Текст книги "Печень без проблем. Гепатолог о том, что разрушает печень и как с этим справиться"

Генная терапия при синдроме Жильбера?

Введение нормального гена УГТ1A1 потенциально может вылечить генетический дефект. Это достижимо посредством трансдукции генов ex vivo (гены трансдуцируются в культивируемых гепатоцитах) и векторной доставки генов. Аденовирус выступает наиболее эффективным вектором, используемым для переноса генов в клетки печени (уверена, что такой способ в эпоху вакцинации от коронавирусной инфекции известен уже многим).

В марте 2023 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) присвоило генной терапии СКН статус приоритетного препарата PRIME, который дает компании-разработчику право на активную поддержку со стороны EMA на протяжении всех этапов клинических исследований. Это позволит как можно скорее сделать лекарство доступным для пациентов. Спустя пять месяцев были опубликованы результаты клинического испытания 1–2-й фаз генной терапии СКН I типа с впечатляющим снижением уровня билирубина. О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и изменения уровня печеночных ферментов.

Возможно ли использование генной терапии при синдроме Жильбера? Да. Это ведь один и тот же ген с СКН. Но маловероятно, что это будут практиковать – состояние того не требует, а риски побочных эффектов (ген ведь чужеродный, и пациенты вынуждены принимать иммуносупрессивную терапию, чтобы сохранить его жизнеспособность) явно превышают преимущества.

Белок – наше все

Печень – создатель белка, необходимого нам для роста и правильной работы организма. Пища, которую мы едим, недостаточна для удовлетворения потребностей организма, поэтому печень строит нужные нам белки самостоятельно.

Синтез белка происходит во всех клетках организма посредством транскрипции, а затем трансляции. Транскрипция ДНК – это процесс, при котором генетическая информация, содержащаяся в ДНК, переписывается в информационную РНК (мРНК) с помощью РНК-полимеразы. Затем эта мРНК выходит из ядра, где она действует как основа для трансляции – процесса, при котором генетический код, содержащийся в молекуле матричной РНК (мРНК), расшифровывается с образованием определенной последовательности аминокислот в полипептидной цепи.

Расщепление белков также происходит во всех клетках организма за счет различных ферментов – протеаз.

Печень играет особенно важную роль в белковом обмене по следующим причинам:

• в ней хранится больше белков, чем в других тканях;

• она может быстро синтезировать или разлагать белки;

• она может быстро синтезировать и расщеплять аминокислоты, в отличие от большинства других тканей.

Синтез аминокислот

Человеческому организму для синтеза белка необходимы 20 различных аминокислот: 10 из них могут быть произведены нашим организмом, а 10 – нет, и потому их необходимо получать с пищей (они известны как незаменимые аминокислоты).

Хотя синтез каждой аминокислоты немного отличается, все они происходят в процессе, известном как трансаминирование – эту реакцию катализируют ферменты печени, аминотрансферазы: аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ).

Белки плазмы

Синтез белка стимулируется инсулином и гормоном роста. Наиболее важные белки плазмы, производимые печенью: альбумин, глобулин, фибриноген, С – реактивный белок (СРБ), факторы свертывания крови, тромбопоэтин, ангиотензиноген.

Важно отметить, что белки плазмы, производимые печенью, играют важную роль в поддержании равновесия аминокислот в крови. При истощении запасов аминокислот в тканях эти белки могут расщепляться и высвобождаться обратно в кровь в виде аминокислот, используемых тканями для синтеза белка.

Также белки плазмы обеспечивают онкотическое давление в крови, то есть удерживают воду в плазме.

Факторы свертывания

Почти все факторы свертывания крови синтезируются в печени, из-за чего ее заболевание может привести к склонности к кровотечениям. В дополнение к этому витамин К необходим для фермента карбоксилазы, который используется для производства факторов свертывания II (протромбин), VII, IX, X и протеина С.

Поскольку витамин К жирорастворимый, для его переваривания и всасывания необходима желчь. При обструкции желчевыводящих путей витамин К не всасывается должным образом, и потому зависимые от него факторы свертывания могут не производиться должным образом, что приводит к дальнейшей склонности к кровотечениям.

Стоит отметить, что при циррозе печени механизмы нарушения свертывания сложны и труднодиагностируемы.

Несмотря на нарушение синтеза факторов свертывания, по последним данным, пациенты с циррозом печени склонны не только к кровотечениям, но и к тромбозам.

Катаболизм (распад) аминокислот

Как только клетки организма больше не могут вмещать белок, оставшиеся в крови аминокислоты метаболизируются в печени до их превращения в липиды или глюкозу. Это происходит благодаря процессам трансаминирования и дезаминирования, после чего образующийся токсичный аммиак превращается в безвредную мочевину, которая легко выводится из организма.

Аммиак. Здоровье мозга

Римский ученый Клавдий Гален (129–216 гг.) полагал, что печень выполняет важную функцию в физиологии человека, поскольку она вырабатывает кровь и «разделяет с сердцем и мозгом тройной контроль над природной, животной и жизненной душами». Интересно, что теперь мы знаем, что заболевание печени влияет на функции мозга и вызывает гипердинамическое кровообращение.

Избыток аммиака, образующийся главным образом при переваривании белков в кишечнике, в норме переносится в печень по воротной вене. Удаление избытка аммиака печенью осуществляется за счет двух независимых механизмов с участием гепатоцитов, расположенных в определенных местах. Включение аммиака в молекулу мочевины происходит через цикл мочевины в перипортальных гепатоцитах при условии его постоянного притока по портальной вене. Любой оставшийся же аммиак удаляется путем включения в молекулу глутамина с помощью фермента глутаминсинтетазы, расположенного в перивенозных гепатоцитах. При циррозе потеря паренхимы (работающих клеток) печени приводит к повышению сосудистого сопротивления в воротной вене – портальной гипертензии, – что, в свою очередь, может привести к портосистемному шунтированию богатой аммиаком венозной крови. Иначе говоря, богатая аммиаком кровь не проходит очистку, а идет в обход печени. Одновременно с этим происходит значительная потеря (до 85 %) функциональных перипортальных и перивенозных гепатоцитов, что приводит к серьезному нарушению выведения аммиака и стойкой гипераммониемии. Именно с высокой концентрацией аммиака в крови связывают развитие печеночной энцефалопатии вплоть до комы – одного из тяжелых осложнений цирроза и острой печеночной недостаточности.

В отличие от других видов энцефалопатии, большинство случаев печеночной энцефалопатии почти обратимы без серьезных последствий для мозга.

Стоит ли сдавать анализ крови на аммиак, чтобы узнать, как работает печень?

К сожалению, уровень аммиака в сыворотке крови зависит не только от работы печени, но и от других факторов, поэтому один анализ крови не может быть достаточно информативным для постановления диагноза.

Состояния, влияющие на количество аммиака

Печень для иммунитета

Гепатоциты, основные паренхиматозные клетки печени, играют ключевую роль не только в обмене белка. Они также активируют врожденный иммунитет для борьбы со вторгающимися микроорганизмами, секретируя белки. В их число входят бактерицидные белки, непосредственно убивающие бактерии, опсонины, помогающие в фагоцитозе чужеродных бактерий, белки, связывающие железо и блокирующие поглощение железа бактериями, несколько растворимых факторов, которые регулируют передачу сигналов липополисахарида, и фактор свертывания крови фибриноген, который активирует врожденный иммунитет.

Гепатоциты получают патогенные и воспалительные сигналы и отвечают секрецией белков врожденного иммунитета в кровоток. Первый подход гепатоцитов к победе над инфекцией заключается в непосредственном уничтожении патогенов, особенно бактерий, путем секреции и поддержания довольно высоких концентраций в крови бактерицидных белков комплемента – ценного компонента гуморального иммунитета.

Поскольку многие из белков быстро вырабатываются после стимуляции, их относят к белкам острой фазы (БОФ). Были идентифицированы сотни БОФ, выполняющих широкий спектр функций, включая активацию врожденного иммунитета. Эти белки либо непосредственно убивают патогены, либо управляют иммунной системой для их эффективного уничтожения. Этот механизм поддерживался и развивался в ходе эволюции.

Белки опсонина способствуют фагоцитозу чужеродных патогенов или активации комплемента. Из-за профагоцитарной активности многие белки комплемента также считаются опсонинами. Кроме того, некоторые БОФ, в том числе CРБ, сывороточный амилоидный белок (САБ) и сывороточный амилоидный компонент p (САр), которые в основном продуцируются гепатоцитами, – тоже сильные опсонины. Помимо опсонической активности эти три белка также регулируют функцию иммунной системы.

При стрессовом воздействии, включая бактериальную инфекцию и повреждение тканей, гепатоциты быстро синтезируют и секретируют в кровь большое количество СРБ, достигая уровней, в 1000 раз превышающих базальные.

Многие воспалительные цитокины, в том числе интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-22, ИЛ-1β), интерферон-γ (ИФН-γ) и ФНО-α регулируют продукцию БОФ посредством активации преобразователя сигнала и активатора фактора транскрипции – 3 (STAT3) и ядерного фактора-κB (ЯФ-κB). Экспрессия ИЛ-6 немедленно индуцируется патогенами в иммунных и эпителиальных клетках, включая гепатоциты. ИЛ-1β в основном высвобождается клетками врожденного иммунитета при стимуляции образ распознающих рецепторов при помощи молекул патогена – РАМРs и молекул повреждения собственных тканей – DAMPs, в зависимости от генерации инфламмасомы. Гепатоциты реагируют на стимуляцию ИЛ-6, ИЛ-1β и другими цитокинами в сыворотке и продуцируют большое количество БОФ, которые убивают бактерии и регулируют иммунный ответ. Поскольку ИЛ-6, ИЛ-1β и многие другие воспалительные цитокины, которые стимулируют иммунные функции гепатоцитов, в основном продуцируются иммунными клетками, гепатоциты можно рассматривать как важные нижестоящие эффекторные клетки, активно участвующие в иммунном ответе хозяина.

Нарушение регуляции этих белков врожденного иммунитета при хронических заболеваниях печени может способствовать повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям у пациентов с циррозом.

Обмен гормонов

Стероидные гормоны участвуют в регуляции различных биологических процессов, главным образом в репродуктивной системе, и в поддержании нормального обмена веществ. Стероидные гормоны образуются из холестерина эндокринными железами, такими как кора надпочечников, гонады (яички и яичники) и плацента. Они подразделяются на пять основных групп в зависимости от их соответствующего ядерного рецептора: минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены и прогестагены.

Регуляция обмена гормонов сложна и основана на нескольких параметрах, включая продукцию и деградацию, активацию и инактивацию и пропорцию между свободными и связанными циркулирующими стероидными соединениями.

Печень, будучи центральным органом обмена, играет решающую роль в гомеостазе стероидных гормонов и устранении их токсических метаболитов.

В обмене гормонов печень использует ферменты цитохромов Р450 (CYP), которые отвечают за метаболизм многих лекарств и липофильных соединений. CYP3A4, CYP19, CYP2C2B1 и CYP2C11 представляют собой CYP печени, которые принимают участие в гидроксилировании стероидных гормонов. CYP3A4 гидроксилазирует несколько стероидов, таких как кортизол, андростендион, тестостерон и прогестерон. CYP19 (ароматаза) превращает андрогены в эстрогены. А CYP2C11 и CYP2B1 регулируют гидроксилирование тестостерона.

Дополнительным путем выведения продуктов обмена гормонов в печени служит все тот же процесс конъюгации, осуществляемый специфическими ферментами печени, такими как сульфотрансферазы и УДФГТ.

Гормоны липофильны, поэтому при секреции в кровоток они должны быть связаны с белками-носителями, такими как глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), глобулин, связывающий кортикостероиды (ГСК), и, в меньшей степени, с альбумином, которые облегчают их транспортировку с током крови до органов-мишеней. Именно печень производит эти белки. Белки, связывающие стероидные гормоны, играют основную роль в гормональной регуляции. Несколько факторов регулируют экспрессию этих белков в печени, включая метаболические и гормональные факторы, такие как глюкоза, гормоны щитовидной железы и другие факторы, например ядерный фактор гепатоцитов – 4α (ЯФГ-4α) и рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма (PPAR-γ или PPARG). В совокупности эти данные указывают на то, что печень выступает центральным регулятором биодоступности стероидных гормонов.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды (ГК) – это жизненно важные эндокринные регуляторы гомеостаза и адаптации к изменениям окружающей среды. Они широко используются в клинической практике как мощное противовоспалительное и иммунодепрессивное средство. Яркий представитель – преднизолон.

Кортизол, основной глюкокортикоид, производимый нашим организмом, секретируется корой надпочечников. Он играет важную роль во время стресса и тяжелых заболеваний, главным образом за счет увеличения сердечного выброса и тонуса сосудов, а также уменьшения выброса провоспалительных цитокинов. Уровни кортизола находятся под контролем оси гипоталамус – гипофиз – надпочечники (ГГН) с помощью адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Около 80 % циркулирующего кортизола синтезируется в основном из холестерина ЛПВП, секретируемых печенью, а значит, при тяжелой недостаточности холестерина ЛПНП из-за ферментативных метаболических ошибок или приобретенных нарушений обмена может быть нарушена выработка кортизола. Именно поэтому пациенты с циррозом могут страдать от надпочечниковой недостаточности – состояния, при котором надпочечники неспособны синтезировать адекватное количество кортизола.

Также имеются данные о том, что пациенты с прогрессирующей неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), по-видимому, имеют хроническую активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, приводящую к состоянию субклинического гиперкортицизма. Точно так же пациенты с повышенным уровнем ГК, как при синдроме Кушинга, склонны к развитию НАЖБП, из-за чего предполагается двунаправленная связь между печенью и надпочечниками.

Минералокортикоиды

Минералокортикоиды – это гормоны, синтезируемые корой надпочечников, влияющие на солевой и водный баланс. Среди минералокортикоидов ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выступает основной гормональной системой, отвечающей за регуляцию сердечно-сосудистой, почечной и надпочечниковой функций, а также за поддержание артериального давления и электролитного баланса. Гепатоциты синтезируют ангиотензиноген (АГТ), который высвобождается в кровоток и трансформируется в ангиотензин I, а затем в ангиотензин II (АНГ II), главный эффектор этой системы. Значительные биологические действия AНГ II опосредованы с помощью рецепторов ангиотензина типа 1 и 2 – они могут вызывать вазоконстрикцию (сужение сосудов) и высвобождение альдостерона, что способствует реабсорбции натрия и воды.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль не только в сосудистой системе, но и в различных органах, в том числе печени. РААС участвует в различных патологиях печени. Считается, что у пациентов с гиперальдостеронизмом (состоянием, при котором наблюдается чрезмерная секреция альдостерона) может формироваться НАЖБП. АНГ II может играть роль в развитии портальной гипертензии при циррозе печени, вызывая окислительный стресс, воспаление и формирование фиброза путем экспрессии генов трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и коллагена. Вот почему у пациентов с НАЖБП препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии служат блокаторы рецепторов АНГ II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Андрогены и эстрогены

Мужские и женские половые гормоны регулируют обмен липидов и глюкозы в печени. Наиболее важная биологически значимая форма эстрогенов у человека – 17β-эстрадиол (Е2).

Основные циркулирующие андрогены включают дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ) (расположены в порядке убывания циркулирующих концентраций). Только тестостерон и ДГТ связываются с андрогеновыми рецепторами (АР), тогда как остальные считаются проандрогенами. В клетках-мишенях тестостерон преобразуется в активный андроген ДГТ с помощью 5α-редуктазы или, что представляет ключевой момент в развитии патологии, в женский половой гормон Е2 с помощью ароматазы.

Механизмы действия эстрогенов в организме сложны, поскольку они действуют через несколько различных подтипов рецепторов эстрогена. Эстрогены способствуют хранению глюкозы в печени за счет увеличения переносчиков глюкозы и синтеза гликогена и подавляют выработку глюкозы в печени за счет снижения глюконеогенеза.

Эстрогены также активно участвуют в поддержании баланса липидов и холестерина и защищают от накопления липидов в печени путем подавления липогенеза, поглощения липидов и синтеза холестерина, стимулирования липолиза и удаления холестерина. Интересно, что эстрогены увеличивают как синтез, так и секрецию холестерина.

Исследования на мужчинах показали связь между стеатозом печени и уровнем тестостерона в сыворотке. Интересно, что АР в ткани печени мужчин играют критическую роль в поддержании метаболизма липидов, тогда как для женщин это не настолько важно. Однако тестостерон может также участвовать в отложении липидов в печени, независимо от классического АР, регулируя активность нескольких критических липогенных ферментов.

Андрогены регулируют гомеостаз глюкозы в печени по-разному, в зависимости от пола – в то время как у мужчин высокий уровень тестостерона способствует обмену глюкозы в печени, у женщин он замедляет этот процесс. Несколько исследований показали, что низкий уровень тестостерона у женщин независимо предсказывает более позднее развитие диабета 2-го типа или метаболического синдрома. Тем временем у мужчин с диабетом уровень тестостерона ниже, чем без него. Лечение тестостероном у мужчин с гипогонадизмом связано со значительным снижением уровня глюкозы в плазме, жировой массы и триглицеридов, а также уровня ЛПНП за счет увеличения поглощения печенью.

Женщины имеют более низкий базальный уровень андрогенов по сравнению с мужчинами, и потому повышенный уровень может влиять на их обмен веществ. Роль андрогенов у женщин точно не установлена, но многие исследования указывают на то, что гиперандрогенизм у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) увеличивает риск развития НАЖБП.

Риск развития НАЖБП у женщин с СПКЯ – явление самостоятельное и, вероятно, мало зависит от наличия ожирения или резистентности к инсулину.

Нарушение функции печени, проявляющееся изменением регуляции ее метаболического гомеостаза, может привести к развитию опухоли в этом органе. Известно, что более высокие уровни передачи сигналов андрогенов, отражаемые более высокими уровнями тестостерона, увеличивают риск гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) при хроническом гепатите В. А длительное использование анаболических андрогенных стероидов может вызывать как доброкачественные, так и злокачественные опухоли.

Как у мужчин, так и у женщин Е2 образуется в результате ароматизации тестостерона. E2 выполняет свои функции, связываясь как с ядерными (ER: ER-α и ER-β), так и с мембранными рецепторами эстрогена. В то время как у женщин в пременопаузе E2 в основном вырабатывается из холестерина в яичниках (концентрация в это время примерно в 5 раз выше, чем у мужчин), в постменопаузе он преимущественно преобразуется из тестостерона под действием ароматазы в периферических тканях, таких как жировая ткань, надпочечники, кости, эндотелий сосудов и гладкие мышцы (при этом концентрация аналогична таковой у мужчин).

Женщины склонны запасать жир в подкожной жировой клетчатке, а не накапливать висцеральный жир (вокруг внутренних органов).

Печень выступает ключевым висцеральным органом для контроля накопления энергии, поскольку обладает высокой способностью к транспорту липидов, липогенезу de novo, окислению липидов и их липолизу.

Растущее количество данных свидетельствует о том, что эстрогены также выполняют важные метаболические функции у мужчин. Ароматизация тестостерона до E2 полезна для предотвращения внутрибрюшного ожирения у мужчин, что продемонстрировано клиническими исследованиями.

Искусственная менопауза и снижение передачи сигналов эстрогена приводят к снижению производства ЛПВП и повышению ЛПНП и триглицеридов, развитию резистентности к инсулину и ожирению печени – иначе говоря, женщины в период менопаузы подвержены более высокому риску развития НАЖБП и метаболического синдрома. Заместительная терапия эстрогенами может уменьшить стеатоз печени и скорректировать дислипидемию.

Генетический анализ показал, что экспрессия более 1000 генов печени человека зависит от пола. Более 40 генов, связанных с липидами, транскрипционно регулируются ER-α. Интересно, что эта регуляция находится в тесной координации с репродуктивными потребностями организма.

Подводя итог, можно сказать, что нормальный уровень и передача сигналов андрогенов предотвращают накопление липидов в печени и способствуют нормальному обмену глюкозы у мужчин, в то время как дефицит андрогенов у них связан с ожирением печени и риском нарушений углеводного обмена. Аномально высокий уровень андрогенов увеличивает отложение липидов в печени у женщин и сопровождается повышенным риском диабета и дислипидемии. Выходит, андрогены и эстрогены по-разному действуют на мужчин и женщин.