Текст книги "Печень без проблем. Гепатолог о том, что разрушает печень и как с этим справиться"

Желчные кислоты

В процессе переработки холестерина в гепатоците образуются две основные первичные желчные кислоты – холевая и хенодезоксихолевая. Этот процесс включает несколько стадий, и фермент холестерин-7-альфа-гидроксилаза ограничивает его скорость. Первичные желчные кислоты подвергаются дегидроксилированию бактериями в тонкой кишке с образованием вторичных желчных кислот – дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты соответственно. Как первичные, так и вторичные желчные кислоты конъюгируются (связываются) печенью с аминокислотами (глицином или таурином) и становятся солями желчных кислот. Несмотря на повышенную растворимость солей желчных кислот в воде, они представляют собой амфипатические[1]1
  Имеющие в своем составе расположенные с разных сторон участки или области с противоположными – гидрофильными и гидрофобными – свойствами.


[Закрыть] молекулы. Это важное свойство позволяет им эффективно эмульгировать жиры пищи и образовывать мицеллы с продуктами переваривания жиров. Без солей желчных кислот жирорастворимые витамины (А, D, Е, К) не усваиваются. И этот процесс саморегулирующийся – соли желчных кислот ингибируют холестерин-7-альфа-гидроксилазу, уменьшая синтез желчных кислот.

Соли желчных кислоты облегчают переваривание и всасывание жиров, проходя с пищевым комком через все отделы тонкой кишки. Только около 5 % желчных кислот в конечном счете выводятся из организма со стулом. Большинство желчных кислот эффективно реабсорбируются в конечном отделе тонкой кишки (подвздошной кишке), а затем с током крови по системе воротной вены возвращаются в печень – этот процесс известен как энтерогепатическая рециркуляция желчных кислот.

Суточные потери желчных кислот с фекалиями не превышают 20 % общего пула. Одна из причин функциональной диареи – это избыточное попадание желчных кислот в толстую кишку, что нередко бывает в первые недели после удаления желчного пузыря и называется хологенной диареей. Слова пациентки на врачебном приеме: «Как уточка: поела – и в туалет!≫

Печень и сахар

Глюкоза – это универсальный источник энергии для наших клеток, но постоянно высокая ее концентрация в крови токсична для сосудов – именно это приводит к осложнениям сахарного диабета.

Инсулин кормит наши клетки глюкозой, а также сигнализирует об ее избытке, и печень помогает контролировать уровень сахара в крови, преобразуя неиспользованную глюкозу из богатых углеводами продуктов в ее полимер, гликоген, и сохраняя его в своих клетках. При необходимости гликоген преобразуется обратно в глюкозу между приемами пищи, чтобы клетки не испытывали голода – этот процесс управляется другим гормоном, глюкагоном.

Сразу после еды около 20 % углеводов откладывается в печени, а затем медленно высвобождается между приемами пищи. Нормальные запасы гликогена в гепатоцитах составляют менее 75 г (400 ккал), что составляет около 20 % от общего запаса в организме (остальное находится в скелетных мышцах).

Нарушение процесса, позволяющего накапливать гликоген в печени, при циррозе обязует такого пациента избегать голодания. В таком случае врачи разрешают есть перед сном и даже настаивают на вечернем белково-углеводном перекусе.

Знали ли вы, что гликоген поглощает воду в количестве, более чем в 6 раз превосходящем его собственный вес? Именно поэтому печень играет важную роль в хранении воды.

Накопление липидов

Избыток углеводов печень превращает в жир. Читатель, заботящийся о своем весе, будет в ужасе, узнав, что эти данные были получены от добровольцев, которые согласились подвергнуться «массивному перекармливанию углеводами» – в этом им помог рацион, состоящий из 5000 ккал/день (поставляемых в основном в виде восхитительных подсахаренных фруктовых соков). После четырех дней этой нелепой соковой диеты исследователи обнаружили, что гликоген больше не откладывается, а избыток углеводов превращается в жир, причем ежедневно его образуется до 150 г.

Немецкий химик Юстус фон Либих (1803–1873 гг.) впервые объяснил диетическое происхождение жирной печени у животных (а косвенно и у людей) на примере чрезмерного откармливания гусей в гастрономических целях. Он заявил, что разница между печенью человека, питающегося естественным путем, гуся и перекормленного животного заключалась лишь в «большем или меньшем разрастании его клеток, наполненных жиром».

Сначала этот жир безвредно накапливается, заполняя небольшие липидные вакуоли в гепатоцитах. Но по мере того как процесс продолжается, он начинает менять функции печени, формируя ее ожирение – стеатоз. Накопление жира в клетках печени может быть разным – все, что меньше 5 %, считается безопасным состоянием, 5–33 % – легким, 33–66 % – умеренным, а все, что выше 66 %, – тяжелым стеатозом.

МИКРОПРЕПАРАТ ПАРЕНХИМЫ ПЕЧЕНИ, ПОЛУЧЕННЫЙ ПРИ БИОПСИИ

Слева ткань печени без патологии, справа – выраженный стеатоз. Материал предоставлен морфологом, д. м. н. Вадимом Евгеньевичем Каревым (СПб, НИИ детских инфекций)

Интересно, что в тех случаях, когда гликоген и жировые вакуоли используются для хранения избытка пищевых углеводов в печени между приемами пищи, этого нельзя сказать о самих жирах пищи. Буферизацией жирных кислот в течение пищеварения, по-видимому, занимается жировая ткань, т. е. жирные кислоты, поступающие в кровоток, включаются в адипоциты (жировые клетки), а затем высвобождаются из них по мере необходимости во время периодов голодания. Однако печень способна поглощать свободные жирные кислоты и преобразовывать их в триглицериды для хранения. Это может произойти при ряде обстоятельств – например, когда адипоциты не в состоянии играть свою роль, а избыток углеводов и жиров продолжает поступать с пищей (например, при ожирении и диабете).

Таким образом, можно сказать, что в норме печень лишь минимально накапливает жир.

При ожирении печень вынуждена копить избыток поступаемой энергии (ккал) с пищей – чаще всего это не самостоятельное заболевание, а навязанное состояние измененного обмена веществ. Вот почему при алиментарном ожирении печени уменьшение количества накоплений жира (особенно висцерального или абдоминального) существенно снижает нагрузку на орган! Одним из самых эффективных методов лечения ожирения печени остается снижение веса, но об этом чуть позже.

Великий и ужасный билирубин

Билирубин, как потенциально токсичный компонент, требует выведения из организма, чем успешно занимается наша печень.

Что нам нужно знать о билирубине?

1. Это конечный продукт распада гемоглобина. В среднем клетка, обеспечивающая нас кислородом, то есть эритроцит, живет 120 дней, после чего разрушается макрофагами (в основном в селезенке), а костный мозг обеспечивает нас ее молодыми сменщиками. Белок глобин далее расщепляется на аминокислоты для нужд организма, а гем расщепляется на железо и биливердин, который восстанавливается до непрямого (неконъюгированного, несвязанного, или свободного) билирубина. Оставшиеся 20 % билирубина образуются в результате оборота различных гемсодержащих белков, обнаруженных в других тканях, прежде всего в печени и мышцах. Эти белки включают миоглобин, цитохромы, каталазу, пероксидазу и триптофанпирролазу.

2. Это оранжево-желтый пигмент. Именно цвет билирубина виновен в появлении желтушности слизистых оболочек и кожных покровов, когда его уровень в крови повышается (чаще всего желтизна появляется при содержании билирубина 35–50 мкмоль/л и выше). Не бывает печеночной желтухи без высокого уровня билирубина в сыворотке крови.

ИНТЕРЕСНО: при длительном и/или обильном потреблении продуктов, содержащих большое количество каротина (тыквы, моркови, листовой зелени, папайи), наша кожа также может приобретать желтушный оттенок, но билирубин будет оставаться в норме. Это неопасное состояние называется «псевдожелтуха» или «каротинемия» и возникает в результате отложения каротина в жирорастворимом роговом слое кожи (часто можно обнаружить в складках кожи). В отличие от желтухи вследствие повышения билирубина, слизистые оболочки склер при каротинемии не будут желтыми, что позволяет легко отличить эти два состояния. Однако иногда при каротинемии нёбо все же может приобрести желтоватый оттенок.

3. Лаборатория определяет прямой (конъюгированный) и общий билирубин, а непрямой легко вычисляется по формуле: непрямой билирубин = общий билирубин – прямой билирубин. При этом средняя норма прямого билирубина в крови составляет около 5 % от общего.

4. НЕпрямой билирубин НЕ растворим в воде, и для облегчения его транспортировки в печень через селезеночную вену он должен быть связан с белком под названием «альбумин». Далее для выведения билирубина в желчь необходимо сделать его водорастворимым. Этим занимаются гепатоциты, которые содержат фермент УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (УГТ1A1). Этот фермент связывает (конъюгирует) билирубин с глюкуроновой кислотой, чтобы образовать водорастворимый билирубинглюкуронид (конъюгированный, связанный, или прямой, билирубин), который и секретируется в желчь.

5. УГТ1A1, по-видимому, единственный фермент, глюкуронидирующий билирубин. Действительно, мутации, которые приводят к полному подавлению активности УГТ1A1, ведут и к полному отсутствию глюкуронидов билирубина. И вот здесь кроется причина двух состояний дефектной конъюгации билирубина – синдрома Жильбера и синдрома Криглера – Найяра.

6. С желчью прямой билирубин попадает в дистальные отделы тонкой кишки и толстую кишку, где бактерии деконъюгируют его до уробилиногена. Там его часть подвергается ферментации бактериальной флорой с образованием стеркобилиногена, который успешно покидает организм со стулом, а другая часть всасывается в кровь и поступает в печень, где перерабатывается для производства желчи. Лишь небольшой процент уробилиногена выводится с почками.

Повышение билирубина в крови намекает врачу на то, на каком этапе произошла поломка.

• Надпеченочная желтуха диагностируется при повышенном распаде эритроцитов. В этом случае преобладает повышение общего билирубина за счет непрямого.

Пример из практики. Женщина без какой-либо истории болезни печени внезапно пожелтела. Уровень билирубина был более 200 мкмоль/л (непрямой – более 180 мкмоль/л), а гемоглобин упал до 40 г/л. Тяжелая гемолитическая анемия за счет интенсивного распада эритроцитов. Остальные печеночные показатели незначительно повышены, но на момент обращения ко мне при контроле все уже пришли к норме. Что это было? Дьявол, как всегда, кроется в деталях. Женщина давно работала с ароматическими растворителями, которые приобретала в крупном магазине формата «Все для дома». В какой-то момент осознание необходимости соблюдать технику безопасности притупилось – женщина не только не использовала средства защиты, но и могла отмывать растворителем свои руки. Накануне появления желтухи она разлила немалую часть растворителя и убирала все это опять же без защиты. Можно предполагать токсическое повреждение печени? Конечно. Но, оценивая данные обследований, мы видим, что основной удар пришелся на эритроциты, а печень практически не пострадала.

• Подпеченочная желтуха, или внепеченочный холестаз, развивается при нарушении оттока желчи по крупным внутри– и внепеченочным протокам. Классический пример – желчная колика вследствие закупорки протока конкрементом при ЖКБ. Такую желтуху также могут вызвать опухолевые процессы (холангиокарцинома, рак поджелудочной железы), острый панкреатит или закупорка протока гельминтом, например аскаридой.

• Печеночная желтуха. Билирубин повысился по одной из двух причин: гибель гепатоцитов, ответственных за билирубин (гепатиты и печеночная недостаточность и другие состояния, о которых мы поговорим далее) или генетический дефект, ведущий к выведению билирубина (при этом исходно клетки печени не повреждаются).

Наследственные гипербилирубинемии варьируются от доброкачественных до летальных, и все они вызваны дефектом транспорта билирубина или его конъюгации в печени.

Снижение клиренса (выведения) билирубина может быть вызвано:

1) нарушением поглощения билирубина гепатоцитами, приводящим к неконъюгированной гипербилирубинемии;

2) дефектно-конъюгированным обратным захватом билирубина, например при синдроме Ротора (СР) (также известном как болезнь печеночного поглощения и накопления);

3) дефектной конъюгацией билирубина, как при синдроме Жильбера (СЖ), синдроме Криглера – Найяра (СКН), неонатальной транзиторной семейной гипербилирубинемии и желтухе грудного молока;

4) дефектной канальцевой секрецией билирубина, например при синдроме Дубина – Джонсона (СДД).

Рассмотрим подробнее наиболее распространенную наследственную негемолитическую желтуху.

Почему синдром Жильбера – это не болезнь?

Впервые описанный на рубеже XX века, этот синдром характеризуется легким (обычно не более 70 мкмоль/л) повышением преимущественно непрямого билирубина без выраженного гемолиза. Чаще выявляется у молодых людей с нормальными результатами других печеночных тестов, включая уровень желчных кислот в сыворотке. Пациенты иногда описывают дискомфорт в правой верхней части живота, или диспепсию, но связь с гипербилирубинемией неясна. За исключением явно выраженной желтухи, клинические данные, как и гистологическое исследование печени, у таких людей в норме.

Голод, низкожировое питание, интеркурентные заболевания, менструации и обезвоживание провоцируют повышение билирубина в сыворотке, однако в связи с доброкачественностью этого состояния лечение, как правило, не требуется. Уровень билирубина обычно возвращается к норме в течение 12–24 часов при нормальном питании. Распространенность СЖ среди населения составляет примерно 8 %.

На сегодняшний день описано более 130 мутаций, ассоциированных с синдромом Жильбера, наиболее частая – появление дополнительной динуклеотидной последователь-ности ТА к промотору ТАТА-бокса, конъюгирующего фер-мент УГТ1A1.

Результат генетического теста у человека с синдромом Жильбера выглядит как 7(ТА)/7(ТА) вместо обычного 6(ТА)/6(ТА). В результате активность фермента УГТ1A1, отвечающего за связывание непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой, снижается до уровня, равного 10–35 % от нормы.

А ЕСЛИ ПРОСТЫМИ СЛОВАМИ?

Представим платный участок на автомобильном шоссе. Для проезда машин установлены семь пропускных пунктов. Работают в полную силу только пять, а два филонят, тогда как количество желающих проехать автомобилей соответствует семи пропускным пунктам. Все это создает автомобильную пробку. Вот так и непрямой билирубин, желающий «проехать» через гепатоцит, вынужден «стоять в пробке» в связи с генетической «ленью» ферментов УГТ1A1.

ВАЖНО! Гепатоциты при синдроме Жильбера полноценные, не наблюдается гибели клеток, то есть нет и рисков гепатита, цирроза и прочих болезней печени, что не может не радовать. Однако нередко возникает желание поддержать печень (ведь билирубин не в норме!) приемом гепатопротекторов. И что? И ничего. Традиционные гепатопротекторы неспособны что-либо сделать с «ленивыми» ферментами. Ускорить работу УГТ1A1 могут лишь индукторы микросомальных ферментов – например, седативное и противосудорожное средство фенобарбитал. Загвоздка в том, что после окончания приема препарата уровень билирубина возвращается к уровню «автомобильной пробки». Важно обратить внимание на профиль безопасности фенобарбитала – часто развиваются сонливость, снижение артериального давления, возможно развитие зависимости и синдрома отмены, а также реального лекарственного повреждения печени (оценка вероятности гепатотоксичности – класс В). С учетом исходной доброкачественности синдрома Жильбера, согласитесь, фенобарбитал так себе помощник – его использование может быть оправдано только при очень высоких уровнях непрямого билирубина.

Мутация промотора необходима, но недостаточна для возникновения гипербилирубинемии – популяционные исследования показывают, что только 40 % гомозигот A(TA)7TAA имеют желтуху. Для биохимического или клинического проявления желтухи, возможно, необходимы дополнительные факторы, такие как легкий гемолиз (встречается у 50 % пациентов с синдромом Жильбера), дизэритропоэз, дополнительные нарушения захвата билирубина или, возможно, другие мутации. Также у людей, гетерозиготных по мутации, значения билирубина в сыворотке могут быть выше, чем в среднем в популяции.

Прогноз благоприятный, но, как всегда, есть нюансы. В связи с тем, что в желчи людей с синдромом Жильбера существенно повышено содержание монодиглюкуронид билирубина (> 20 % вместо нормы 7 %), повышаются в 2–3 раза риски желчекаменной болезни (ЖКБ), особенно при дополнительном гемолизе и стимуляции выведения непрямого билирубина без конъюнкции при помощи УФ-лучей. Да, вот почему людям с синдромом Жильбера (СЖ) не стоит активно загорать на солнце – это может повысить риски ЖКБ.

Еще один важный нюанс – безопасность использования различных лекарственных средств, которые в своем метаболизме, как и билирубин, нуждаются в конъюгации с глюкуроновой кислотой или ингибируют (подавляют) и без того «ленивые» ферменты УГТ1A1. Это потенциально может приводить не только к более высокому уровню билирубина, но и к тому, что лекарство, ожидающее глюкуронидации, тоже будет «стоять в пробке», что может сопровождаться развитием его токсических эффектов (хоть это и встречается довольно редко). Примером подобных лекарственных средств служат ментол, бензоат эстрадиола, этинилэстрадиол, ламотриджин, толбутамид, рифамицин, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты, статины и гемфиброзил, ингибиторы протеазы ВИЧ, иринотекан.

Синдром Жильбера – эволюционное преимущество?

Сегодня ученые позволяют нам взглянуть на синдром Жильбера по-другому. В различных крупных исследованиях было доказано, что люди с этим синдромом и умеренным транзиторным повышением непрямого билирубина живут дольше, реже имеют значимый атеросклероз, страдают от таких сердечно-сосудистых явлений, как инсульт и инфаркт, и страдают онкологическими заболеваниями (такими как лимфома Ходжкина, рак эндометрия). По некоторым данным, увеличение непрямого билирубина на 1 мкмоль/л сыворотки снижает сердечно-сосудистые риски на 6,5 %.

Билирубин действует как антиоксидант in vitro и in vivo. Было показано, что этот эффект подавляет окисление липидов и липопротеинов, особенно ЛПНП. Билирубин также обладает некоторыми противовоспалительными свойствами, которые могут ингибировать фактор некроза опухоли-а (ФНО-a), молекулу адгезии сосудистых клеток – 1 (VCAM-1) и молекулу межклеточной адгезии – 1 (ICAM-1). Билирубин может также действовать как антитромботическое средство, снижая окислительную гиперреактивность тромбоцитов, тем самым уменьшая атеротромбозы.

Билирубин – токсин для нервной ткани

Действительно, проникновение непрямого билирубина через гематоэнцефалический барьер приводит к повреждению головного мозга – эта патология встречается у новорожденных при выраженном повышении билирубина до 300–500 мкмоль/л. Помните, что в норме непрямой билирубин не может один путешествовать в крови? Он обязательно связывается с альбумином, но при достижении очень высоких концентраций в крови просто не хватает молекул альбумина для его связывания – этого никогда не происходит при синдроме Жильбера, но может встречаться при синдроме Криглера – Найяра (СКН).

Синдром Криглера – Найяра подразделяется на два типа в зависимости от клинических критериев, таких как молекулярные и функциональные особенности, тяжесть клинических проявлений и реакция на фенобарбитал. В результате генетических поломок в гене UGT1A происходит полное отсутствие (I тип) или значительное снижение выработки (II тип) фермента УГТ1А1. В отличие от синдрома Жильбера, СКН – это редкое явление, которое встречается у одного из миллиона новорожденных.

Схематическое изображение наследственных дефектов конъюгации билирубина на основе различной активности УГТ1A1

В семьях с установленным диагнозом СКН возможна пренатальная генетическая диагностика образцов ворсин хориона или амниотических клеток, чтобы убедиться, что женщина выносит здорового ребенка.

Чтобы внести ясность: при синдромах Жильбера и Криглера – Найяра мутации происходят в одном и том же гене, но они разные, как и их локализация. При СЖ фермент, связывающий билирубин, есть, но активность его снижена, а при СКН фермента либо нет вообще (I тип), либо очень мало (II тип). Это разные заболевания, и синдром Жильбера никак не может переходить в синдром Криглера – Найяра. Никак. Никогда. Хотя следует признать, что науке известны случаи генетических поломок, характерных как для СЖ, так и СКН II типа, у одного и того же пациента.