Текст книги "Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов"

История на три миллиарда: проект «Геном человека»

Генетические исследования начинают стремительно развиваться после 1977 года, когда появляются техники секвенирования, и в особенности благодаря проекту «Геном человека» – стартовавшей в конце 1988 года международной научной программе, задачей которой было определить полную последовательность ДНК генома человека. Первая версия генома, охватывающая 90 % последовательности, была получена в 2001 году, и вслед за ней в 2004 году опубликовали почти завершенную версию. Разница между первой – «черновой» – и окончательной версиями определяется покрытием секвенированной ДНК, другими словами, количеством несеквенированных участков, «пробелов», и степенью точности. Версия 2004 года содержит как минимум 400 пропусков. 99 % генома секвенировали с точностью менее одной ошибки на каждые 10 000 пар оснований. Эта работа сейчас продолжается, и референсная последовательность генома постоянно совершенствуется: в 2020 году количество пропусков становится уже менее 100.

Проект «Геном человека» ознаменовал собой начало новой эры[25]25
  Речь о так называемой «постгеномной эре». (Прим. науч. ред.)


[Закрыть] в генетике. Ученые получили возможность использовать последовательность ДНК для исследований как в медицинской, так и в популяционной генетике. Стоимость работ была астрономической; около 3 миллиардов долларов (2,7 миллиарда, если точнее) потратили, чтобы секвенировать около 3 миллиардов нуклеотидов (3,2 миллиарда, если точнее), которые составляют наш геном. В 2021 году, двадцать лет спустя после начала проекта, техники секвенирования стали такими совершенными, что теперь можно секвенировать целый геном, получив результаты с высоким уровнем точности, менее чем за 500 долларов. Как бы то ни было, секвенирование дает нам доступ к ключевым знаниям о структуре и содержании генома. На сегодняшний день мы знаем, что человеческий геном состоит из приблизительно 3,2 миллиарда нуклеотидов; что лишь 2 % генома являются «кодирующими», другими словами, содержат генетическую информацию, которая используется для синтеза белков – молекул, необходимых для возникновения живых существ. Мы знаем, что геном человека содержит примерно 20 000 генов, кодирующих белки; и что оставшаяся часть генома, то есть около 98 %, не является кодирующей и задействована по большей части в регуляции.

Последовательность нашего генома включает в себя так называемую ядерную ДНК, которая распределяется по 23 парам хромосом, находящимся в ядре каждой клетки. При этом у нас еще есть другой маленький геном, замкнутый в кольцо: митохондриальная ДНК. Она находится, как следует из ее названия, в митохондриях – крошечных органеллах клетки, отвечающих за производство необходимой для ее жизни энергии. По объему митохондриальная ДНК несопоставима с ядерной: в ней содержится всего 16 569 нуклеотидов и 37 генов – вот почему она стала первым геномом, который выбрали для секвенирования в 1981 году. Тем не менее далее мы увидим, что, несмотря на свой небольшой размер, митохондриальная ДНК открыла нам важнейшую информацию об эволюционном прошлом человека.

Геномика – наука, открывшая разнообразие: каждый индивид уникален

Для изучения необычайного разнообразия индивидов и популяций секвенирование генома человека на первых порах предоставило очень мало информации. По сути, речь шла об одной-единственной последовательности, а между тем каждый индивид, за исключением однояйцевых близнецов, обладает собственным уникальным геномом. И только с появлением в геномике новых технологий – таких как ДНК-микрочипы и секвенаторы нового поколения[26]26
  Next Generation Sequencing (NGS). (Прим. перев.)


[Закрыть] – в сочетании со снижением расходов на секвенирование, начался золотой век в исследованиях разнообразия генома человека. Были созданы многочисленные международные консорциумы – как, например, проекты «ХэпМэп»[27]27
  Проект «ХэпМэп» («HapMap», сокращение от англ. «Haplotype Map» – «карта гаплотипа») был направлен на разработку карты гаплотипа генома человека с целью описания общих закономерностей наследственной генетической изменчивости людей. Карта гаплотипа используется, чтобы найти генетические варианты, влияющие на здоровье, болезнь и реакции на лекарственные препараты и факторы окружающей среды. (Прим. перев.)


[Закрыть] или «1000 геномов»[28]28
  Задачей проекта «1000 геномов» являлось упорядочение геномов примерно 2500 человек с целью создания подробного каталога генетических вариантов человека. (Прим. перев.)


[Закрыть], – перед которыми стояла задача изучить генетическое разнообразие человека во всей его полноте, содействуя таким образом исследованиям в области популяционной и медицинской генетики.

Благодаря этим исследованиям мы сегодня знаем, что существует несколько типов различий между геномами людей. Речь идет о масштабах мутаций – от одного-единственного нуклеотида до нескольких сотен тысяч – и их встречаемости. Самые распространенные и хорошо изученные мутации затрагивают единственный нуклеотид. Известный пример – однонуклеотидный полиморфизм, или SNP (произносится как «снип») – замещение в последовательности ДНК нуклеотида на другой (например, C меняется на T). Если мы возьмем геном любого из нас и сравним с референсной[29]29
  Служащей образцом. (Прим. науч. ред.)


[Закрыть] последовательностью или сравним двух случайно выбранных индивидов в популяции, мы обнаружим в среднем от 3 до 4 миллионов «снипов». В подавляющем большинстве случаев эти изменения в геноме не влияют на его функции: они или находятся вне кодирующих участков гена – и тогда говорят о «молчащем» SNP, – или же обнаруживаются в экзонах гена (т. е. в участках, кодирующих белок), но при этом не приводят к замене кодируемой аминокислоты – и тогда говорят, что это синонимичный SNP. В большинстве случаев SNP нейтральны, они не влияют на приспособленность (fitness) индивидов. Нейтральные SNP очень полезны для изучения человеческих популяций, поскольку они позволяют проследить их историю – миграции, метисации, демографические изменения.

Тем не менее, в некоторых случаях SNP могут менять соответствующий белок и приводить к изменению фенотипа: неопасному – как, например, пигментация кожи, или вызывающему болезнь – например, муковисцидоз. Такие SNP делятся на несколько типов: миссенс-мутация (меняющие смысл, или несинонимические), когда SNP меняют аминокислотную последовательность соответствующего белка; нонсенс-мутация (бессмысленные) – когда кодон[30]30
  Кодон – единица генетического кода, тройка нуклеотидных остатков (триплет) в ДНК или РНК, обычно кодирующих включение одной аминокислоты. Последовательность кодонов в гене определяет последовательность аминокислот в полипептидной цепи белка, кодируемого этим геном. (Прим. перев.)


[Закрыть], обозначающий аминокислоту, заменяется стоп-кодоном, который производит неполный белок, в большинстве случаев не работающий. Если SNP не обнаружен в пределах кодирующего участка, это вовсе не означает, что он не влияет на функции гена. Действительно, мутации, находящиеся в регуляторных областях, – таких как энхансеры или промоторы (т. е. участки ДНК, отвечающие за управление экспрессией гена), могут модифицировать процесс экспрессии и в итоге изменять фенотип.

Но разнообразие, которое можно наблюдать при сравнении геномов различных индивидов, не ограничивается только SNP. Каждый из нас в равной степени отличается от референсной последовательности на приблизительно 450 000 коротких вставок или выпадений участков генома (иначе говоря, «инсерций» и «делеций», вместе называемых «инделы»), то есть участков ДНК, состоящих как минимум из 50 нуклеотидов, которые вставлены или удалены из последовательности ДНК. К этому добавляется особая форма генетической изменчивости, важность которой в последние годы стала очевидной: изменения “структуры” генома. Сюда относятся делеции или дупликации: ученые говорят о «вариации числа копий» (или по-английски copy number variation, CNV). Они различны у каждого индивида и влияют на число копий одного и того же гена или фрагмента хромосомы.

Вариации числа копий (CNV) в значительной степени способствуют разнообразию генома человека и, следовательно, особенно актуальны для медицинской и популяционной генетики. Последние исследования показали, что CNV могут не только влиять на дозу гена[31]31
  Дозой гена называется количество копий данного гена в расчете на ядро одной клетки. (Прим. перев.)


[Закрыть], но и перестраивать механизмы регуляции экспрессии генов, изменяя количество копий регуляторных элементов или модифицируя трехмерную структуру генома. В геноме присутствуют, хоть и в меньшем количестве, и другие формы структурных вариаций, например, большие инсерции, хромосомные перестройки или перемещения мобильных[32]32
  Также называются «транспозоны». (Прим. науч. ред.)


[Закрыть] элементов.

Наконец, последняя форма изменчивости касается повторяющихся последовательностей ДНК, или тандемных повторов. Если размер одного повторяющегося фрагмента составляет от 1 до 6 нуклеотидов, то тандемные повторы называют микросателлитами, а если от 7 до 49 нуклеотидов, то мини-сателлитами. Особенно много в геноме человека микросателлитов – несколько сотен тысяч. Благодаря быстро происходящим в них мутациям они часто используются для сравнения родственных популяций, а также в судебной медицине. Микросателлиты, находящиеся в кодирующих участках генов, ученые связали с более чем 40 моногенными заболеваниями, в том числе нейродегенеративными болезнями – как, например, болезнь Хантингтона или Кеннеди; микросателлиты, локализованные в некодирующих участках, могут влиять на уровень экспрессии гена.

На сегодняшний день геномные исследования и работа международных консорциумов позволили выяснить, что каждый человек отличается от референсной последовательности генома приблизительно 10 000 мутаций типа миссенс (меняющих смысл кодона), а также является носителем от 250 до 300 генетических вариантов, приводящих к потере генов, и от 50 до 100 мутаций, которые связаны с генетическими заболеваниями. К счастью, в большинстве случаев эти вредоносные мутации находятся в гетерозиготном состоянии[33]33
  Гетерозиготное состояние – это состояние, при котором одна копия гена «работает», обеспечивая нормальную функцию, а вторая копия гена «не работает» по причине возникшей в нем поломки (мутации). (Прим. перев.)


[Закрыть], и, как следствие, болезнь не проявляется. Мы также знаем, что в различных человеческих популяциях количество вредоносных мутаций меняется на протяжении их истории.

Человек не произошел от обезьяны… он и есть обезьяна!

Еще один вопрос, неотступно преследующий человека как минимум последние пару столетий, начиная с Дарвина, – это родство с обезьянами. Этот вопрос регулярно поднимали противники Дарвина, при этом изображая его самого в виде обезьяны. Ими руководили идеологические мотивы: необходимость развенчать эволюционные теории, выдвигая тот аргумент, что обезьяны как низшие существа не могли быть близки к человеку, которого Бог поместил в центр мироздания. Хотя Дарвин нигде не утверждает, что человек «происходит» от обезьяны, он только говорит, что человек «имеет родство» с обезьяной. В первых его работах прослеживается лишь намек на обезьян, но в одной из своих поздних книг – «Происхождение человека и половой отбор», вышедшей в 1871 году, Дарвин излагает филогенетическую[34]34
  Филогенез – эволюционное развитие. (Прим. науч. ред.)


[Закрыть] теорию происхождения человеческого вида, основанную главным образом на сравнительной анатомии, где подчеркивается большое сходство между человеком и обезьянами Старого Света, или узконосыми обезьянами. Тем не менее, настаивает Дарвин, «мы не должны, однако, впасть в ошибку, предполагая, что древний родоначальник всей группы обезьян, не исключая и человека, был тождествен или даже только близко сходен с какой-либо из существующих ныне обезьян». В этой книге Дарвин утверждает, что человек является обезьяной и принадлежит к узконосым обезьянам, так же, как шимпанзе, гориллы и орангутаны.

Генетика, а затем и геномика не только подтвердили предположения Дарвина и многих других об общем предке человека и обезьяны, но и помогли более глубоко изучить этот вопрос. Они предоставили ценные данные, позволив определить хронологию образования видов, их возможную гибридизацию и степень сходства их геномов. Благодаря этим наукам мы получили невероятно точные инструменты, дающие нам возможность погрузиться в прошлое и проникнуть в сокровенные тайны жизни организмов и видов. Вслед за изучением морфологических характеристик животных – живых или ископаемых – изучение морфологии их хромосом также дало информацию о связях между видами приматов. Кариотипы[35]35
  Кариотип – совокупность признаков полного набора хромосом в клетках данного биологического вида, данного организма. (Прим. ред.)


[Закрыть] человека и человекообразных обезьян похожи, но имеют и определенные различия: самый яркий пример – это уменьшение числа хромосом с 48 до 46 в ходе отделения ветви человека. Еще задолго до наступления эры геномики или молекулярной биологии сравнительная анатомия предоставила нам много информации о сходстве между человеком и обезьянами. В частности, она позволила нам предположить, когда произошло разделение между предками человека и предками африканских и азиатских обезьян: это случилось от 15 до 30 миллионов лет назад. Методы молекулярной биологии, сделавшие за последние десятилетия невероятный скачок в развитии, оказались очень плодотворными для изучения прошлого живых существ. Первые исследования нашего родства с обезьянами на молекулярном уровне были выполнены с помощью иммунологии и изменили наше представление о связях человека и обезьяны. В 1963 году эти исследования показали, что сходство между человеком и африканскими обезьянами гораздо больше, чем сходство между африканскими и азиатскими обезьянами. В 1967 году было датировано расхождение ветвей человека, шимпанзе и гориллы – всего 5 миллионов лет назад. Такие результаты вызвали огромное удивление – и отчасти неприятие – в научном сообществе.

Поиск даты расхождения между приматами – предками людей и приматами – предками обезьян

В 1980-х годах исследователи начали использовать ДНК для изучения связей между людьми, шимпанзе и гориллами, так как оставалось все еще неясным, как произошло разделение этих трех видов, их видообразование. Чтобы узнать, в каком порядке эти виды отделялись от общего предка-примата, ученые проводили эксперименты по гибридизации ДНК. Эта техника позволяет сравнивать ДНК двух видов посредством соединения и таким образом выявлять различия в их последовательности. Первые же генетические тесты показали, что в двух третях последовательностей ДНК люди и шимпанзе ближе друг к другу, чем каждый из этих видов – к горилле. А это значит, что на филогенетическом дереве расхождение между человеком и шимпанзе произошло позднее, чем между их общим предком и гориллой. В ходе дальнейших исследований в конце 1990-х годов эти наблюдения подтвердились при изучении митохондриальной ДНК или последовательностей аутосом (то есть неполовых хромосом). Эти данные позволили ученым объединить человека в одну группу с шимпанзе и бонобо (карликовыми шимпанзе) и определить, что ветвь горилл отделилась от общего ствола раньше, чем три этих вида. Орангутан, еще один их часто упоминаемый родственник, по сравнению с указанными членами семейства является наиболее удаленным от человека видом.

2005 год, когда был опубликован геном шимпанзе, стал годом начала революции, которая произошла в геномике благодаря изучению человекообразных обезьян (гоминоидов). На сегодняшний день, имея в своем распоряжении геномы различных видов гоминоидов, мы можем браться за исследование наших сходств и различий, хронологии разделения между человекообразными обезьянами и изменчивости каждого вида. Получив полные последовательности геномов, мы узнали, что шимпанзе и бонобо – самые близкие к человеку виды: их геномы различаются по примерно 1,4 % нуклеотидов. Однако эта цифра может увеличиться до 5 % или 6 %, если принять во внимание другие типы различий геномов: инсерции, делеции или вариации числа копий. Цифры, говорящие о нашем сходстве с другими видами, часто искажают в угоду догматике или даже идеологии. Важно уточнить, что они представляют собой среднее значение для всей совокупности геномов: в действительности степень различия между видами приматов варьируется в зависимости от той части генома, которую мы рассматриваем.

Последние датировки указывают, что дивергенция, или расхождение между человеком и родом Pan (к нему относятся шимпанзе и бонобо), произошло от 4 до 5 миллионов лет назад. Тем не менее эти датировки вызывают сомнение, так как формирование родов Homo и Pan заняло длительное время и частота мутаций, использованная для оценки прошедшего времени на основе степени близости геномов (метод молекулярных часов), могла оказаться завышена: таким образом, можно допустить смещение датировок в прошлое – от 10 до 13 миллионов лет назад. Что касается шимпанзе и бонобо, то они разделились в период от 1 до 2 миллионов лет назад. Также мы знаем, что расхождение между гориллами и группой человек – шимпанзе – бонобо произошло ориентировочно (согласно расчетам на основании частоты мутаций и времени генерации) от 8 до 19 миллионов лет назад, тогда как расхождение между орангутанами и всеми остальными человекообразными обезьянами совершилось где-то от 15 до 21 миллиона лет назад.

Особенная обезьяна

Таким образом, человек – это обезьяна: ему присуще большое сходство с обезьянами. Но во многих отношениях человек – обезьяна не такая, как другие. Прежде всего, генетическое разнообразие в пределах его популяций минимально по сравнению со всеми изученными обезьянами; за ним с небольшим отрывом следуют бонобо. По сравнению с шимпанзе и гориллами разнообразие людей в два-три раза меньше, и это при том, что почти 8 миллиардов представителей рода людей, к которому мы принадлежим, рассредоточены по всей планете, тогда как область распространения, или ареал, шимпанзе и горилл (численностью всего 200 000 и 100 000 особей соответственно) ограничивается Центральной и Западной Африкой.

Как же тогда объяснить, почему люди обладают таким небольшим генетическим разнообразием несмотря на свою огромную численность и очень широкое географическое распространение? Все дело в юности нашего вида: он появился в Африке «каких-то» 200 000 или 300 000 лет назад. Кажется, что это много, но такой возраст ничтожно мал в масштабе эволюции. В любом случае, этот период недостаточен для того, чтобы выйти на тот же уровень разнообразия, что и у других человекообразных обезьян. Более того, наш вид в период своей эволюции, по всей вероятности, состоял из очень небольшого числа особей.

Различия, которые мы можем наблюдать между геномами человека и человекообразных обезьян – пусть в случае шимпанзе это будет хоть 2 %, хоть 6 %, – не отражают актуального различия фенотипов[36]36
  Фенотип – совокупность характеристик, присущих индивиду на определенной стадии развития. Фенотип формируется на основе генотипа, при участии ряда факторов внешней среды. (Прим. науч. ред.)


[Закрыть] двух видов. Проблема не в цифрах, а в том, что стоит за ними – это «нотариальная проблема», как сказал бы нейробиолог Ален Прохианц, профессор Коллеж де Франс[37]37
  Коллеж де Франс – парижское учебно-исследовательское учреждение, имеющее особое значение для интеллектуальной жизни французского общества. Звание профессора Коллеж де Франс считается одним из самых высших отличий в области французского высшего образования. Профессором Коллеж де Франс является и сам автор книги Луис Кинтана-Мурси. (Прим. перев.)


[Закрыть]. Геном человека на 80 % совпадает с геномом мыши, однако мы очень отличаемся от мышей… Важно смотреть, где именно находятся различия. Если различия с шимпанзе, какими бы незначительными по объему они ни были, располагаются в участках генома, задействованных, к примеру, в развитии коры головного мозга, то они могут объяснять гораздо больший размер нашего мозга, превосходящий мозг шимпанзе в три или четыре раза, и, как следствие, те исключительные когнитивные функции, которые прибрел наш вид: крошечные различия порой ведут к грандиозным последствиям…

Более того, отличия в последовательности нуклеотидов – не единственное, чем можно объяснить фенотипические различия между человеком и человекообразными обезьянами. Отличия в организации геномов, появление новых специфических генов или утрата других, значительная часть которых работает в коре головного мозга и в яичках, варьирующая экспрессия генов и эпигенетические маркеры, такие как метилирование ДНК, – все эти факторы также объясняют уникальные особенности человеческого вида: его морфологию, когнитивные возможности. Это, к примеру, членораздельная речь, социальные взаимодействия, физиология, восприимчивость к патогенам и другие фенотипические признаки.

Популяции людей: сходства и различия

Различия между геномами двух случайных людей, вне зависимости от их этнического или географического происхождения, составляют около 3 миллионов нуклеотидов, или 0,1 %. А как насчет популяций? В какой мере популяции людей различаются между собой? Насколько непохожи африканцы на европейцев, а европейцы на азиатов? Можем ли мы разделить людей на различные группы, классифицировать их в соответствии с их генами? Вопросы о различиях и о классификации человеческих популяций, существуют, возможно, столько же, сколько и само человечество. К сожалению, в ходе нашей истории они почти всегда были связаны с теми или иными формами расизма.

Биологическое понятие расы впервые появилось в 1684 году, когда французский врач Франсуа Бернье[38]38
  Франсуа Бернье (25 сентября 1620 – 22 сентября 1688) – французский врач и философ, путешественник и писатель. (Прим. науч. ред.)


[Закрыть] предложил разделение людей на четыре расы, основываясь прежде всего на цвете их кожи. В XVIII веке шведский естествоиспытатель Карл Линней[39]39
  Карл Линней – натуралист, создатель единой системы классификации растительного и животного мира. (Прим. науч. ред.)


[Закрыть] (1707–1778), большой авторитет в вопросе классификации, разделил вид Homo sapiens на категории, которые назвал americanus, europeus, asiaticus, afar (африканский) и… monstrosus, то есть «уродливый», подразумевая, что в эту категорию входят «карлики» или гигантские жители Патагонии[40]40
  Патагонские гиганты – мифическая раса людей, рассказы о которых впервые стали появляться в ранних сообщениях европейцев о тогда еще мало известных им областях и побережье Патагонии. (Прим. науч. ред.)


[Закрыть]. В XIX веке Фрэнсис Гальтон[41]41
  Фрэнсис Гальтон (16 февраля 1822–17 января 1911) – английский исследователь, основоположник евгеники, призванной бороться с явлениями «вырождения» человека. (Прим. науч. ред.)


[Закрыть] (1822–1911) присвоил этим категориям иерархические «ранги» (A, B, C, D и т. д.): открывали список, разумеется, европейцы (и прежде всего греки), в самом конце стояли африканцы и австралийские аборигены. Как мы увидим, генетические данные опровергают «научные» основания расизма и отрицают существование абсолютно самостоятельных и полностью обособленных групп людей. Эти данные ясно показывают, что расизм – только социальный и идеологический конструкт, но никак не биологический феномен.

Серьезные исследования биологического разнообразия человеческих популяций начинаются с открытия в 1900 году Карлом Ландштейнером первых генетических полиморфизмов с группами крови АВО. Красные кровяные тельца, эритроциты, имеют на поверхности антигены, реагирующие со специфическими антителами в сыворотке крови. Два типа антигенов (A и B) легли в основу системы ABO, согласно которой людей можно разделить на 4 группы: те, кто имеет только антиген A; те, кто имеет только антиген B; те, кто имеет оба антигена (AB); и те, кто не носит ни того, ни другого (O). Первые популяционные исследования показали, что существуют очевидные различия по частоте распространения определенных групп крови в популяций людей.

Открытые позже другие группы крови (MNS, система Льюиса, или резус-фактор) широко использовались в исследованиях популяций на протяжении XX века. Например, оказалось, что антиген A наиболее распространен в Северной и Центральной Европе, однако присутствует (хоть и в меньшей степени) и в Африке, и у австралийских аборигенов, как и в некоторых популяциях коренного населения Северной Америки. Что касается антигена B, его самое широкое распространение обнаружено в Азии, и затем в Центральной Африке. Наконец, группа O наблюдается преимущественно в Северной Америке, где также распространена группа A, и в Южной Америке, где она встречается у почти 100 % аборигенов-индейцев.

Методы, основанные на анализе крови, и похожие иммунологические методы позднее использовали для выявления специфических мутаций иммуноглобулинов и человеческих лейкоцитарных антигенов, или системы HLA (аббревиатура от английского названия Human Leukocyte Antigens; иначе говоря, главный комплекс гистосовместимости, который представляет собой совокупность молекул на поверхности клеток, позволяющую иммунной системе различать чужеродные антигены). Появление электрофореза белков позволило распознавать новые полиморфизмы: этот метод заключается в разделении белков в электрическом поле соответственно их размеру и заряду. На основе накопленных данных, получаемых от так называемых «классических» генетических маркеров, и их анализа в рамках популяционной и эволюционной генетики в 1994 году было опубликовано исследование «The History and Geography of Human Genes» («История и география человеческих генов»), авторами которого являются Лука Кавалли-Сфорца, Паоло Меноцци и Альберто Пьяцца. В этой книге – настоящей библии генетики человеческих популяций – учтено все, что было известно к тому времени о классических маркерах, и, благодаря изучению сотен популяций во всем мире, авторы смогли лучше объяснить распределение генетического разнообразия человека и его историю.

В 1980-е годы начались исследования генетики популяций с использованием ДНК: особое внимание уделялось митохондриальной ДНК и Y-хромосоме, позволяющим проникнуть в прошлое популяций за счет реконструкции линий их наследования от матери и отца соответственно. В 1990-е годы растет число исследований двух этих составляющих генома, которые всегда наследуются только от одного из родителей, а также начинается использование микросателлитов в качестве молекулярных маркеров. С наступлением XXI века исследования ДНК человеческих популяций принимают новый размах: в науке, которая по-прежнему называется генетикой, выделяется новое направление – геномика. Дан старт таким международным проектам, как «HapMap», «1 000 Genomes», «Exome Variant Server», «GnomAD» или «Simons Genome Diversity Project», направленным на изучение генетического разнообразия популяций людей во всем мире.

Здесь я хотел бы отдельно отметить один очень важный проект, который родился во Франции, в Фонде Жана Доссе – Центре изучения полиморфизма человека[42]42
  Французское название: La Fondation Jean-Dausset-CEPH (Centre d’étude du polymorphisme humain). (Прим. перев.)


[Закрыть], и произвел переворот в своей области: это проект «HGDP», от английского «Human Genome Diversity Project» («Проект разнообразия генома человека»). Проект был начат Жаном Доссе – врачом и гениальным иммунологом, получившим в 1980 году Нобелевскую премию за свое открытие в 1958 году главного комплекса гистосовместимости, который теперь используется для определения совместимости при пересадке органов. Именно при поддержке Жана Доссе американский педиатр и член этого Фонда Говард Канн в сотрудничестве с Лукой Кавалли-Сфорца из Стэнфордского университета начали панельное[43]43
  Панельное исследование является статистическим методом, широко используемым в социальных науках, эпидемиологии и т. д., который имеет дело с двумя измерениями так называемых панельных данных. Их собирают за определенное время у одних и тех же групп людей или индивидов и затем строят регрессию в этих двух измерениях. (Прим. науч. ред.)


[Закрыть] исследование более 1000 иммортализованных[44]44
  Иммортализация – получение стабильной, способной к неограниченному размножению («бессмертной») клеточной линии из клеток с ограниченным временем жизни в культуре. (Прим. перев.)


[Закрыть] клеточных линий, полученных из образцов 54 различных популяций людей. В центре внимания было географическое распространение популяций, их принадлежность к определенной языковой группе и культурные особенности. За последние двадцать пять лет Фонд Жана Доссе – Центр изучения полиморфизма человека, недооцененный на национальном уровне, приобрел признание во всем мире. В этих панельных исследованиях использовались данные о различных народах, что позволило вывести анализ генетического разнообразия людей на новый уровень.

Различные международные исследования в области геномики позволили нам лучше понять демографическую историю людей: каким образом наши предки смешивались с другими видами людей – такими, как неандертальцы или денисовцы, и как именно влиял естественный отбор на наш геном. Кроме того, эти работы предоставили нам бесценные сведения для понимания связи болезней с отдельными мутациями у пациентов и генетических основ варьирующихся морфологических и физиологических характеристик человека – таких, как рост или склонность к диабету второго типа. Что же мы узнали о различиях и сходствах между человеческими популяциями?

Благодаря работам в рамках этих проектов мы теперь знаем, что в истории человечества происходили резкие сокращения популяции (эффект бутылочного горлышка), но вместе с тем наблюдался и значительный рост населения. Мы можем утверждать, что подавляющее большинство генетических вариантов, наблюдаемых в человеческих популяциях, являются редкими. Распространенными считаются варианты, встречающиеся с частотой более 5 %. Варианты с низкой распространенностью составляют 1–5 %, а редкие – менее чем 1 %. Наконец, существуют крайне редкие варианты: они встречаются менее чем у 0,01 % членов полуляции или даже описаны у единственного индивида (называемого «singleton»). Несмотря на то что большинство вариантов на уровне популяций относят к крайне редким, на уровне индивида бо́льшая часть выявленных вариантов являются частыми (более 95 %). Это объясняется тем, что значительная часть генетических вариантов, которые отличают отдельных людей, возникла из-за древних мутаций, произошедших на заре истории человечества. В те времена эффективный размер популяции людей был мал – и теперь эти мутации присутствуют, хоть и с меняющейся частотой, в большинстве человеческих популяций.

Сейчас нам также известно, что большинство генетических вариантов человека относятся к различиям внутри одной популяции, а не между разными популяциями. К такому заключению пришел в 1972 году Ричард Левонтин[45]45
  Ричард Чарлз Левонтин – американский биолог, генетик и общественный деятель. (Прим. науч. ред.)


[Закрыть], использовав небольшое количество классических маркеров. Это наблюдение, имевшее первостепенное значение для опровержения биологических основ расизма, уверенно подтвердили более поздние исследования, которые рассмотрели множество человеческих популяций и использовали геномные данные – целые геномы. Вне зависимости от типа полиморфизмов и числа изученных популяций в среднем 85 % генетической изменчивости наблюдается в пределах одной популяции, и только 15 % характеризуют различия между популяциями.

Одно из недавних исследований, опубликованное в марте 2020 года в журнале Science[46]46
  Science («Наука») – журнал Американской ассоциации содействия развитию науки (англ. The American Association for the Advancement of Science); наряду с журналом Nature («Природа») считается одним из самых авторитетных научных журналов мира. (Прим. перев.)


[Закрыть], анализирует результаты высокоточного секвенирования геномов из выборки, использовавшейся в панельных исследованиях в рамках проекта «HGDP», о котором говорилось выше. Авторы смогли идентифицировать почти 70 миллионов однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), около 9 миллионов инсерций и делеций и около 40 000 вариаций числа копий (CNV). И снова большая генетическая изменчивость наблюдалась преимущественно в пределах популяций человека, тогда как между популяциями различия были крайне малы, скорее напоминая шаг между соседними делениями на шкале генетического разнообразия… В таком случае, почему разные человеческие популяции имеют совсем небольшое генетическое разнообразие несмотря на широкое географическое распространение, тогда как прочие виды – такие, как серый волк (Canis lupus) из Евразии или газель Гранта (Nanger granti) из Восточной Африки с меньшими ареалами, тем не менее, имеют гораздо более высокие коэффициенты генетического разнообразия между популяциями? Причиной опять-таки является сравнительная молодость нашего вида, особенности его скрещивания и тот факт, что эволюционное развитие человека не происходило в полностью изолированных группах. К тому же не известно ни одной мутации «частного характера» – такой, которая была бы присуща исключительно жителям одного континента или конкретного региона Земли и при этом отмечалась у 100 % соответствующего населения, но не в других популяциях. Это подтверждает идею, что даже если возможно провести различие между человеческими популяциями на генетической основе, то между группами людей не существует резких и явных отличий.