образование новых клеток, активируя синтез белков в мышцах и печени. Кроме того, он высвобождает свободные жирные кислоты из жировых клеток для обеспечения организма энергией, что является ключевым элементом процесса снижения веса.

Есть еще один важный момент, о котором я до сих пор умалчивал. Я сказал, что гормон роста заставляет печень синтезировать ИФР-1, но происходит это только в присутствии инсулина. Высокий уровень гормона роста в сочетании с высоким уровнем инсулина (например, после употребления пищи с белками и углеводами, такой как пицца с пепперони или чизбургер) поднимут уровень ИФР-1 и вызовут в организме цепочку реакций, стимулирующих анаболические процессы (образование новых клеток и тканей). Если же высокий уровень гормона роста будет сопровождаться низким уровнем инсулина, как в период голодания или при ограниченном потреблении углеводов, то не вызовет роста уровня ИФР-1 и принесет много положительных результатов. Стимулируя аутофагию, мы можем очистить организм от старых, бесполезных и потенциально опасных белков и клеточного мусора. В то же время голодание повышает уровень гормона роста, за счет чего начинается образование совершенно новых клеток и тканей. Мы улучшаем физическое состояние своего тела путем беспрестанного и полного обновления: долой все старое, да здравствует все новое! Это все равно что делать ремонт в доме, скажем модернизировать кухню: придется снять со стен обветшалые шкафчики модного в 1960-е годы цвета авокадо, прежде чем повесить новые. Обновление является двусторонним процессом: с одной стороны – удаление (разрушение), с другой – созидание (строительство).