Текст книги "Ведение беременности при изоиммунизации"

Глава II. Антенатальная диагностика аллоиммунных эритропений

Основным фактором, обуславливающим антенатальную гибель плода при изоиммунизации, является тяжелая анемия, поэтому первостепенное значение имеет диагностика ее наличия и степени тяжести. Своевременное выявление анемии стало особенно актуально в связи с развитием фетальных хирургических технологий, которые позволяют коррегировать анемический синдром у плода, не допуская развития у него гипоксии и отека.

Представления о диагностическом алгоритме, необходимом для определения тяжести изоиммунизации претерпели ряд изменений. С одной стороны, значительные усилия были предприняты исследователями для разработки неинвазивных пренатальных технологий, способных своевременно и корректно диагностировать анемический синдром у плода и заменить в клинической практике амнио– и кордоцентез. С другой стороны, появились новые данные о патогенезе изоиммунизации при беременности, которые изменили представления о диагностической значимости ряда данных анамнеза и целесообразности использования амниоцентеза с целью анализа оптической плотности околоплодных вод.

1. Клинические данные

С целью выделения беременных группы риска по развитию тяжелых форм изоиммунизации анализируют данные анамнеза. При этом в настоящее время считают, что данные анамнеза резус-иммунизированной женщины не позволяют с достаточной вероятностью прогнозировать развитие тяжелых форм гемолитической болезни плода. Тем не менее, эти сведения, по-прежнему, используют для оценки принципиальной возможности развития сенсибилизации и ориентировочной ее тяжести у конкретной беременной.

Среди факторов анамнеза, влияющих на риск развития аллоиммунизации у резус-отрицательной женщины, имеющей резус – положительного партнера, как правило, придают значение следующим:

• повторной беременности, если при первой беременности, закончившейся родами, самопроизвольным или искусственным абортами, не проводилась профилактика aHTH-RhO-(D) – иммуноглобулином. При этом частота сенсибилизации возрастает с увеличением срока прерванной беременности и выше при выполнении операции искусственного аборта путем выскабливания полости матки;

• акушерскому анамнезу, отягощенному гемолитической болезнью плода и новорожденного, в том числе анте-, интра– или постнатальной гибелью детей, рождением детей, перенесших анте– или постнатальные переливания крови в связи с наличием гемолитической болезни плода/новорожденного;

• внематочной беременности, при которой не проводилась иммунопрофилактика;

• гемотрансфузиям без индивидуального подбора донора. Следующие факторы увеличивают риск изоиммунизации при настоящей беременности:

• угроза прерывания беременности, особенно если она сопровождалась наличием кровянистых выделений из половых путей;

• акушерские и экстрагенитальные заболевания, способствующие увеличению проницаемости плацентарного барьера;

• инвазивные процедуры, проведенные при беременности, особенно выполненные трансплацентарным доступом: хорионбиопсия, амниоцентез, кордоцентез.

Исследование, проведенное в НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН показало, что отсутствует прямая корреляция между паритетом, данными «гемолитического» анамнеза беременной и тяжестью анемического синдрома, выявляемого у плодов сенсибилизированных женщин. Кроме того, 80 % беременных, плоды которых нуждались во внутриутробных и постнатальных трансфузиях, имели акушерские осложнения в течение настоящей беременности: угрозу прерывания и гестоз, в том числе осложненные плацентарной недостаточностью с развитием гипотрофии плода.

В связи с высоким риском развития или нарастания сенсибилизации у пациенток группы риска крайне нежелательно проведение инвазивной пренатальной диагностики. При наличии абсолютных показаний к этим манипуляциям методом выбора для получения плодового материала у подобных беременных следует считать кордоцентез.

При наружном и внутреннем акушерском обследовании у пациенток из группы риска по изоиммунизации выполняют общепринятые акушерские исследования. При этом особое внимание врача-клинициста должно быть обращено на наличие/отсутствие у беременной многоводия и отечного синдрома.

Основное значение в алгоритме диагностики аллоиммунной эритропении у плода имеют лабораторные и инструментальные методы.

2. Лабораторные и инструментальные методы

Всем беременным при первом обращении к врачу определяют группу крови и резус-фактор, даже если в жизни пациентки подобное исследование уже проводилось, и она имеет его заключение. При выявлении у беременной резус-отрицательной крови или О (I), А (II) или В (III) группы крови следует определить группу и резус-принадлежность крови отца для решения вопроса о принципиальной возможности развития иммуноконфликтной беременности.

Для исключения ошибок в определении этих показателей всем беременным исследования повторяют в 28–30 недель. При несовпадении результатов первого и повторного исследования кровь направляют на исследование в централизованную лабораторию или на станцию переливания крови.

Первичное определение группы крови проводят моноклональными антителами или стандартными изогемагглютинирующими сыворотками. Подтверждающее исследование проводят в лаборатории перекрестным способом на плоскости или агглютинацией в геле. Заключение о групповой принадлежности делают на основании первичного и подтверждающего исследования.

Резус-принадлежность крови беременных определяют двумя сериями реактивов анти-D следующими методами: методом в пробирках без подогрева с использованием универсального реагента анти-D, методом агглютинации на плоскости с применением моноклональных антител, методом конглютинации в пробирках с желатином или 33 % полиглюкином, гелевым методом, антиглобулиновым тестом с использованием сыворотки анти-D (реакцией Кумбса).

Одновременно с определением групповой и резус-принадлежности крови проводят исследование антител к антигенам эритроцитов системы Резус и другим клинически значимым системам антигенов эритроцитов. Исследование требуется проводить независимо от резус-принадлежности крови беременной.

Суммарный титр антиэритроцитарных антител принято определять всем резус-отрицательным беременным, имеющим иммуноконфликтный брак, в основном, с целью выявления у них самого факта сенсибилизации.

Вопрос о связи титра антиэритроцитарных антител у матери с тяжестью гемолитической болезни у плода является предметом дискуссии до настоящего времени. Исследования, проведенные в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, показали, что при изоиммунизации суммарный титр антиэритроцитарных антител нарастает в динамике беременности, достигая максимальных значений в третьем триместре. При тяжелой изоиммунизации максимально значительное нарастание суммарного титра наблюдается после 28-й недели. При этом тяжесть сенсибилизации у беременных зависит от паритета и наличия отягощенного гемолитической болезнью плода и новорожденного анамнеза у матери. Чем выше суммарный титр антиэритроцитарных антител в крови матери, тем чаще развивается у плода анемический синдром, однако степень его тяжести от высоты титра не зависит. Такая зависимость не обнаружена по отношению к новорожденным.

Все беременные после первичного исследования на наличие антител распределяются на две группы: сенсибилизированные и несенсибилизированные. Повторные исследования целесообразно проводить в одной лаборатории одним и тем же методом.

Несенсибилизированным беременным для решения вопроса о целесообразности проведения первого этапа иммунопрофилактики повторное исследование проводят в 28–30 недель при отсутствии акушерских или экстрагенитальных факторов риска развития сенсибилизации при настоящей беременности, требующих досрочного повторного определения наличия антител.

У сенсибилизированных беременных величина титра антител, полученная при первом исследовании, рассматривается как базовая. Этим беременным проводят идентификацию выявленных антител с определением их субклассов.

Беременным, сенсибилизированным к антигенам системы Резус или имеющим другие клинически значимые антитела к антигенам других эритроцитарных систем, контроль титра антител проводят 1 раз в 4 недели до 32 недель беременности. После 32 недель контроль титра проводят 1 раз в 2 недели.

Контроль титра антител к антигенам эритроцитов системы АВО проводят при первичном обращении и в 36 недель беременности для решения вопроса о необходимости досрочного ее прерывания. Тяжесть гемолитической болезни плода и новорожденного, обусловленной несовместимостью крови матери и плода по системе АВО, не коррелирует с величиной титра антител, поэтому отсутствует необходимость более частого его определения.

Беременным, у которых выявлены антиэритроцитарные антитела, не имеющие клинического значения в патогенезе иммунного конфликта во время беременности, динамику титра антител повторяют в 28–30 недель беременности для выявления клинически значимых антител, которые могут вырабатываться в более поздние сроки беременности.

Кроме того, у беременных, имеющих группу крови 0 (I), А (II), В (III) и супруга с иной группой крови, проводят выявление IgG системы АВО.

В процессе идентификации антител крайне необходимо исследовать принадлежность антител матери к субклассам IgG и определить их концентрацию в крови беременной. Наиболее тяжелая анемия развивается у плода в том случае, если в крови матери выявляются совместно IgG₁ и IgG₃.

После родов с целью подтверждения наличия гемолиза эритроцитов в крови новорожденных выполняют непрямую реакцию Кумбса для выявления с помощью антиглобулиновых сывороток неполных эритроцитарных антител. Однако следует помнить, что результат этой реакции не всегда достоверно отражает наличие заболевания у плода. В некоторых случаях может наблюдаться ложноотрицательный результат реакции Кумбса. Так, реакция Кумбса может быть отрицательной у новорожденных, имевших в антенатальном периоде неоднократные внутриутробные трансфузии из-за тяжелого течения аллоиммунного заболевания. В данном случае ложноотрицательная реакция Кумбса, наблюдающаяся у новорожденных, объясняется выраженным подавлением гемопоэза на фоне тяжелого гемолиза эритроцитов и циркуляцией большого объема донорской крови.

Таким образом, исследование в крови субклассов антиэритроцитарных антител позволяет сформировать группу риска сенсибилизированных беременных, имеющих риск развития у плода аллоиммунного заболевания, предполагать его тяжесть и форму. Однако по результатам иммуногематологических исследований невозможно установить тяжесть анемического синдрома у плода, а, следовательно, определить сроки проведения внутриутробных трансфузий.

Схема иммуногематологического обследования, рекомендованная беременным в Методическом письме Минздравсоцразвития (2008), представлена на схеме 1.

Данные о группе крови, резус-принадлежности и аллоантителах пациентки выносят на лицевую страницу обменной карты беременной или истории родов.

Схема 1. Иммуногематологическое обследование беременных

Эхографическое исследование, проводимое у пациенток группы риска по развитию заболевания, должно решать, помимо входящих в скрининг, специфические задачи.

Прежде всего, необходимо выявить у плода ультразвуковые биометрические признаки, характерные для развития аллоиммунного заболевания, а также провести допплерометрическую оценку плодового кровотока, свидетельствующую о наличии/отсутствии гипер-динамического типа мозгового кровообращения, характерного для выраженной анемии.

У плодов, не имеющих отечного синдрома, рутинное эхографическое исследование часто бывает малочувствительным. Однако корректно выполненная ультразвуковая плаценто– и фетометрия, включающая измерение размеров печени и селезенки, позволяет заподозрить развитие заболевания у плода на этапе активации процессов экстрамедуллярного кровообращения или начальных признаков отека.

Одним из самых характерных признаков крайне тяжелой гемолитической болезни плода является отечный синдром. Выраженный отечный синдром у плода характеризуется асцитом, гидротораксом, гидроперикардом.

По данным одних авторов отечный синдром начинает развиваться с отека передней брюшной стенки. По данным других авторов первым ультразвуковым признаком развивающегося отека у плода является двойное контрастирование стенок полых органов. Установлено, что эффект двойного контрастирования полых органов появляется при накоплении в брюшной полости перитонеальной жидкости в объеме 30 мл.

В последующем, при нарастании выпота и развитии анасарки, начинает появляться отек вокруг тела и головы плода, формируя у него типичное «лицо Будды».

Большинство исследователей считают, что общий отек туловища не бывает без асцита. Однако перикардиальный выпот при этом может отсутствовать. Значимый асцит визуализируется у плода при наличии в брюшной полости свободной жидкости в объеме более 100 мл.

Выпот в плевральной полости – гидроторакс наблюдается у плода, как правило, значительно реже по сравнению с асцитом и является вторичным по отношению к нему. Гидроторакс ряд авторов рассматривает как неблагоприятный прогностический признак. В тяжелых случаях отека развивается гидроперикард. Объем перикардиального выпота нарастает с увеличением тяжести анемии и сопровождается ультразвуковыми признаками сердечной недостаточности. Формируется кардиомегалия, увеличивается минутный сердечный выброс, наблюдается гипертрофия желудочков.

Поскольку гемолитическая болезнь сопровождается гемолизом эритроцитов плода с последующей активацией экстрамедуллярного кровообращения, данные ультразвуковой биометрии у плода, страдающего аллоиммунной анемией, должны свидетельствовать об увеличении размеров печени и селезенки.

Одним из первых признаков развивающейся у плода гемолитической болезни считают увеличение количества околоплодных вод – от незначительного до развития выраженного многоводия. Однако этот признак не является специфичным для гемолитической болезни плода. На терминальной стадии заболевания или при задержке развития плода может формироваться маловодие.

Поскольку в большинстве случаев изоиммунизация является причиной развития у плода выраженного анемического синдрома, тяжелое течение которого приводит к отеку и антенатальной гибели, крайне важным является своевременная диагностика тяжелой аллоиммунной анемии с целью ее купирования. При этом ни один из вышеперечисленных ультразвуковых биометрических маркеров не показал значимой корреляции со степенью тяжести анемического синдрома у плода.

В последнее десятилетие в акушерской практике с целью диагностики наличия и степени тяжести анемии все шире стало применяться допплерометрическое исследование плодово-плацентарного кровотока.

Разработку метода оценки тяжести анемического синдрома у плода по измерению максимальной систолической скорости кровотока в его средней мозговой артерии относят к одному из наиболее значимых открытий в фетальной медицине, повлекших изменения стандартов ведения беременности при подозрении на данную патологию. В настоящее время уже около 70 % исследователей в мире используют именно этот метод для диагностики тяжести анемического синдрома у плодов пациенток группы риска.

При выраженной анемии скорость кровотока увеличивается в любом сосуде головного мозга плода. Однако лучший результат в отношении диагностики анемического синдрома был получен при проведении исследований именно в средней мозговой артерии. Он обусловлен тем, что в этом сосуде легче технически соблюдать все критерии, необходимые для количественной допплерометрической оценки кровотока.

G. Mari и соавторы показали, что у плода гипердинамический тип мозгового кровообращения, при котором максимальная систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии превышает 1,5 МоМа по отношению к ее физиологической величине, начинает формироваться при снижении гемоглобина в крови ниже 0,65 МоМ от среднего уровня, характерного для каждого срока беременности. Считают, что процесс формирования гипердинамического кровообращения является адаптивной реакцией, развивающейся на фоне нарушения оксигенации ткани мозга и снижения вязкости крови. Он направлен на оптимальное обеспечение оксигенированной кровью жизненно важных органов плода путем увеличения сердечного выброса, венозного возврата к сердцу и, как следствие, скорости кровотока в крупных сосудах. Наиболее ранние проявления, характерные для подобной адаптивной реакции, можно наблюдать именно в мозговых сосудах плода.

R. Zimmerman и соавторы (2002) показали, что для лучшей верификации анемического синдрома оценка этой скорости кровотока должна производиться у плода чаще, чем один раз в 2–3 недели. Кроме того, авторы показали, что число ложноположительных результатов диагностики анемии у плодов на основании измерения максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии увеличивается после 35-й недели беременности.

С целью увеличения чувствительности и специфичности метода G. Mari и соавторы (2005) предложили проводить измерения при угле инсонации ноль градусов только в проксимальном отделе средней мозговой артерии вблизи ее отхождения от внутренней сонной артерии, поскольку допплерометрия в дистальном отделе часто приводила к смещению пробного объема на одну из конечных ветвей сосуда.

Таким образом, в настоящее время основным критерием тяжелой анемии, требующим проведения лечебных мероприятий у плода при аллоиммунной эритропении, считают максимальную систолическую скорость кровотока в средней мозговой артерии плода, которая превышает физиологическую более чем в полтора раза (более 1,5 МоМ) для каждого срока беременности. Этот диагностический критерий является эффективным до 35-й недели беременности. В дальнейшем обратная зависимость между скоростью кровотока в средней мозговой артерии и уровнем гемоглобина у плода нарушается.

Павловой Н. Г. и соавторами (2007) в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН было проведено собственное исследование по определению чувствительности и специфичности допплерометрического метода определения максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии для выявления тяжелого анемического синдрома у плода при изоиммунизации у матери. Наш собственный опыт свидетельствует о том, что в популяции Российской Федерации этот неинвазивный метод в отношении первичной диагностики у сенсибилизированных беременных тяжелого анемического синдрома у плода работает с чувствительностью 100 %, специфичностью – 94,1 %, предсказательной ценностью положительного результата – 100,0 %; предсказательной ценностью отрицательного результата – 94,1 %; точностью предсказания – 94,7 %.

Гипердинамический тип мозгового кровообращения, выявленный у плодов на основании определения максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии более 1,5 МоМ, с высокой чувствительностью и специфичностью свидетельствовал о тяжелой анемии как перед первыми, так и повторными внутриутробными трансфузиями.

Подобных результатов можно достигнуть только при строгом соблюдении методических условий выполнения допплерометрических исследований по определению максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии плода.

В комплексной неинвазивной диагностике функционального состояния плода при изоиммунизации во время беременности широко применяется кардиотокография. При тяжелых формах изоиммунизации с развитием тяжелой анемии кривая сердечного ритма плода на кардиотокограмме приобретает специфическую синусоидную форму (рис. 1).

Рис. 1. Синусоидная кардиотокограмма плода при тяжелой форме гемолитической болезни

Как показано на рисунке 1, при возникновении синусоидального типа кардиотокограмм запись сердечного ритма плода имеет необычную форму Форма этого паттерна ундулирует через условную линию базальной частоты. Однако при синусоидальных паттернах истинную базальную частоту сердцебиения определить не удается. Отсутствует или минимальна и вариабельность сердечного ритма, что придает кривой гладкий однообразный характер.

Синусоидальный сердечный ритм у плода при изоиммунизации обусловлен наличием у него тяжелой анемии. Обычно такая форма кардиотокограммы появляется в случае наличия у плода уже крайней тяжести заболевания (тяжелой анемической или отечной) и, часто, такая кривая является предвестником перинатальных потерь.

После коррекции у плода анемического синдрома путем переливания отмытых эритроцитов донора кардиотокограмма перестает быть синусоидной и принимает традиционный характер.

Методом кардиотокографии осуществляется не только контроль функционального состояния плода во время беременности, но и постоянный мониторинг функционального состояния плода при проведении у сенсибилизированной беременной всех диагностических и лечебных инвазивных манипуляций.

Изменение частоты сердечных сокращений плода является одним из первых признаков осложненного течения внутриутробного вмешательства. Так, по нашим данным и по данным литературы, наиболее частым осложнением операции внутриутробной внутри-сосудистой трансфузии является брадикардия. Она наблюдалась в 20 % трансфузий, проведенных в нашем Институте. Брадикардия была обусловлена в 10 % случаев транзиторным спазмом артерии пуповины, в 25 % – образованием гематом пуповины. В остальных случаях выявить объективную причину развития брадикардии нам не удалось. В 75 % брадикардия у плодов имела транзиторный характер. В 25 % – носила стойкий характер и послужила причиной срочного родоразрешения.

Помимо сопровождения фетальных хирургических технологий кардиотокография используется у пациенток с изоиммунизацией в качестве метода постоянного антенатального мониторинга функционального состояния плода во второй половине беременности.