Текст книги "Кривое зеркало жизни"

Клеточное деление – неизбежный источник генетических ошибок

В 2015 году в одном из самых уважаемых научных журналов мира Science была опубликована статья, описывающая рак как болезнь “невезения” (bad luck). Проанализировав все возможные ткани организма с точки зрения вероятности возникновения в них злокачественных новообразований, американские ученые показали, что вероятность развития опухоли уверенно коррелирует с числом клеточных делений, которые происходят в ткани с момента ее формирования. Часто делящиеся ткани (например, эпителий желудка или протоков молочных желез) имеют более высокий риск развития опухоли. Безотносительно любых других факторов естественный процесс клеточного деления сам по себе является фактором онкологического риска.

Молекулярным механизмам клеточного деления будет посвящена следующая глава, пока же ограничимся констатацией факта: чем чаще клетка делится, тем больше у ее потомков шансов заполучить ту или иную мутацию в геноме. Копирование “генетического текста”, так же как переписывание текста литературного, не обходится без ошибок. Точность копирования в биологических системах фантастически высока. Например, ошибочное включение основания (точечная мутация) происходит с частотой всего лишь 10^–8–10^–10, но текст уж больно велик. И как бы ни старались белки систем репарации “вычитать” всю ДНК, подобно тому как в древности старательный переписчик сакральных книг вроде Библии или Корана проверял каждую букву, ошибки все равно с той или иной частотой вкрадываются в “священный текст” нашего генома, и некоторые из них приводят к раку.

Процессы роста и размножения – эти отличительные и наиболее очевидные свойства живого – первое, что вообще приходит в голову, когда мы сопоставляем “живое” и “неживое”. Акт клеточного деления можно рассматривать как мельчайшую единицу, своего рода “квант жизни”. И вот оказывается, что даже в отсутствие иных факторов этот процесс является “естественным мутагеном”, способным вызвать злокачественное перерождение клетки. Раковая трансформация, таким образом, оказывается не столько нарушением, сколько неизбежным следствием самого что ни на есть естественного и нормального порядка вещей! Обескураживающее наблюдение, практический вывод из которого таков: ни один человек не может считать себя полностью гарантированным от риска появления злокачественной опухоли.

В этой во всех отношениях плохой новости есть одна хорошая сторона: находясь в плену неверных представлений о связи причины и следствия, раковые больные, бывает, мучают себя бессмысленными вопросами: “В чем моя вина? Что я сделал не так?” Увы, но часто это самоистязание поддерживается окружающими: “Опухоль просто так не возникает, ты сам виноват!” – говорят они, пытаясь укрыться под этой формулой, как под зонтиком, от собственного страха болезни и смерти. Такого рода предвзятость в психологии получила название “вера в справедливый мир”. Люди, разделяющие подобную точку зрения, считают, что мир устроен справедливо, а в жизни каждый получает то, что заслуживает: хорошие люди вознаграждаются, плохие – наказываются. Это мировоззрение на первый взгляд может показаться даже оптимистичным, однако оборотной стороной подобной жажды справедливости “любой ценой” является обвинение жертвы (будь то жертва болезни или насилия) в том, что “она сама виновата”.

Но нет, за исключением тех случаев, когда человек годами вопиюще пренебрегал своим здоровьем или стал жертвой чьей-то ошибки (например, подвергся радиационному облучению из-за аварии), говорить о “вине” в случае онкологического заболевания не приходится. Это просто несчастье, которое может случиться с каждым.

ФАКТ: основной и неустранимый источник мутаций – это естественный процесс клеточного деления.

Такие разные мутагены

Помимо внутриклеточных механизмов, определяющих “естественный” и неизбежный уровень ошибок в нашем геноме, существует масса внешних факторов, способных значительно увеличить число мутаций. Они называются мутагенами. Подавляющее большинство известных на сегодняшний день мутагенов являются одновременно и канцерогенами – то есть способны вызывать рак.

Геном человека можно повредить множеством разных способов. Комплекс ДНК с белками – это материальный, физический объект, и его, как и любой материальный объект, можно разрушить. Кроме того, ДНК – активная молекула, способная вступать в химические реакции и изменять свои свойства под действием других веществ. И наконец, геном одного биологического объекта может быть поврежден при прямом или косвенном воздействии другого биологического объекта. Так что можно выделить по крайней мере три основные группы мутагенов – физические, химические и биологические.

Среди физических мутагенов самым опасным является радиационное (ионизирующее) облучение. Многие физики, изучавшие радиацию в первой половине ХХ века, до того как стала очевидна потенциальная опасность этого явления, умерли от рака. К счастью, в обычной жизни риск подвергнуться ионизирующему облучению крайне невелик. Зато с другим физическим фактором, нарушающим структуру ДНК, сталкивается каждый. Это ультрафиолетовое излучение солнца. В небольших дозах оно полезно для организма человека и стимулирует выработку витамина Д. Однако в погоне за загаром многие люди буквально “поджариваются” на солнце, в результате чего в клетках кожи накапливаются мутации. Ультрафиолетовое излучение приводит к появлению сшивок в молекуле ДНК, которые препятствуют ее нормальному функционированию. Наиболее часто встречающимся фотоповреждением ДНК является образование димера из двух остатков тимина, расположенных рядом в одной цепи ДНК. Именно с распространением моды на загар медики связывают участившиеся в последние десятилетия случаи заболевания раком кожи (особенно меланомой). Использование солнцезащитных средств помогает избежать этой опасности. Время от времени в социальных сетях вспыхивают “эпидемии” обсуждения других физических факторов (таких как излучения микроволновых печей и мобильных телефонов) с точки зрения их канцерогенности, но на сегодняшний день нет никаких убедительных данных о том, что электромагнитное излучение бытовых приборов оказывает сколько-нибудь значительное влияние на риск развития рака.

К химическим мутагенам относятся вещества самого разного строения. При использовании веществ, обладающих мутагенным (канцерогенным) эффектом, необходимо применять специальные меры предосторожности. В большинстве стран их широкое использование в быту запрещено или серьезно ограничено законами. Канцерогенны продукты сгорания многих органических веществ, особенно нефти и каменного угля. Именно поэтому тепловые электростанции, работающие на подобном топливе, обязательно снабжаются системами очистки выбросов. И, конечно, одним из самых распространенных “бытовых” канцерогенов является сигаретный дым: связь курения с повышенным риском заболеть раком легких, рта и гортани подтверждена многочисленными исследованиями. Бурный рост химической и фармакологической промышленности во второй половине ХХ века поставил вопрос о разработке быстрого и надежного метода первичной проверки мутагенного потенциала новых (и старых) химических соединений. В конце концов таким тестом стал и уже много лет остается тест Эймса. Суть его в том, что мутантные бактерии, не способные синтезировать жизненно важную аминокислоту – гистидин, пытаются выращивать в питательной среде, бедной гистидином. В эту же среду добавляют и исследуемое вещество. Если оно немутагенно, колонии бактерий в такой бедной среде будут расти очень медленно. Но если исследуемое вещество – мутаген, то в колонии бактерий с некоторой вероятностью произойдет новая (обратная) мутация и микроорганизмы, восстановив свою способность обходиться без гистидина, активно примутся за любимое дело – размножение. Конечно, такой простой тест не заменяет более детальных исследований, и не исключено, что вещество, не действующее на бактерии, может внезапно показать мутагенный эффект, например на мышах, но для первичного скрининга потенциально опасных веществ этот метод по-прежнему остается самым простым, дешевым и эффективным.

Говоря о нарушениях в геноме, вызванных внешними причинами, невозможно обойти стороной и “биологические мутагены” – а именно вирусы. Многие из них обладают способностью встраиваться в человеческий геном и нарушать его нормальную структуру. Другие вирусы провоцируют развитие хронического воспаления в зараженной ткани, что также повышает риск ее злокачественного перерождения. Роль вирусов в образовании целого ряда опухолей давно и убедительно доказана. Однако при этом даже рак, вызванный вирусом, не является “вирусным”, или “инфекционным”, заболеванием в классическом смысле этого слова. На сегодняшний день нам, к счастью, неизвестны вирусы, заражение которыми “гарантирует” заболевание раком в том смысле, в котором заражение, скажем, вирусом ВИЧ гарантирует развитие СПИДа. Вероятность заполучить рак шейки матки выше у женщин, инфицированных определенными разновидностями вируса папилломы человека (подробнее об этом ниже), но при этом многие женщины, в организме которых присутствует этот вирус, раком никогда не заболевают. То же самое можно сказать и о других раках вирусного происхождения.

“Заразиться раком” нельзя, хотя можно подхватить инфекцию, повышающую риск ракового перерождения. При этом надо понимать, что даже в самом неудачном случае между моментом заражения и развитием опухоли пройдет по меньшей мере несколько лет и к моменту появления симптомов онкологического заболевания от вирусной инфекции, которая его вызвала, скорее всего, не останется и следа. В любом случае риска заражения онкогенными вирусами легко избежать. Достаточно соблюдать элементарные требования гигиены. Большинство вирусов, канцерогенность которых на сегодняшний день доказана, передаются либо половым путем, либо через кровь. Вероятность заразиться ими при бытовых контактах равна нулю. К сожалению, недостаточное понимание механизмов возникновения раковых заболеваний приводит к ужасным ситуациям, когда здоровые люди отказывают онкологическим больным в праве находиться среди них и даже собирают подписи за выселение матери с больным ребенком из “своего” подъезда, потому что считают рак заразной болезнью. Это именно тот случай, о котором говорят: “Сон разума рождает чудовищ”. Подобная дискриминация, конечно, совершенно недопустима.

Существование вирусов, способных вызывать злокачественные опухоли у птиц, впервые была продемонстрировано американским ученым Фрэнсисом Роусом еще в начале ХХ века. Эти исследования долгое время не были оценены по заслугам, настолько незыблемой в тот момент казалась догма, что причиной рака могут быть только физические и химические факторы внешней среды. Нобелевскую премию за свое открытие ученый получил только через полвека – в 1966 году. А еще через девять лет, в 1975 году, Нобелевскую премию за объяснение молекулярных механизмов, которые позволяют вирусам встраиваться в человеческий геном, получила команда американских исследователей: Дэвид Балтимор, Ренато Дульбекко и Говард Темин.

Первый вирус, способный вызывать опухоли у человека, был описан 1965 году. Это вирус Эпштейна – Барр (EBV), ответственный за возникновение редкой, но очень злокачественной лимфомы Беркитта (лимфома – злокачественное перерождение клеток врожденного иммунитета, лимфоцитов; подробнее о них будет рассказано в главе 7). В отличие от других лимфом, это заболевание локализовано в определенных географических регионах. Наиболее часто она встречается в Центральной Африке, реже – в США. В России лимфома Беркитта – большая редкость, хотя инфекционный мононуклеоз, по симптомам напоминающий затянувшуюся простуду, возбудителем которого является этот вирус, в нашей стране довольно распространен. Это показывает, что вирус является необходимым, но не единственным условием злокачественного перерождения клеток иммунной системы.

Отечественным основоположником вирусной теории рака считается советский биолог Лев Зильбер. Проводить исследования в области онкологии он начал, находясь в заключении. Ученый был обвинен в антисоветской деятельности по доносу, шел по печально знаменитой 58-й статье, чудом избежал расстрела и был отправлен в тюремный НИИ (“шарашку”), где ставил первые опыты на крысах, которых ловили для него заключенные. После освобождения Льва Зильбера в 1944 году его статья о вирусной природе рака была опубликована в “Известиях” – одной из двух основных официальных газет в СССР. Догадка советского ученого о том, что вирус важен, главным образом, в инициации процесса перерождения, оказалась провидческой.

В настоящее время считается, что около 15 % злокачественных опухолей в мире так или иначе связаны с вирусами. Первое место среди них занимают рак печени у мужчин и рак шейки матки у женщин. Выяснение роли папиллома-вирусов в развитии рака шейки матки было отмечено Нобелевской премией 2008 года, которую получил немецкий ученый Харальд цур Хаузен. Изучение онковирусов оказалось, пожалуй, самой “урожайной” темой в биологии по количеству Нобелевских премий, полученных за исследования в данной области.

Лечить опухоли, вызванные онковирусами, сложно, но часть из них можно предупредить с помощью профилактики заражения, а также прививок, как предупреждают другие вирусные заболевания (корь, коклюш, оспу). Первые антираковые вакцины (против вируса папилломы человека), “Гардасил” и “Церварикс”, используются по всему миру (включая Россию). Они защищают от инфицирования самыми опасными типами вируса папилломы человека – 16 и 18, и тем самым предотвращают возникновение связанных с этими вирусами онкологических заболеваний, таких как рак шейки матки, рак влагалища и вульвы у женщин, а также анальный рак и рак полового члена у мужчин. Вакцинация рекомендована девочкам и женщинам в возрасте от 9 до 26 лет и мальчикам в возрасте от 9 до 17 лет (до начала половой жизни, поскольку онкогенные папиллома-вирусы передаются почти исключительно половым путем). Во многих странах такие вакцины включены в национальный календарь прививок. В России они не входят в число обязательных, но ими можно привиться в медицинских учреждениях платно.

Зато вакцина против гепатита В есть в отечественном календаре прививок. Прививая ею ребенка, родители защищают его не только от тяжелейшей вирусной инфекции, но и от рака печени.

Ни профилактика, ни вакцинация не гарантируют 100-процентной защиты, но вместе они сводят риск заболевания к минимуму.

ФАКТ: действие большинства мутагенов совершенно непредсказуемо – мы знаем, насколько действие того или иного агента увеличивает частоту мутаций, но не можем предсказать, какая именно часть генома окажется нарушена в каждом конкретном случае. Это случайный, вероятностный процесс.

Всякая ли мутация приводит к раку

О существовании врожденных аномалий и дефектов, которые передаются по наследству, человечество узнало задолго до появления генетики, не говоря уже о молекулярной биологии. Однако большинство этих нарушений, хотя и имеет очевидную генетическую природу, никак не связано с раком. Еще на заре молекулярной онкологии стало ясно, что, хотя раковому перерождению всегда сопутствуют мутации (и часто не одна, а множество), далеко не всякая мутация вызывает рак. Одни части генома оказались, очевидно, более канцерогенны, чем другие.

Когда с развитием методов молекулярной биологии стало возможно говорить не о “мутациях вообще”, а о нарушениях в конкретном гене, биологи немедленно кинулись изучать, какие же именно гены изменены в разных видах рака. Работа эта еще продолжается, но уже очевидно, что ключевыми мутациями, запускающими раковый процесс в подавляющем большинстве опухолей, являются нарушения функции относительно небольшого количества генов. Остальные нарушения и перестройки в геноме обычно бывают лишь следствием этих первичных мутаций.

С точки зрения функций, ключевые для развития опухоли гены отчетливо делятся на две группы – онкогены (прораковые гены) и онкосупрессоры (антираковые гены), хотя в популярной медицинской литературе их часто объединяют одним общим понятием “онкогены” – имея в виду “гены, имеющие какое-то отношение к раку”. Однако такое обобщение не очень корректно.

Чтобы понять различия между онкогенами и онкосупрессорами с точки зрения развития раковой опухоли, нужно сказать несколько слов о регуляции активности генов в клетках человеческого организма. Как уже упоминалось, все клетки нашего многоклеточного организма содержат один и тот же геном (плюс-минус некоторое количество накопленных за жизнь соматических мутаций). Однако выглядят и действуют эти клетки совершенно по-разному. Нейрон не похож на клетку печени, а лимфоцит – на мышечную клетку. Эта разница связана с тем, что в разных клетках активны разные наборы генов и, соответственно, синтезируются разные наборы белков. Управление жизнью клетки, а шире – жизнедеятельностью всего многоклеточного организма можно описать через изменение активности (экспрессии) генов, что приводит к увеличению или, наоборот, уменьшению синтеза белков, которые они кодируют.

Онкогены – это гены, чья активность в опухоли усилена по сравнению с нормальной здоровой тканью. Такой результат может достигаться как точечными мутациями, изменяющими активность белка, так и генными мутациями, когда количество копий онкогена в раковой клетке возрастает (амплификация), а вместе с ним возрастает и синтез соответствующего белка. Примером такого онкогена является ген HER2, амплифицированный при некоторых разновидностях рака молочной железы.

Онкосупрессоры – гены и белки, в норме “страхующие” клетку от ракового перерождения. Их функция в опухолевой клетке, напротив, снижена по сравнению с нормой. Самым известным онкосупрессором является ген (и белок) р53, с которым мы еще не раз встретимся на страницах книги. Именно “поломка” генов-онкосупрессоров наиболее часто становится причиной возникновения рака. Мутации гена р53 обнаруживаются в опухолях самых разных органов и отвечают, по-видимому, более чем за половину случаев ракового перерождения, а ведь этот ген – далеко не единственный онкосупрессор, который может сломаться в клетке.

Регуляцию процессов в клетке можно сравнить с регуляцией уличного движения. Онкогены похожи на водителей-лихачей, а онкосупрессоры – на строгих регулировщиков. Чем больше неосторожных водителей и меньше тех, кто следит за порядком на дорогах, тем выше вероятность аварии – ракового перерождения клетки.

Однако, хотя в целом концепция онкогенов и онкосупрессоров сомнений не вызывает, к частностям по-прежнему остается много вопросов. Белок р53 – один из немногих “универсальных” онкосупрессоров – является скорее исключением, чем правилом. В большинстве случаев можно видеть, что онкологическому перерождению в разных органах сопутствуют мутации в разных онкогенах и онкосупрессорах. Почему мутация в гене APC преобладает в опухолях прямой кишки и желудка, нарушение в гене RB1 вызывает редкую опухоль глаза – ретинобластому, а слияние генов EWS и FLI1 приводит к агрессивной саркоме Юинга, поражающей трубчатые кости? Исчерпывающие ответы на эти вопросы ученым еще только предстоит найти.

С мутации в одном или нескольких онкогенах или онкосупрессорах, как правило, начинается злокачественное перерождение ткани, которое называют “предраковым состоянием”, но после этого первичного толчка должно смениться еще по меньшей мере несколько клеточных поколений, прежде чем здоровая ткань окончательно трансформируется в раковую. В ходе эволюции раковая опухоль накапливает все новые и новые мутации. Часть из них постепенно усугубляет злокачественные свойства клеток, другие же идут с ними “за компанию”, как следствие общей геномной нестабильности. Мутации первого типа называют “драйверными” – именно они двигают перерождение здоровой ткани в раковую. Мутации второго типа зовут “пассажирскими” – они не имеют большого значения для жизнедеятельности опухолевой клетки, но их количество позволяет ученым оценить, как далеко продвинулось развитие опухоли.

Некоторые мутации в онкогенах и онкосупрессорах могут передаваться по наследству, именно они определяют семейную предрасположенность к определенным видам рака. Наиболее хорошо изученным заболеванием такого рода является одна из форм рака груди, зависимая от мутации в генах-онкосупрессорах BRCA1 и BRCA2 (подробнее о них будет рассказано дальше).

Как бы пугающе ни выглядела перспектива оказаться носителем “ракового гена”, следует помнить, что доля таких заболеваний в общей онкологической статистике невелика (около 5–10 %). Подавляющее большинство случаев клеточного перерождения связано все-таки не с унаследованными, а с приобретенными в течение жизни мутациями. Но если в вашей семье в предыдущих поколениях было несколько похожих случаев рака, причем в относительно молодом (моложе 60–70 лет) возрасте, то, возможно, вам имеет смысл проконсультироваться со специалистом в области медицинской генетики и проверить генетическую предрасположенность к болезни. Такие тесты сейчас проводятся в клинических лабораториях большинства крупных городов. Среди распространенных онкологических заболеваний под влиянием наследственного фактора чаще других находятся рак груди, рак яичников, рак толстого кишечника и рак желудка.

Желая подчеркнуть непредсказуемость возникновения и исхода онкологических заболеваний, их порою сравнивают с “русской рулеткой”. В этом сравнении действительно есть какая-то мрачноватая точность. Появление мутаций в том или ином месте человеческого генома – это непредсказуемый, случайный процесс. Заядлые курильщики, случается, доживают до глубокой старости, а люди, ни в чем не согрешившие перед принципами ЗОЖ, оказываются пациентами онколога. Однако, вместо того чтобы предаваться бесполезному отчаянию, стоит осознать, что даже в “русскую рулетку” можно играть по-разному. Шансы уцелеть сильно зависят от того, сколько патронов находится в барабане револьвера. Один? Два? А может быть, целых пять?..

Хорошая новость заключается в том, что количество “пуль” в раковом револьвере во многом зависит от нас самих. Ограничив контакты с канцерогенными факторами и разумно оздоравливая организм, человек способен свести вероятность развития онкологических заболеваний к минимуму. Но полностью от “молекулярного невезения”, к сожалению, не застрахован никто.

ФАКТ: лишь небольшая часть мутаций, случающихся в клетке, ведет к раку. Неважно, какой фактор (физический, химический, биологический) послужил причиной нарушения в геноме, для возникновения рака имеет значение только одно: были ли при этом затронуты гены, определяющие развитие опухоли, – онкогены и онкосупрессоры.