Текст книги "Эгоистичная митохондрия. Как сохранить здоровье и отодвинуть старость"

Превышая максимальную продолжительность жизни у млекопитающих

Каждый вид класса млекопитающих характеризуется теоретическим максимумом продолжительности жизни. В то время как успехи человечества в развитии медицины и здравоохранения привели к впечатляющим успехам в плане увеличения среднестатистической продолжительности жизни, пока нам остается только мечтать о том, чтобы преодолеть планку в 120 лет, ограничивающую время земного бытия. Ученым не удалось сколько-нибудь значимо повысить и жизненный максимум других млекопитающих, за исключением экспериментов, в ходе которых они подвергались такому испытанию, как ограничение потребляемых калорий. Увеличение максимальной продолжительности жизни при малокалорийной диете и тот факт, что ограниченные в калориях животные являются биологически более молодыми, чем их едящие без ограничений одногодки, свидетельствует о том, что ограничение калорий ослабляет по крайней мере некоторые из процессов старения.

Итак, до сих пор только ограничение калорий практически у всех исследованных видов (включая беспозвоночных, рыб и теплокровных позвоночных, таких как млекопитающие) может увеличить максимум продолжительности жизни. Этот факт добавляет веса митохондриальной теории старения. Почему это так? Вернемся к одному из приведенных выше примеров: во время голода в странах третьего мира их обитатели испытывают недостаток в клеточном топливе, что приводит к блокированию переноса электронов по дыхательной электротранспортной цепи. Напомним, что в этом случае, несмотря на избыток кислорода, из ЭТЦ выходит очень мало свободных радикалов (ввиду фактического отсутствия электронов). Однако голод – это еще и недостаточность питательных веществ. Низкокалорийная диета отличается от голода тем, что сидящий на ней человек, уменьшая количество калорий в своей пище, тем не менее следит за тем, чтобы плотность питательных веществ в его рационе оставалась достаточно высокой для активной жизнедеятельности. В результате в его организме все равно выделяется очень мало свободных радикалов, так как в ЭТЦ передается оптимальное число электронов.

Другими словами, избыточное употребление калорий означает, что в организме находится слишком много топлива, а следовательно, дыхательные электротранспортные цепи митохондрий оказываются переполнены электронами. Чрезмерное количество электронов вызывает их массовую и слишком быструю утечку. Возможно, именно поэтому ожирение (возникающее тогда, когда человек потребляет гораздо больше калорий, нежели использует) связано с бесконечным числом дегенеративных болезней.

Несмотря на то что повышение максимальной продолжительности жизни для людей – пока еще не решенная задача, приведенные мной только что данные дают весомую надежду на то, что это вскоре произойдет. Способность нашего организма воспроизводить наиболее здоровые митохондрии с лучшей мтДНК, факт того, что митохондрии лучше, чем считалось раньше, восстанавливают свою поврежденную ДНК, а также постоянная ликвидация дефектных митохондрий означают (по крайней мере, теоретически), что клетка способна делать все это неограниченно долго.

Дегенеративные болезни и последующий конец

Нам до сих пор точно не известно, какой именно сигнал запускает процесс апоптоза, но к этому сигналу, вероятно, имеют отношение два фактора: процент дисфункциональных митохондрий и общий уровень АТФ в клетке в соотношении с ее энергетическими потребностями. После поступления сигнала о необходимости начать апоптоз судьба соответствующей ткани или целого органа зависит от специфики составляющих его клеток. Если речь идет о таком типе клеток, которые регулярно заменяются стволовыми клетками с их сохранившимися в первозданном состоянии митохондриями, то проблем не возникнет. Но если апоптоз начинается среди незаменимых (как правило) клеток, ткань начинает атрофироваться, а оставшимся клеткам приходится выполнять все более тяжелую нагрузку, удовлетворяя потребности органа. По мере того как выживающие клетки приближаются к собственному «порогу смерти», они становятся все более уязвимыми к бесчисленному количеству внешних факторов, накладывающих на них дополнительное бремя. Чем старше становится человек, тем меньшее число клеток вынуждено выполнять работу, предназначенную для многих. Следует подчеркнуть: это объясняет только факт того, что исследователи не могут зафиксировать выход митохондриальных мутацией из-под контроля. Дефектные митохондрии и клетки, в которых они находятся, постоянно уничтожаются жизнью. К несчастью, при этом число функциональных клеток в каждом из специфических органов все равно уменьшается, а атрофия нарастает.

Именно так развиваются дегенеративные болезни. Понижение качества бета-клеток в поджелудочной железе ведет к падению уровня инсулина в организме; атрофия сердечных мышц делает их сокращения менее эффективными, а отмирание нейронов головного мозга означает развитие деменции. В каждом случае происходит пересечение некоего порога, за которым начинается разрушение. Потеря нескольких клеток в сердце вряд ли приведет к сердечной недостаточности, но потеря достаточного их числа вызовет нарушения в работе сердца.

Если вы думаете, что тема дегенеративных болезней сильно напоминает тему старения, то совершенно правы. По сути, речь идет о похожих и взаимосвязанных процессах. Отсюда следует важный вывод: если мы найдем способ воздействовать на вызывающий дегенеративные заболевания процесс старения, то (по крайней мере, теоретически) сможем выйти за предел существующего максимума продолжительности жизни и отсрочить все связанные с увяданием болезни.

Так как скорость формирования свободных радикалов в очень высокой степени коррелирует с максимальной продолжительностью жизни, наиболее значимым является вопрос о том, как именно они влияют на апоптоз. Некоторые виды, например крысы, обладают клетками, которые быстро испускают большое количество свободных радикалов. Соответственно, эти клетки быстро достигают порога смерти, после чего получают сигнал к апоптозу. Для клеток же человеческого организма достижение этого порога занимает многие-многие годы. Если бы мы смогли еще в большей степени уменьшить скорость появления свободных радикалов в наших митохондриях, у нас получилось бы отложить время начала дегенеративных болезней или даже полностью от них избавиться. Пока что сохранение функций митохондрий и уменьшение скорости их увядания представляется наиболее перспективным и реалистичным способом борьбы как с дегенеративными заболеваниями, так и со старением. Лично у меня мурашки по коже от осознания близости к тому, чтобы найти секрет долгой и здоровой жизни.

Фармацевтическая промышленность ежегодно тратит миллиарды долларов на исследования в этой области, однако все, чего получается добиться, – это подвижки в симптоматическом лечении. На наш взгляд, ошибка (среди многих других) заключается в самой идеологии этих исследований. Лекарства практически всегда используются в тех случаях, когда болезнь уже проявила себя в физических симптомах, и почти никогда не применяются для профилактики заболеваний. Если наши митохондрии действительно являются единственным важным фактором старения и дегенеративных болезней и если мы не можем запустить биологические часы в обратную сторону, то предотвращение разрушительных процессов должно начинаться еще в детстве.

Как я отметил выше, даже индустрия БАДов находится на ложном пути со своим навязчивым маркетингом антиоксидантов. В вызванном антиоксидантной лихорадкой ажиотаже эти добавки рекламируются в качестве лекарства от большинства недугов, и хотя напор рекламной кампании несколько упал, слово антиоксиданты остается маячком, притягивающим к себе доверчивых потребителей. Несмотря на то что антиоксиданты действительно могут принести пользу при лечении некоторых болезней согласно результатам некоторых исследований, данные других исследований показывают, что избыток антиоксидантов способен принести вред. Именно потому, что они рекламируются как натуральная и здоровая пища, их не следует принимать без разбора и в неограниченном количестве. Если митохондриальный термостат перестает функционировать в нормальном режиме, то клетки теряют способность соразмерно реагировать на стресс. В долгосрочной перспективе это подрывает естественную защитную систему организма. Феномен митохондриального термостата объясняет также тот факт, что хотя прием антиоксидантов может продлить жизнь людей, страдающих от тех или иных заболеваний (по сравнению с другими больными, которые не получают антиоксидантов), он не может увеличить максимальную продолжительность жизни вида. Антиоксиданты, вероятно, полезны для внеклеточных компонентов, на поверхностях мембран и, возможно, даже в цитоплазме наших клеток, но маловероятно, что они способны нейтрализовать свободные радикалы, проникающие в матрицу митохондрий.

Тем не менее углубление знаний о митохондриях дает нам новую надежду в области медицины. Если все генетические и внешние факторы, приводящие к возрастным дегенеративным заболеваниям, сходятся в митохондриях, нам просто нужно сосредоточиться на этой уникальной органелле. Учитывая результаты самых последних исследований, которые указывают на существование сложных взаимодействий между митохондриями и другими органеллами, такими как пероксисомы[16]16
  Пероксисома – клеточная органелла, обнаруженная в животных, растительных и дрожжевых клетках и представляющая собой клеточные гранулы, содержащие оксидазу, каталазу и другие ферменты.


[Закрыть] и эндоплазматическая сеть, следует констатировать, что мы, по-видимому, сделали еще один широкий шаг к тому, чтобы выявить универсальный механизм, лежащий в основе умирания и сопутствующих ему болезней.

Становится жарко: рассеивание протонного градиента

Любое обсуждение митохондрий не будет полноценным, если не исследовать их роль в производстве тепла. Известно, что протонный градиент может идти или на производство АТФ, или на теплопродукцию, а протоны, рассеивающиеся с выделением тепла, не могут идти на производство АТФ. В ряде случаев специальные белки рассеивают протонный градиент через внутреннюю мембрану митохондрий, в результате чего вместо синтеза АТФ повышается производство тепла. Технически в этом случае перенос электронов по ЭТЦ и выкачивание протонов продолжаются в нормальном режиме, однако протоны не возвращаются назад через АТФ-синтазу, и создание новых молекул АТФ прекращается. Возвращение протонов происходит через иные каналы во внутренней мембране, которые называются разобщающими белками (UCP) и уменьшают (рассеивают) протонный градиент, что приводит к производству тепла.

Этот процесс позволяет ретроспективно проследить эволюцию теплокровных животных, которые в процессе развития приобрели способность к холодному термогенезу (выработке тепла не за счет сокращения мышц). При холодном термогенезе посредством разобщающих белков в бурой жировой ткани происходит разъединение клеточного дыхания и фосфорилирования, то есть быстрое окисление питательных веществ происходит с низкой интенсивностью производства АТФ. В отличие от холоднокровных животных, таких как рептилии, теплокровные птицы и млекопитающие обладают внутренним источником тепла (эндотермией). Различие между теплокровными и холоднокровными животными заключается именно в локализации источника тепла (температура тела и у тех и у других может быть примерно одинаковой).

При этом речь идет о способности генерировать тепло на основе активности внутренних органов, таких как мозг и сердце. Дело в том, что многие как теплокровные, так и холоднокровные организмы (включая змей, акул и некоторых насекомых) способны самостоятельно вырабатывать тепло за счет физической деятельности. Органические же генераторы тепла внутри организма присутствуют только у птиц и млекопитающих, в том числе и у людей.

Интересные факты о том, как это произошло, вы можете найти все в той же книге Лэйна, нас же интересует то, что эндодермия, помимо повышения физических возможностей организма (у согретых мышц реакция быстрее) и адаптивности к холодной среде, защищает митохондрии от повреждения, поддерживая поток электронов в периоды низкой потребности клетки в энергии.

Но как это происходит? Если АТФ не используется в силу ее невысокой востребованности, то возникает дефицит АДФ, и АТФ-синтаза прекращает свою работу. Именно в этот момент возникает опасность, что электроны, бегущие вниз по ЭТЦ, выскочат из ряда и вступят в реакцию с кислородом, в результате чего формируются разрушители-супероксиды. Вернемся к нашей метафоре – речной гидроэлектростанции, состоящей из плотины и водохранилища. В периоды клеточного покоя водный поток (протоны), текущий сквозь турбины (АТФ-синтаза), ослабевает, и резервуар за дамбой может переполниться (наводнение подобно лавине свободных радикалов). Для снижения риска наводнения и существуют водоотводные каналы (разобщающие белки).

Представьте себе спортсмена, который после трудной тренировки поел и лег отдыхать. Изматывающие физические упражнения потребовали от него большого расхода энергии, однако гликоген[17]17
  Гликоген – разветвленный полисахарид, построенный из молекул D-глюкозы с молекулярной массой 105–107 Д; является быстромобилизуемым энергетическим резервом многих живых организмов.


[Закрыть] и жир, находящиеся в пище, быстро восстановили дефицит калорий. Клетки же отдыхающего организма находятся в состоянии покоя и не нуждаются в притоке энергии, вследствие чего митохондрии переполняются электронами, извлеченными из пищи. Мы уже знаем, что это опасная ситуация: когда ЭТЦ переполняется медленно двигающимися (в результате слабого спроса на энергию) электронами, последние мешают друг другу, создают заторы и с легкостью могут переродиться в свободные радикалы.

Спортсмен мог бы встать и вновь начать двигаться, используя всю избыточную энергию, но есть и другой способ выйти из опасного положения: рассеять лишнюю энергию. Именно этой цели и служат разобщающие белки, которые работают как перепускные клапаны или водоотводные каналы. Они снижают протонный градиент и отсоединяют электроны от синтеза АТФ. Проходя сквозь шлюзы разобщающих белков, потенциальная энергия протонного градиента высвобождается и рассеивается в качестве тепла. Одновременно продолжается перенос электронов по ЭТЦ, потому что выкачивание протонов не приводит к слишком высокому уровню протонного градиента. В результате этого процесса клетка предотвращает появление множества свободных радикалов.

Если организм млекопитающего находится в покое, то 25 % протонного градиента его митохондрий рассеивается в виде тепла. Мелким млекопитающим, таким как крысы, и даже человеческим младенцам, приходится поддерживать производство тепла с помощью бурого жира. В клетках бурого жира находится множество митохондрий и разобщающих белков, и так как практически все протоны, проходящие через разобщающие белки, генерируют тепло, он особенно важен для маленьких млекопитающих. У них и у младенцев соотношение поверхности кожи (теплоотдача) и объема тела (теплообразование) характеризуется сравнительно большой площадью теплоотдачи. Из-за маленьких размеров тела младенцы интенсивно расходуют тепло, их организм регулирует температуру недостаточно (дети не умеют дрожать, когда чувствуют холод). С переохлаждением же справляются островки бурого жира, которые сосредоточены вокруг шеи, на спине и плечах. По мере взросления жировые отложения этого типа уменьшаются.

Контроль над бурым жиром, разобщающими белками и скоростью метаболических процессов в сочетании со снижением образования свободных радикалов – важный фактор предотвращения самых разных проблем со здоровьем (глава 3 «Массаж и гидротерапия»). Ну и, наконец, бурый жир мог бы сыграть весьма важную роль в профилактике ожирения. Как бы то ни было, я до сих пор придерживаюсь идеи, что без митохондрий и рассеивания протонного градиента эволюция никогда не привела бы к появлению теплокровных животных, и мы бы до сих пор пребывали в состоянии рептилий со всеми вытекающими последствиями.

Интересно прояснить, как именно адаптируются к лютому холоду такие животные, как полярные медведи (их среда обитания противоположна жаркому климату пустыни, где пребывают верблюды, о которых мы говорили в разделе «Игра в “горячую картошку”: электрон-транспортная цепь (ЭТЦ)»). Белые медведи обитают только в Арктике, где они проводят большую часть времени, перемещаясь по ледяным полям. Популяции этих удивительных хищников обнаружены в самых суровых районах США (штат Аляска), Канаде, России, Гренландии и Норвегии. Температура там понижается до 55 °C ниже нуля, а скорость ветра достигает 50 км/ч.

Обладая толстым подкожным слоем бурого жира (известного также как медвежий жир), белые мишки не только являются превосходными пловцами (в этом им помимо жира помогают два слоя плотного, масляного и водонепроницаемого меха), но и могут генерировать большое количество тепла, обогревая себя изнутри.

Потребность во внутренней печке приводит к тому, что примерно половина потребляемой белым медведем пищи используется исключительно для производства тепла. Чем холоднее становится арктическая зима, тем больше медведь должен есть, чтобы сохранять тепло. Активное накопление жира (особенно бурого), потребление жира (прежде всего, тюленьего) и его сжигание в целях получения тепла означают, что белый медведь редко нуждается в питье воды. Он удовлетворяет свою потребность в воде, извлекая ее из пищи и из сжигаемых жировых накоплений (вспомним, что комплекс IV, находясь в конце ЭТЦ, представляет собой, среди прочего, генератор воды). Если вы видите белого медведя, пьющего воду, значит, он крайне истощен и уже долгое время голодает. Также интерес вызывает следующий факт: в результате глобального потепления и изменения климата, повлекших за собой сокращение площади ледяного покрова – среды обитания белых медведей, – эти животные вынуждены тратить больше энергии на то, чтобы плавать между льдинами, охотясь на тюленей. В результате у них остается меньше жира для производства тепла. Кроме того, исследователи отмечают, что в отсутствии морской добычи белым медведям приходится искать себе пищу на суше, где им трудно преследовать жертв, и поэтому мишки довольствуются птичьими яйцами, которые не могут обеспечить их необходимым количеством жира.

Согласно Лэйну, изучение бурого жира также помогает объяснить некоторые различия в подверженности болезням между расами и этносами. Как мы уже знаем, митохондрии представляют собой ключ к дегенеративным болезням и старению. Механизм же разобщения клеточного дыхания и фосфорилирования по-разному эволюционировал у представителей тех или иных этнических групп. Изучив эскимосскую популяцию на Крайнем Севере, исследователи выяснили, что эскимосы обладают сравнительно большим количеством бурого жира. Не нужно быть ученым, чтобы понять, почему это так. Подобно белым медведям, другие обитатели арктических земель нуждаются в мощном внутреннем источнике тепла, чтобы противостоять стуже. Благодаря обширным запасам бурого жира митохондрии, живущие в организме эскимоса, выделяют относительно немного свободных радикалов. Неудивительно, что эскимосы существенно реже, чем представители западных этносов, страдают от дегенеративных болезней, таких как сердечная недостаточность.

С другой стороны, представители негроидной расы, чьи предки жили в обжигающей жаре экваториального солнца, явно не нуждаются в интенсивном выделении внутреннего тепла и, соответственно, обладают малым запасом бурого жира. Их митохондрии являются плотными, и большая часть соответствующего протонного градиента используется для генерации АТФ и энергии, а не тепла. К сожалению, это влечет за собой появление роя свободных радикалов, и поэтому, например, афроамериканцы в гораздо большей степени, чем другие жители Америки, подвержены дегенеративным заболеваниям. Физические упражнения и активный образ жизни критически важны для тех людей, чье генеалогическое древо по материнской линии укоренено в экваториальных краях (напоминаю, что митохондрии передаются по материнской линии). Они должны постоянно использовать свои АТФ. Конечно, митохондрии – только часть сложного пазла, так как есть множество других физиологических, эпигенетических и социоэкономических факторов нахождения представителей негроидной расы в зоне риска дегенеративных болезней. Но у ученых открылись глаза, когда было доказано, что некоторые из важных феноменов как минимум объясняются различиями в области митохондриальной генетики.

Могу говорить только за себя, но я нахожу все это чрезвычайно увлекательным! Надеюсь, вы тоже. Что ж, теперь, когда вы посвящены в историю эволюции митохондрий (и вообще в их мир, играющий столь важную роль в нашем человеческом мире), давайте узнаем, как митохондрии влияют на болезни.