Текст книги "Ведение беременности при изоиммунизации"

Амниоцентез

Данные о том, что серийные амниоцентезы можно использовать в качестве диагностического метода для определения степени тяжести гемолитической болезни, развившейся у плода, впервые были опубликованы в 1953 году D. С. A. Bevis. Автор показал, что в окололодных водах величина билирубина, о которой он судил по величине оптической плотности, определенной методом спектрофотометрии, коррелирует со степенью тяжести анемии у плода.

Первый амниоцентез под контролем ультразвука для получения околоплодных вод у беременных высокого риска по развитию гемолитической болезни плода произвел в 1956 году A. Liley. В 1960 году он описал технику выполнения амниоцентеза и осложнения, возникающие при его проведении.

Автору удалось предложить метод оценки предполагаемой тяжести гемолитической болезни плода, основанный на разработанной им диаграмме. На основании величины оптической плотности A. Liley выделил по 3 зоны соответственно каждой неделе беременности. Эти зоны соответствуют трем степеням тяжести гемолитической болезни плода.

На диаграмме 1 оптическая плотность околоплодных вод в зоне 1 соответствует легкой степени заболевания. При оптической плотности околоплодных вод, соответствующей данной зоне, гемоглобин пуповинной крови у плодов обычно превышает 120 г/л.

Диаграмма 1. Модифицированная шкала A.W. Liley

Оптическая плотность вод в зоне 3 соответствует тяжелой форме гемолитической болезни. Уровень гемоглобина пуповинной крови при оптической плотности околоплодных вод, соответствующих этой зоне, как правило, ниже 90 г/л. У плодов, страдающих такой степенью тяжести заболевания, часто наблюдается анасарка – отечная форма заболевания.

Промежуточные степени заболевания соответствуют оптической плотности околоплодных вод, попадающих в зону 2. При оптической плотности околоплодных вод, соответствующей 2-й зоне шкалы, для определения истиной тяжести заболевания у плода, требуется проводить дополнительную уточняющую инвазивную диагностику, как правило, в виде повторного амниоцентеза (через 1–3 недели) или кордоцентеза.

В течение многих лет амниоцентез, в том числе выполняемый серийно, являлся одним из основных методов диагностики наличия и степени тяжести гемолитической болезни плода. Этот метод имеет ряд недостатков: он не является прямым, имеет большое количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов, эффективен для диагностики тяжелых форм анемии у плода, преимущественно, в третьем триместре беременности. Кроме того, в тех же случаях, когда в патогенезе изоиммунизации превалируют нарушения гемопоэза, как это бывает при Келл-сенсибилизации, подобный вид диагностики вообще становится бесполезен. Ведь у таких плодов может присутствовать крайняя степень тяжести анемического синдрома (вплоть до развития анасарки), а околоплодные воды при этом останутся светлыми.

Поскольку в последние годы основным методом диагностики анемического синдрома у плода при изоиммунизации становится допплерометрический, то диагностика заболевания с использованием амниоцентеза и шкалы A. W. Liley представляет в большей степени исторический интерес. Исключение могут составлять отдельные случаи, когда срок беременности у пациентки группы риска по развитию анемии у плода превышает 35 недель беременности, т. к. информативность допплерометрического контроля анемии в эти сроки утрачивается.

В исследованиях, проведенных в НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН было показано, что метод A. Liley не отражает объективно наличие и степень тяжести аллоиммунной анемии у плода с частотой ложноотрицательного результата 10 %, сомнительного результата – 70 %.

Кордоцентез

Объективно судить о характере и тяжести развивающегося при изоиммунизации заболевания плода возможно по результатам анализа пуповинной крови.

Показания к проведению кордоцентеза долгое время основывались на результатах предварительного амниоцентеза – косвенной оценки содержания билирубина в околоплодных водах. Так, если оптическая плотность околоплодных вод соответствовала 2-й зоне шкалы A. W. Liley, то этот факт считали показанием для проведения дополнительной уточняющей диагностики путем кордоцентеза.

В настоящее время представления о показаниях к кордоцентезу у сенсибилизированных женщин изменились. Они основываются на данных допплерометрического исследования в средней мозговой артерии плода максимальной систолической скорости кровотока, свидетельствующих об ее ускорении выше 1,5 МоМ по отношению к средней, характерной для данного срока беременности.

Кордоцентез и амниоцентез являются инвазивными процедурами и могут сопровождаться рядом осложнений. Специфическим осложнением этих инвазивных манипуляций, возникающим при изоиммунизации, является увеличение степени сенсибилизации, которое наблюдается, по данным разных авторов, в 5-50 % случаев и возрастает при трансплацентарном доступе во время инвазии. Среди других известных осложнений наблюдаются: в 1 % случаев антенатальная гибель плода как следствие кордоцентеза, а также невынашивание беременности, причиной которого в 2 % случаев является амниоцентез и в 5 % – кордоцентез.

Следует учитывать, что риск невынашивания беременности после выполнения инвазивных манипуляций (амниоцентеза, кордоцентеза) у пациенток с изоиммунизацией может быть существенно выше того, который приведен выше. Этот риск зависит от тяжести самого аллоиммунного процесса, функционального состояния плода, наличия инфекции у матери и плода в момент проведения операции.

В случае необходимости выполнить беременной инвазивную диагностическую операцию (амниоцентез, кордоцентез) она подписывает информированное согласие на ее проведение, с которым пациентку предварительно знакомят.

Широкое внедрение в рутинную акушерскую практику кордоцентеза легло в основу разработки фетальной хирургической технологии, направленной на коррекцию у плода тяжелого анемического синдрома, развивающегося при изоиммунизации, – внутриутробной внутрисосудистой трансфузии отмытых эритроцитов донора.

Глава III. Методы лечения и профилактики аллоиммунных эритропений при беременности

Разработка методов лечения тяжелых форм аллоиммунной анемии у плода являлась и продолжает оставаться предметом многолетних исследований акушеров и перинатологов. До настоящего времени не существует этиопатогенетических методов лечения гемолитической болезни плода в начальной стадии заболевания. Нет убедительных данных о положительном влиянии на течение заболевания у плода каких-либо медикаментозных средств или процедур. Сообщения о возможном лечебном влиянии на плод антигистаминных препаратов, кортикостероидов, глюкозы с аскорбиновой кислотой, вводимых беременной, не были подтверждены рандомизированными исследованиями.

В процессе исследований стало ясно, что наиболее эффективным методом лечения тяжелых форм аллоиммунных эритропений, в том числе гемолитической болезни плода, является переливание ему отмытых эритроцитов донора, обеспечивающее коррекцию тяжелой анемии, следствием которой является отечная форма заболевания. Терапевтический эффект еще одного метода лечения – плазмафереза – является предметом дискуссии. По нашему убеждению, серийные плазмаферезы могут быть использованы на этапе предгравидарной подготовки высоко сенсибилизированных пациенток, имеющих агрессивные субклассы антител и планирующих беременность. Кроме того, этот метод может быть использован в тех случаях, когда внутриутробные трансфузии плоду по разным обстоятельствам вообще невозможно осуществить или можно осуществить отсрочено. Однако очевидно, что плазмоферез не может быть основным методом лечения тяжелых форм изоиммунизации при беременности и не может гарантировать хороший перинатальный исход при развитии у плода тяжелой анемии.

Единственным эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения аллоиммунных эритропений у плода являются внутриутробные трансфузии ему отмытых эритроцитов донора.

1. Внутриутробные трансфузии

В настоящее время основным методом введения плоду отмытых эритроцитов донора является внутрисосудистый. Операция относится к фетальным хирургическим вмешательствам и носит пале-отивный характер – препятствует развитию отечного синдрома и гипоксии у плода на фоне тяжелой анемии.

В первые десятилетия после внедрения в клиническую практику метода внутрисосудистого переливания эритроцитов донора плодам, имеющим анемию, его применяли на основании результатов предварительной операции – диагностического кордоцентеза.

В настоящее время в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН показания к трансфузии основываются на неинвазивной допплерометрической диагностике. Ускорение максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии плода свыше 1,5 МоМ по отношению к средней, характерной для конкретного срока беременности, с высокой степенью достоверности свидетельствует о развитии у плода анемии средней и тяжелой степени, требующей коррекции.

Этот диагностический подход позволяет проводить операцию внутрисосудистой трансфузии плоду, сочетая диагностическую и лечебную инвазивную манипуляцию в одной операции.

Перед выполнением операции внутриматочной трансфузии отмытых эритроцитов донора плоду беременную информируют о порядке выполнения операций и характере возможных интраоперационных и отсроченных акушерских осложнений этой операции. После чего пациентка подписывает информированное согласие на проведение операции.

Операция внутрисосудистой трансфузии плоду имеет несколько этапов: кордоцентез; определение ex temporae значений гемоглобина и гематокрита в крови плода; миорелаксация плода; переливание расчетного объема отмытых эритроцитов; повторное определение значений гемоглобина и гематокрита в крови плода для контроля эффективности переливания.

На первом этапе этой операции под постоянным кардиомониторным наблюдением за сердечным ритмом плода (рис. 20) выполняют диагностический амнио– и кордоцентез

После получения пробы крови плода, как правило, в условиях операционной в ней определяют ex temporae значения гемоглобина и гематокрита. Показанием к внутриматочной трансфузии является среднетяжелая и тяжелая анемия, которая является причиной развития отечной формы гемолитической болезни у плода. Если результаты определения подтверждают наличие такой анемии у плода, то приступают к следующему этапу операции.

В 90-е годы XX века в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН был предложен и апробирован метод обездвиживания плода перед проведением трансфузии раствором бромистымого пипекурония. Этот метод, как показали исследования Э. К. Айламазяна и соавторов (1993), позволяет снизить стрессовое влияние трансфузии на плод и временно выключить его двигательную активность.

После прекращения движений приступают к трансфузии плоду отмытых и фильтрованных эритроцитов донора 0 (I) Rh (-) с высоким гематокритом – более 75–80 %. В НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН применяют метод переливания эритроцитов донора в сочетании с 20 %-м раствором альбумина (в соотношении 5:1), разработанный А. В. Михайловым и соавторами (1990). Такая терапия позволяет нормализовать показатели красной крови и альбумина в сыворотке крови плода.

Объем переливания, требующегося плоду, определяется по номограмме, разработанной К. Nicolaides и соавторами в 1986 году. Номограмма учитывает величину гематокрита крови донора и крови плода, а также фетоплацентарный объем крови, соответствующий сроку беременности, при котором осуществляется переливание.

Трансфузия отмытых и фильтрованных эритроцитов донора плоду проводится со скоростью 2–5 мл/мин с использованием перфузора.

После окончания трансфузии для контроля ее эффективности проводится повторное определение содержания в крови плода гемоглобина и гематокрита. Трансфузию расценивают как достаточную в том случае, если значение гематокрита в крови плода после переливания достигает 40–45 %.

Если перед началом внутриутробного лечения у плода наблюдается отечная форма аллоиммунного заболевания, то не следует достигать таких высоких значений гематокрита уже при первом переливании, поскольку для достижения этой цели объем трансфузии должен быть значительным. Подобное увеличение объема циркулирующей крови у плода, имеющего отечный синдром, сопровождающийся, в том числе, и гидроперикардом, может привести к остановке сердца у плода. В любом случае, посттрансфузионное значение гематокрита не должно превышать 4-кратное значение гематокрита до переливания.

При проведении внутриматочной внутрисо суд истой трансфузии эритроцитов донора плоду возможно развитие интраоперационных и отсроченных осложнений: брадикардии, кровотечения из сосудов пуповины, образования гематом в местах проведения пункций сосудов, появления ультразвуковых и/или клинических признаков отслойки плаценты на фоне высокого тонуса матки.

После окончания внутрисосудистой трансфузии расчетного объема донорских эритроцитов кардиомониторное наблюдение за сердечным ритмом плода продолжают в течение 30–40 минут. Через 1–2 часа после окончания операции проводят повторное измерение максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода. В том случае, если объем гемотрансфузии был адекватным, максимальная систолическая скорость кровотока в этом сосуде у плода восстанавливается до физиологических значений, характерных для срока беременности.

Помимо интраоперациоииых осложнений, возможны отсроченные акушерские осложнения внутриутробных трансфузий. К ним относятся усиление сенсибилизации, особенно выраженное при проведении трансфузии трансплацентарным доступом, и преждевременное прерывание беременности.

Решение о сроках повторных трансфузий принимается по результатам проводимой в динамике допплерометрии максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии плода.

Е. В. Шелаевой и Н. Г. Павловой (2010) был проведен анализ перинатальных исходов и течения 168 внутриматочных внутрисосудистых трансфузий при тяжелых формах резус-изоиммунизации у 61 повторнобеременной, получавших лечение в нашем Институте в 2006–2009 гг. Каждому плоду было выполнено от одной до пяти трансфузий.

Общая выживаемость плодов, получавших внутриутробное лечение в нашем Институте, составила 88,5-90,2 %, что соответствует таковому в ведущих перинатальных центрах мира, занимающихся лечением этой патологии. Среди них выжили 95,5 % плодов, имевших анемию средней степени тяжести, и 84,6 % плодов, имевших анемию тяжелой степени. Выживаемость плодов при отечной форме гемолитической болезни составила 84,6 %.

Всего 6 (9,8 %) плодов погибли внутриутробно. Из них только в трех случаях (4,9 %) антенатальная гибель была непосредственно связана с трансфузией, т. е. произошла в ближайшие 12 часов после ее окончания

По результатам наших исследований можно сделать вывод о том, что внутриутробные трансфузии обеспечили при рождении пограничные физиологическим значения гемоглобина и гематокрита у детей, имевших тяжелую форму гемолитической болезни плода. Перинатальные исходы при лечении тяжелых форм аллоиммунизации внутриутробными внутрисосудистыми трансфузиями во время беременности еще раз подтвердили, что внутриматочные внутрисосудистые трансфузии отмытых эритроцитов донора являются эффективным методом лечения тяжелых форм гемолитической болезни плода, обеспечивающим высокую перинатальную выживаемость.

2. Лечебно-диагностический алгоритм ведения беременности при изоиммунизации

В НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН разработан и внедрен алгоритм диагностики и лечения пациенток, имеющих беременность в резус-конфликтном браке (схема 2). Основными задачами алгоритма являются следующие. Во-первых, не допустить развития сенсибилизации у несенсибилизированных женщин. Во-вторых, своевременно диагностировать и корригировать тяжелый анемический синдром у плодов сенсибилизированных женщин, осуществляя профилактику отечной формы заболевания и хронической гемической гипоксии у плода.

Срок и способ родоразрешения беременных при изоиммунизации зависит от тяжести аллоиммунного процесса, возможности использования внутриутробных трансфузий и функционального состояния плода, сопутствующей акушерской и экстрагенитальной патологии.

При наличии у плода исходно тяжелой формы гемолитической болезни, в том числе отечной, леченной внутриматочными трансфузиями, сроки и способ родоразрешения зависят от функционального состояния плода и степени зрелости мягких родовых путей у матери. Если требуется досрочное родоразрешение при незрелой шейке матки, то родоразрешение проводят путем операции кесарева сечения. В отдельных случаях при ненарушенном функциональном состоянии плода (полном разрешении отека и отсутствии допплерометрических данных о наличии у плода тяжелой анемии) и оптимальной зрелости мягких родовых путей возможно родоразрешение таких беременных через естественные родовые пути.

Последнюю трансфузию плоду выполняют, как правило, в 35 недель, а родоразрешают беременных в 37–38 недель. Такой подход позволяет избежать постнатальных проблем, связанных с незрелостью сурфактанта легких и ферментных систем печени плода. При этом решение о сроках и способе родоразрешения во всех случаях должно приниматься индивидуально с учетом возможностей перинатальной службы.

Схема 2. Лечебно-диагностический алгоритм ведения беременности при изоиммунизации

Если у плода отсутствуют допплерометрические признаки тяжелой анемии, беременность у сенсибилизированных женщин пролонгируют до 37-й недели, и, при отсутствии других осложнений, роды ведут через естественные родовые пути.

При отсутствии возможности проводить плоду с тяжелой анемией внутриутробные трансфузии, срок которых определяется с учетом степени тяжести аллоиммунной анемии, сопутствующей патологии и возможностей перинатальной службы. Перед родоразрешением при сроке менее 34 недель следует не позднее, чем за 48 часов до родоразрешения, провести профилактику развития респираторного дистресс-синдрома у плода.

Таким образом, для достижения хороших перинатальных исходов, сенсибилизированные женщины должны наблюдаться в динамике беременности в перинатальных центрах, оснащенных иммуногематологическими и ультразвуковыми службами, обеспечивающими лечебнодиагностический алгоритм ведения таких пациенток. К стандартному иммуногематологическому обследованию сенсибилизированных женщин, в сроки 18–24 недель целесообразно добавить идентификацию антиэритроцитарных антител с определением их субклассов и концентрации. С целью своевременного выявления анемического синдрома у плодов и его последующей коррекции, помимо оценки стандартных ультразвуковых биометрических параметров, следует измерять МСС кровотока в СМ А плодов до 35-й недели беременности. Учитывая высокую чувствительность и специфичность метода определения анемического синдрома у плода с помощью измерения МСС кровотока в СМА, считать нецелесообразным проведение диагностических амнио– и кордоцентезов до 35-й недели беременности.

3. Анти-D иммунопрофилактика

Введение анти-D-иммуноглобулина D-отрицательным женщинам активно применяется как эффективная мера предотвращения аллоиммунизации к D-антигену эритроцитов.

Так, анти-D иммунопрофилактика была введена с 1967-го года в Германии и Австралии, а со следующего года – у пациенток группы риска в Великобритании. При этом с 1969 года она стала уже доступна в рутинной акушерско-гинекологической практике этих стран. В последние десятилетия в Великобритании все несенсибилизированные D-отрицательные женщины, родившие D-положительных детей, получают иммунопрофилатику.

В настоящее время антн-D-иммунопрофилактика является наиболее распространенной и клинически значимой программой по специфической иммунопрофилактике во всем мире.

В рандомизированных исследованиях были апробированы разные режимы проведения иммунопрофилактики и разные объемы вводимого препарата.

Считают, что адекватная доза анти-D-иммуноглобулина, введенная в 28 недель беременности предотвращает 90 % сенсибилизации, возникающей в родах как результат плодово-материнских трансфузий после этого срока беременности. При этом, из 300 мкг анти-D-иммуноглобулина, введенного матери в 28 недель, к родам, происходящим в срок, т. е. к 40 неделям, в материнской крови должно оставаться только 20 мкг, поскольку, как правило, минимальный период полувыведения иммуноглобулина составляет около трех недель (от трех до пяти в зависимости от конкретного иммуноглобулина). Этого количества будет достаточно для связывания 1 мл эритроцитов плода. Однако части женщин этого количества будет недостаточно вследствие большего объема трансфузии в родах. Поэтому введение иммуноглобулина рекомендуют повторить после родов. Таким образом, профилактика должна проводиться двукратно.

Таким образом, в настоящее время несенсибилизированным D-отрицательным беременным, имеющим D-положительного супруга, рекомендуют проводить двукратную иммунопрофилактику.

Первый ее этап проводится в 28 недель беременности, второй – в течение 48–72 часов (в зависимости от фармакологических особенностей имеющегося иммуноглобулина) после рождения D-положительного новорожденного.

Постнатальная профилактика (второй этап иммунопрофилактики) не проводится в случае рождения резус-отрицательного ребенка. Профилактика не проводится, если в процессе инвазивной пренатальной диагностики установлено, что плод у резус-отрицательной матери имеет аналогичный с ней резус.

Если пренатальный этап иммунопрофилактики не проводился, а ребенок, родившийся у несенсибилизированной резус-отрицательной матери, имеет резус-положительную кровь, то обязательно проводят хотя бы однократную послеродовую профилактику.

Показаниями к проведению иммунопрофилактики у резус-отрицательной женщины, имеющей резус-положительного супруга являются:

1) физиологическая беременность

а) основная:

• двукратная – 28 недель и спустя 48–72 часа (в зависимости от иммуноглобулина) после родов;

б) дополнительная:

• после инвазивных внутриматочных вмешательств, выполненных при беременности (хорионбиопсия, плацентобиопсия, кордоцентез);

• при угрозе прерывания беременности, особенно сопровождающейся наличием кровянистых выделений из половых путей;

2) после искусственного или спонтанного аборта;

3) после операции по поводу внематочной беременности;

4) при абдоминальной травме.

После проведения иммунопрофилактики исследование анти-D-антител в крови беременных и родильниц проводят отсрочено и только по клиническим показаниям. Это связано с неразрешимыми сложностями при интерпретации результатов тестирования в случаях выявления анти-D-антител у беременных, получивших иммунопрофилактику. Антитела, обнаруженные в кровотоке матери, могут быть как выработаны в результате активного иммунного ответа ее собственным организмом, так и получены пассивно при проведении иммунопрофилактики.

Однако независимо от этого, в 36–38 недель у беременных, получавших иммуноглобулин, целесообразно провести исследование антител к антигенам эритроцитов другой специфичности с целью заблаговременного подбора совместимой с кровью новорожденного донорской крови в случае появления необходимости проведения постнатальных гемотрансфузий.

При обсуждении с пациенткой вопроса о необходимости проведения иммунопрофилактики необходимо учесть те обстоятельства, которые могут сделать ее необязательной или вообще ненужной. Такая ситуация может иметь место в том случае, если женщина имеет резус-отрицательного мужа, не планирует в дальнейшем иметь детей, в том числе планирует после родов провести стерилизацию. Кроме того, анти-D иммунопрофилактика лишена смысла у женщин, которые уже были сенсибилизированы D-антигеном и имеют циркулирующие в крови анти-D-антитела.

Если вышеупомянутые обстоятельства отсутствуют, то женщине необходимо доходчиво объяснить необходимость проведения профилактики резус-сенсибилизации при беременности, а также возможные последствия в случае отказа пациентки от иммунопрофилактики с последующим оформлением информированного согласия.

У беременных, имеющих однократные или повторяющиеся эпизоды кровомазания в течение беременности, может потребоваться дополнительная анти-D-иммунопрофилактика.