Текст книги "Что такое жизнь? Понять биологию за пять простых шагов"

2
Ген
Испытание временем

У меня две дочери и четыре внука. Все они удивительно своеобразны. К примеру, одна из дочерей, Сара, – продюсер на телевидении, а вторая, Эмили, – профессор физики. Но есть и особые черты, общие у них, их детей, у меня и моей жены Энн. Семейное сходство может быть выраженным или еле заметным: рост, цвет глаз, изгиб рта или носа, даже особые манеры или выражения лица. Есть и много различий, но, без сомнения, преемственность поколений в нашем случае присутствует.

Сходство родителей с их потомством – отличительная черта всех живых организмов. Об этом давным-давно писали Аристотель и другие мыслители Античности, но основные принципы биологического наследования оставались неразрешимой загадкой. С течением времени выдвигались различные объяснения, некоторые из них сегодня выглядят довольно экстравагантно. Например, Аристотель предположил, что единственное влияние матерей на детей в утробе подобно воздействию определенного вида почвы на развитие растения из семени. Другие считали, что все объясняется «смешением кровей», то есть дети наследуют усредненную смесь характерных черт своих родителей.

Лишь открытие гена смогло проложить путь к более реалистичному пониманию принципов наследственности. Помимо того что гены предоставляют возможность разобраться в сложном сочетании сходных и уникальных характеристик членов семей, они служат главным источником информации, на основе которой жизнь формирует клетки, поддер живает их жизнедеятельность и воспроизведение и – в более широком смысле – образовывает из клеток организмы.

Грегор Мендель, аббат монастыря в Брно[1]1
  Мендель, монах августинского Старобрненского монастыря, занимался научными исследованиями только до избрания аббатом (настоятелем) в 1868 г. – Здесь и далее, если не указано иное, прим. перев.


[Закрыть] (ныне – Чешская Республика), был первым, кто приоткрыл завесу тайны наследственности. Но он не занимался изучением часто непонятных наследуемых признаков в семьях человека, а вместо этого дотошно экспериментировал с горохом, придя к выводам, в итоге вылившимся в открытие того, что сегодня мы называем генами.

Мендель не был первопроходцем, ставившим научные эксперименты в поисках ответа на вопросы о наследовании, и даже не был первым, кто использовал для этой цели растения. И до него селекционеры описывали, как определенные свойства растений парадоксальным образом передавались через поколения. Потомство скрещивания двух разных родительских растений иногда выглядит как смесь этой пары. Например, скрещивание растения с пурпурными цветками и растения с белыми могло порождать растение с цветками розовой окраски. Однако всегда оказывалось, что в определенном поколении преобладают те или иные характеристики. Скажем, потомство пурпурного и белого цветков всегда будет пурпурного цвета. Первопроходцы накопили множество интригующих ключей к разгадке, но никому не удалось достичь удовлетворительного разъяснения того, каким образом в растениях происходит генетическое наследование, не говоря уж о том, как оно фактически действует во всей живой природе, в том числе и в нас – людях. И как раз это начал выявлять Мендель в опытах с горохом.

В 1981 г. в разгар холодной войны я отправился в паломничество в монастырь августинцев в Брно, чтобы увидеть места, где трудился Мендель. Это случилось задолго до того, как монастырь превратился в нынешнюю туристическую достопримечательность. Сад оказался на удивление большим и в те времена запущенным. Я мог без труда представить себе ряды за рядами посеянного Менделем гороха. Он изучал естественные науки в Венском университете, но диплома преподавателя не получил. Однако он не растерял всех знаний физики, полученных во время учебы. Мендель четко понимал, что ему необходимо большое количество данных: важные закономерности скорее смогут быть выявлены в больших выборках. В некоторых его опытах использовалось 10 000 горошин. Никто из его предшественников-селекционеров не прибегал к столь скрупулезному и широкомасштабному исследованию.

Чтобы упростить эксперимент, Мендель сосредоточился только на характеристиках с четко выраженными отличиями. В течение нескольких лет он тщательно записывал результаты проводимых скрещиваний и обнаружил закономерности, обойденные вниманием других ученых. Самым важным было то, что он увидел явные арифметические соотношения растений гороха, у которых имелись или отсутствовали определенные признаки типа окраски цветков или формы семян. Одной из самых главных находок Менделя было выражение таких соотношений в виде математических рядов. Это породило гипотезу о том, что пыльца из мужской особи и семяпочки в женских цветках гороха содержат «элементы», как он их назвал, которые связаны с разными признаками родительских растений. Соединение этих элементов путем оплодотворения влияет на набор характеристик следующего поколения растений. Но Мендель не знал, что собой представляют эти элементы или как они могут функционировать.

По любопытному совпадению другой знаменитый биолог, Чарльз Дарвин, примерно в то же время изучал результаты скрещивания другого растения – львиного зева. Он наблюдал схожие соотношения, но не пытался дать этому факту объяснение. Как бы то ни было, работу Менделя почти полностью проигнорировали его современники, и лишь через поколение она попала в поле зрения исследователей, когда на рубеже XVIII и XIX вв. независимо друг от друга биологи повторили результаты Менделя, продвинулись дальше и стали давать более четко сформулированные предсказания относительно того, как может работать наследственность. Это привело к учению менделизма, названного в честь монаха-первооткрывателя, и рождению генетики. С этого момента мир перевернулся.

Менделизм предполагает, что проявление наследуемых признаков зависит от наличия физических частиц, существующих в парном виде. Эти «частицы» были названы Менделем элементами, мы же теперь именуем их генами. Менделизм мало что мог сказать об их сути, но весьма четко описывал механизм наследования. И что самое существенное, постепенно выяснилось, что эти выводы относятся не только к гороху, но и ко всем видам, размножающимся половым путем, от дрожжей до человека, и ко всем организмам между ними. Каждый из ваших генов существует в виде пары; вы унаследовали по одному гену от каждого вашего биологического родителя. Они были переданы через сперматозоид и яйцеклетку, слившиеся в момент зачатия.

Наука в последней трети XIX в. не стояла на месте, хотя открытия Менделя оставались без внимания. В частности, ученым наконец удалось получить более четкое представление о клетках, участвующих в процессе деления. Когда была установлена связь между этими наблюдениями и унаследованными частицами, предлагавшимися теорией Менделя, в центре внимания оказалась та роль, которую играл ген.

Одной из начальных подсказок стало открытие микроскопических структур в клетках, похожих внешне на тонкие нити. Первым их обнаружил в 1870-е гг. немецкий военный врач, ставший клеточным биологом, по имени Вальтер Флемминг. С помощью лучших современных на тот период микроскопов он смог описать интригующее поведение данных микроскопических нитей. Флемминг увидел, что, когда клетка была готова к делению, нити расщеплялись пополам в продольном направлении и становились короче и толще. Затем, когда клетка делилась надвое, нити отделялись друг от друга, и одна половина оказывалась в каждой из вновь сформированных дочерних клеток.

То, что увидел, но не понял в то время Флемминг, было материальным воплощением генов, предполагаемых менделизмом передающихся по наследству частиц. То, что Флемминг назвал нитями, мы сегодня называем хромосомами. Хромосомы – это физические структуры, которые есть во всех клетках, содержащих гены.

Примерно в то же время еще одна крайне важная подсказка в отношении генов и хромосом возникла из совсем необычного источника: оплодотворенных яиц нематод, или паразитических круглых червей. В ходе тщательного исследования самых ранних стадий развития нематод бельгийский биолог Эдуард ван Бенеден увидел через микроскоп, что первая клетка вновь образованного зародыша содержит ровно четыре хромосомы – по две от женской и мужской половой клетки.

Это точно совпало с предсказаниями менделевской теории – две группы парных генов, сошедшихся в момент оплодотворения. С того времени результаты ван Бенедена были подтверждены множество раз. Одна половина хромосом находится в мужской половой клетке, а вторая в яйцеклетке, и полный набор генетического материала формируется, когда они сливаются, чтобы получить оплодотворенную яйцеклетку. Сегодня мы знаем, что принципы полового размножения нематод верны также и для всех эукариотических организмов, в том числе и для нас, человеческих существ.

Число хромосом широко варьируется: в каждой клетке растения гороха их 14, у нас 46, а в клетках бабочки Polyommatus atlantica более 400. Ван Бенедену повезло, что у нематод их всего четыре. Было бы больше, сосчитать было бы труднее. Благодаря пристальному изучению сравнительно простого случая круглых червей ван Бенедену удалось краешком глаза увидеть универсальную истину о генетическом наследовании. Однозначно интерпретируемый эксперимент с простой биологической системой способен привести к догадке о том, как в целом организована жизнь. Именно по этой причине большую часть своей жизни исследователя я посвятил простым в строении и легким в изучении клеткам дрожжей, а не более сложно устроенным человеческим клеткам.

Совместный анализ открытий Флемминга и ван Бенедена позволил сделать вывод о том, что хромосомы передают гены между поколениями как делящихся клеток, так и организмов в целом. Не считая немногих особых исключений типа красных кровяных клеток, по мере созревания утрачивающих все свое ядро и, следовательно, все свои гены, любая клетка вашего тела содержит копию всего вашего набора генов. Эти гены в совокупности играют важную роль, руководя процессом развития полностью сформированного тела из одной-единственной оплодотворенной яйцеклетки. И на протяжении всего срока жизни каждого живого организма гены предоставляют клетке важную информацию, которая им нужна для роста и поддержания жизнедеятельности. Отсюда, таким образом, следует, что каждый раз, когда клетка делится, весь набор генов должен копироваться и поровну распределяться между двумя вновь образованными клетками. Поэтому деление клеток можно назвать основополагающим примером биологического воспроизводства.

Другой огромной задачей, вставшей перед биологами, было выяснение того, что же на деле представляют собой гены и как они действуют. Первый большой прорыв случился в 1944 г., когда небольшая группа ученых в Нью-Йорке во главе с микробиологом Освальдом Эвери провела эксперимент, в ходе которого было установлено, из какого материала состоят гены. Эвери и его коллеги изучали бактерии, вызывающие пневмонию.

Им было известно, что безвредные штаммы этих бактерий, смешиваясь с остатками мертвых клеток вирулентного штамма, способны превращаться в опасные, вирулентные виды. Принципиально важно то, что данное изменение было наследуемым; став вирулентными, бактерии передавали это свойство всему своему потомству. Тогда Эвери сделал вывод, что ген или гены передавались в виде химического соединения из останков мертвых опасных бактерий к живым безвредным бактериям, навсегда изменяя их природу. Он понял, что, если ему удастся обнаружить часть мертвых бактерий, отвечающую за это генетическое преобразование, он в итоге сможет продемонстрировать всем и вся то, из чего состоят гены.

Оказалось, что это было вещество, называемое дезоксирибонуклеиновой кислотой, скорее всего известной вам в виде аббревиатуры ДНК, которое и обладало ключевым преобразующим свойством. К тому времени уже было известно, что хромосомы, переносящие гены в клетках, содержат ДНК, но большинство биологов считали, что ДНК – слишком простая и заурядная молекула, чтобы отвечать за столь сложный феномен, как наследственность. Они заблуждались.

Каждая из ваших хромосом имеет в своей основе одну цельную молекулу ДНК. Хромосомы могут быть чрезвычайно длинными и содержащими сотни, а то и тысячи генов друг за другом в цепочке. К примеру, человеческая хромосома номер 2 содержит цепочку из более 1300 генов, а если растянуть этот кусок ДНК, он протянется более чем на 8 сантиметров. Отсюда получаются удивительные статистические данные: 46 хромосом в ваших крохотных клетках вместе составят более 2 метров ДНК. В результате чудес упаковки все это размещается в клетке диаметром всего в несколько тысячных миллиметра. А еще восхитительней то, что, если каким-то образом соединить и потом растянуть все ДНК, свернутые в нескольких триллионах клеток вашего тела, в одну тонкую нить, длина ее составит порядка 20 миллиардов километров. Этого хватит, чтобы протянуть ее от Земли до Солнца и назад шестьдесят пять раз!

Эвери был довольно скромным человеком и не трубил во всеуслышание о своем открытии, при этом ряд биологов подверг критике его выводы. Однако он оказался прав: гены состоят из ДНК. Когда в конце концов правда улеглась в сознании, она ознаменовала собой рождение новой эпохи генетики и биологии в целом. Наконец гены были признаны химическими соединениями: устойчивыми объединениями атомов, подчиняющимися законам физики и химии.

Но на практике о явлении прекрасной новой эры возвестила в 1953 г. расшифровка структуры ДНК. Большинство важных открытий в биологии основываются на работе множества ученых, которые годами или десятилетиями продираются сквозь природу вещей, чтобы постепенно добраться до самой сути. Впрочем, порой впечатляющие озарения случаются гораздо быстрее. Так произошло со структурой ДНК. За считаные месяцы трое ученых из Лондона – Розалинд Франклин, Рэймонд Гослинг и Морис Уилкинс – провели критически важные эксперименты, и затем Фрэнсис Крик и Джеймс Уотсон в Кембридже дали интерпретацию полученных данных и расшифровали структуру ДНК. Более того, они быстро уяснили значение своих выводов для биологии.

Спустя годы я довольно близко познакомился с обоими, уже постаревшими Криком и Уотсоном. Они резко отличались друг от друга. Фрэнсис Крик обладал острым как бритва, логическим и проницательным умом. Он расчленял задачи на тончайшие слои так, что они буквально плавились под его взором.

У Джеймса Уотсона была поразительная интуиция, он строил умозаключения там, где другие не видели никакой связи, хотя и не всегда было понятно, как у него это выходит. Оба были уверенными в себе и резкими в высказываниях, и хотя порой бывали критически настроенными, но при этом всегда готовыми к диалогу с молодыми учеными. Они замечательно дополняли друг друга.

Подлинная красота предложенной ими двойной спирали ДНК заключается не в элегантности изящной винтообразной структуры, а скорее в том, как структура разъясняет собою те два главных принципа, благодаря которым наследственный материал служит фундаментом сохранения и продления жизни до бесконечности. Первое: ДНК должна кодировать информацию, необходимую клеткам и всему организму для собственного роста, поддержания жизнеспособности и репродукции. Второе: она должна обладать возможностью точного и надежного самовоспроизведения, с тем чтобы каждая новая клетка, каждый новый организм могли унаследовать полный набор генетических инструкций.

Спиралевидная структура ДНК, которую можно представить в виде скрученной веревочной лесенки, несет в себе обе эти важнейшие функции. Давайте посмотрим на то, каким образом генетическая информация заключена в структуре ДНК. Каждая ступенька лесенки состоит из связанных между собой пары химических молекул, называемых основаниями или нуклеотидами. Существуют четыре разных типа нуклеотидов, сокращенно называемых A (аденин), T (тимин), G (гуанин) и C (цитозин). Порядок, в котором эти четыре нуклеотида появляются в каждой из двух цепочек, или нитей лесенки, ДНК, представляет собой информационный код. Это можно сравнить с тем, как смысл речи передается при помощи упорядоченной последовательности букв, составляющих фразу, которую вы сейчас читаете. Каждый ген представляет собой определенный фрагмент кода ДНК, содержащий сообщение для клетки. Такое сообщение может быть инструкцией, например, к выработке пигмента, обусловливающего цвет глаз человека, пурпурного цвета цветка гороха, или к тому, чтобы бактерия пневмонии стала более вирулентной. Клетка получает эти послания ДНК, «считывая» генетический код и запуская информацию в работу.

Далее нужно получить точные копии ДНК, чтобы вся информация в генах надлежащим образом передавалась от одного поколения клеток или организмов к последующему. Форма и химические свойства двух оснований, составляющих каждую из лестничных ступенек, таковы, что нуклеотиды образуют пары лишь определенным образом. Аденин (A) может соединяться только с тимином (T), гуанин (G) только с цитозином (C). Отсюда следует, что, если вам известен порядок нуклеотидов на одной нити ДНК, вам тут же станет ясен порядок нуклеотидов на другой. И следовательно, если вы разобьете двойную спираль на две нити, каждая из них будет служить шаблоном для воссоздания идеальной копии первоначальной партнерской нити. Как только Крик и Уотсон разглядели такое построение, они поняли, что это и есть способ, которым клетки копируют ДНК, создавая хромосомы и из них – свои гены.

Гены оказывают главное влияние на поведение клеток и в конечном счете всего организма, инструктируя клетку о том, как синтезировать определенные белки. Для жизни эта информация основополагающая, потому что белки выполняют основную работу в клетке – большинство клеточных ферментов, структур и операционных систем состоят из белков. Для этого клетки «переводят информацию с одного языка на другой» – с четырехбуквенного алфавита ДНК, состоящего из «букв» A, T, G и C, на более сложный язык белков, состоящих из упорядоченных цепочек из 20 различных кирпичиков, называющихся аминокислотами. К началу 1960-х гг. ученые уже знали о существовании данной связи между генами и белками, но было неизвестно, каким образом клетка переводит информацию с языка ДНК на язык белков.

Эта связь называется генетическим кодом, представлявшим в те времена подлинную криптографическую головоломку для биологов. Взломать этот код удалось в конце 1960-х – начале 1970-х гг. последовательно несколькими учеными. Ближе всего я был знаком с Фрэнсисом Криком и Сидни Бреннером. Из всех встречавшихся мне биологов Сидни был наиболее остроумным и дерзким. Как-то раз он проводил со мной собеседование для приема на работу (куда меня не взяли), в ходе которого описывал своих коллег, сравнивая тех с монструозными фигурами на картине Пикассо «Герника», репродукция которой висела на стене его офиса. Юмор его строился на сопряжении самых неожиданных вещей, и подозреваю, что таков же был источник его безграничной творческой изобретательности как ученого.

Он и другие дешифровальщики показали, что четырехбуквенный алфавит ДНК скомпонован в трехбуквенные «слова» на каждой нити лестницы ДНК, при этом большинство таких коротких слов соответствует конкретному аминокислотному кирпичику белка. Например, «слово» ДНК GCT говорит клетке, что нужно прибавить аминокислоту аланин к новому белку, а TGT требует аминокислоту цистеин. Можно представить себе ген как последовательность слов ДНК, нужных для создания какого-либо определенного белка. Скажем, ген человека, называемый бета-глобин, содержит свою основную информацию в 441 «букве» ДНК (то есть 441 нуклеотиде), образующих 147 трехбуквенных «слов» ДНК, которые клетка переводит в молекулу белка длиной в 147 аминокислот. Здесь бета-глобиновый белок помогает сформировать несущий кислород пигмент гемоглобин, обнаруживаемый в эритроцитах, поддерживающий жизнь тела и придающий крови красный цвет.

Расшифровка генетического кода раскрыла главную тайну, лежащую в основе всей биологии. Было продемонстрировано, что хранящиеся в генах статические инструкции могут быть преобразованы в активные белковые молекулы, которые формируют наши клетки и управляют их работой. Расшифровка кода проложила дорогу в современный мир, в котором биологи могут без труда описывать, интерпретировать и модифицировать последовательности генов. Это достижение в то время казалось столь значительным, что некоторые биологи отложили свои приборы в сторону, решив, что самые фундаментальные проблемы клеточной биологии и генетики уже решены. Даже Фрэнсис Крик решил сместить свое внимание с клеток и генов на тайны человеческого сознания.

Сегодня, более полувека спустя, нам ясно, что задача далеко не решена. Тем не менее биологи добились существенного прогресса. За столетие с понятием гена, изначально воспринимаемого как абстрактный элемент, произошла радикальная перемена. Когда в 1973 г. я получил докторскую степень, ген уже не был просто неким понятием или частью хромосомы. Его рассматривали как цепочку оснований ДНК, кодирующую функции белка в клетке.

Биологи вскоре научились определять местоположение генов на конкретных хромосомах, извлекать их и перемещать между хромосомами, даже вставлять их в хромосомы особей других видов. К примеру, в конце 1970-х гг. была выполнена перестройка хромосом бактерий E. coli для включения человеческого гена, кодирующего белок инсулин, который контролирует уровень сахара в крови. Такие генетически модифицированные (или ГМ) бактерии в изобилии производят аналог белка инсулина, идентичный вырабатываемому поджелудочной железой человека. С тех пор эти бактерии помогли миллионам людей по всему миру справляться с диабетом.

В 1970-е гг. британский биохимик Фредерик Сэнгер сделал еще одно важнейшее новаторское открытие – он разработал способ «чтения» генетической информации. С помощью хитроумной комбинации химических реакций и физических методов он выявил природу и последовательность всех нуклеотидов, составляющих ген (это называется «секвенирование ДНК»). Число «букв» ДНК в разных генах значительно различается, от пары сотен до многих тысяч, и возможность прочесть их и предсказать, какой белок они создадут, была гигантским шагом вперед. Фред, в высшей степени скромный и в той же мере талантливый человек, в итоге стал дважды нобелевским лауреатом!

К концу XX в. можно было секвенировать целые геномы, то есть полный набор генов, или генетического материала, наличествующего в клетке или в организме, в том числе в нашем собственном. К 2003 г. был секвенирован весь человеческий геном, состоящий из 3 миллиардов «букв» ДНК. Это был огромный прорыв в биологии и медицине, и прогресс с тех пор не замедлялся. Если секвенирование того первого генома заняло десятилетие и обошлось более чем в два миллиарда фунтов стерлингов, современные секвенаторы могут делать то же самое за день-два и всего за несколько сотен фунтов.

Самый важный результат первоначального проекта по изучению человеческого генома представлял собой перечень из порядка 22 000 генов, кодирующих белки, общие для всех людей, лежащие в основе нашей наследственности. Они определяют как наши общие признаки, так и наследуемые характеристики, наделяющие каждого из нас неповторимой индивидуальностью. Самих по себе этих знаний недостаточно, чтобы объяснить, что значит быть человеком, но без них наше понимание всегда будет неполным. В общих чертах это напоминает ситуацию, когда у вас имеется список действующих в пьесе лиц, что можно назвать необходимой отправной точкой, но следующим и более трудным шагом станет написание самого текста и поиск актеров, которые воплотят персонажей на сцене.

Процесс деления клеток играет жизненно важную роль в установлении взаимосвязи между понятиями «клетка» и «ген». При каждом делении клетки все гены на всех хромосомах внутри данной клетки сначала должны копироваться и потом поровну разделяться между двумя дочерними клетками. Таким образом, копирование генов и деление клетки должны тщательно координироваться. В противном случае мы получим клетки, которые умрут либо будут давать сбои из-за нехватки полного набора необходимых им генетических инструкций. Координация обеспечивается благодаря клеточному циклу – процессу управления рождением каждой новой клетки.

Создание копии ДНК (репликация) происходит на ранней стадии клеточного цикла во время синтеза ДНК, называющейся S-фазой, а позже происходит разделение этих скопированных хромосом в ходе процесса, называемого митозом. Этим обеспечивается наличие полных геномов у двух образованных при делении новых клеток. Эти события клеточного цикла иллюстрируют важный аспект жизни: все они основаны на химических реакциях, пусть даже и очень сложных. Сами по себе эти реакции не могут рассматриваться как источники жизни. Жизнь начинает возникать только тогда, когда все необходимые для создания новой клетки сотни реакций вместе работают над формированием цельной системы, выполняющей определенную задачу. В этом и состоит значимость клеточного цикла для клетки: он «оживляет» химию репликации ДНК и этим самым выполняет свое предназначение – воспроизведение клетки.

Я стал осознавать фундаментальное значение клеточного цикла для понимания жизни в двадцать лет с небольшим, будучи аспирантом Университета Восточной Англии в Норидже и находясь в поисках исследовательского проекта, в котором мог бы продолжить научную карьеру. Но я никак не думал, что научно-исследовательский проект, к которому я приступил в 1970-е гг., станет предметом научной страсти в течение большей части моей жизни.

Как и многие другие процессы в жизни клеток, клеточный цикл запускается генами и производимыми ими белками. На протяжении многих лет во главу угла работы моей лаборатории ставилась задача выявления конкретных генов, запускающих клеточный цикл, и того, как они действуют. В исследовании мы использовали делящиеся дрожжи (разновидность дрожжей, употребляемых в пивоварении в Восточной Африке), поскольку, несмотря на сравнительную простоту, их клеточный цикл весьма схож с клеточными циклами, наблюдаемыми во многих других живых организмах, включая намного бóльшие многоклеточные организмы типа нас, людей. Мы задались целью поиска штаммов дрожжей, содержащих мутантные формы участвующих в клеточном процессе генов.

Генетики особым образом используют слово мутант. Мутированный ген не обязательно аномален или испорчен; просто имеется в виду иной вариант гена. Мендель скрещивал разные виды растений, например с пурпурными или белыми цветками, которые отличались друг от друга вследствие мутаций в гене, существенных для определения цвета. Следуя той же логике, люди с глазами разного цвета могут рассматриваться как отдельные мутантные разновидности человека. Зачастую вопрос о том, какой из этих вариантов «нормальный», лишен всякого смысла.

Мутации возникают, когда фрагмент ДНК гена изменяется, перестраивается или удаляется. Это обычно происходит вследствие повреждения клетки (например, в результате воздействия УФ-излучения или химических веществ) или случайных ошибок, которые могут возникать в процессах репликации ДНК и деления клетки. У клетки есть тонко организованные механизмы обнаружения и исправления таких ошибок, поэтому те случаются довольно редко. Некоторые полагают, что в среднем при каждом делении клетки имеют место лишь три небольшие мутации: впечатляюще низкая частота ошибок – примерно одна на миллиард скопированных «букв» ДНК. Но если мутации случились, они могут приводить к появлению различных модификаций генов, производящих измененные белки, а те, в свою очередь, могут изменять биологию клеток, которые их наследуют.

Ряд мутаций приводит к нововведениям, изменяя характер работы гена, что порой оказывается полезным, но во многих случаях мутации препятствуют гену в выполнении своей функции. Иной раз изменение лишь одной «буквы» ДНК способно оказать серьезное влияние. Например, если ребенок получает в наследство две копии определенного варианта гена бета-глобина с изменением лишь одного нуклеотида, образуемый у него пигмент гемоглобин утратит часть своей эффективности и разовьется заболевание крови, называющееся серповидно-клеточной анемией.

Чтобы выяснить, как клетки делящихся дрож жей управляют клеточным циклом, я занялся поиском штаммов дрожжей, неспособных правильно делиться. Если бы удалось найти такие мутанты, мы смогли бы идентифицировать гены, участвующие в клеточном цикле. Мы с моими коллегами по лаборатории начали поиск мутантов делящихся дрожжей, не прошедших через цикл деления, но все равно продолжавших расти. Эти клетки довольно несложно обнаружить под микроскопом, поскольку их рост продолжается без всякого деления и таким образом они становятся необычно большими. За многие годы, фактически за четыре десятилетия, в лаборатории было выявлено свыше 500 таких штаммов дрожжей с крупными клетками, и, разумеется, все они содержали мутации, блокировавшие гены, которые требовались для определенных событий в клеточном цикле. Это значит, что имеется по крайней мере 500 генов, участвующих в клеточном цикле, то есть около 10 % от общего числа в 5000 генов, выявленных в делящихся дрожжах.

Это был шаг вперед, поскольку данные гены явно требуются для завершения клеточного цикла дрожжевой клетки. Но они не обязательно им управляют. Если задуматься, как функционирует автомобиль, мы увидим, что многие компоненты при выходе из строя приведут к остановке машины: к примеру, колеса, мосты, шасси, двигатель. Все они, разумеется, важны, но ни один из них не используется водителем для регулирования скорости движения. Возвращаясь к клеточному циклу, что нам действительно нужно выяснить, так это где здесь акселератор, коробка передач и тормоза – другими словами, гены, управляющие скоростью, с которой клетки проходят клеточный цикл.

На практике я обнаружил первый из управляющих клеточным циклом генов по чистой случайности. Я очень хорошо помню, как в 1974 г. при помощи микроскопа кропотливо искал новые и новые колонии ненормально разросшихся мутантных дрожжевых клеток – то еще занятие, ведь хоть какой-то интерес представляла лишь примерно 1 из 10 000 просматриваемых колоний. На то, чтобы обнаружить мутантов, уходило целое утро или день, а в некоторые дни я вообще ничего не находил. И вот я обратил внимание на колонию, которая состояла из необычно маленьких клеток. Сначала я решил, что это бактерии, загрязнившие чашку Петри, – довольно распространенный повод, чтобы расстроиться. Но, вглядевшись, понял, что это может быть нечто любопытное. Может, это дрожжевые мутанты, которые «промчались» через клеточный цикл, не успев вырасти, и поэтому разделились, не достигнув нормальных размеров?