Текст книги "Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость"

Но в том-то и дело, что они не убираются с возрастом. Еще никто не знает, почему и надолго ли они остаются в теле, но это именно они вызывают хроническое слабовыраженное воспаление своими выделениями – сигналами иммунной системе. «Видели вы когда-нибудь, как клетки иммунной системы проходят в ткани? – спросила меня Линн Кокс, доцент кафедры биохимии Оксфордского университета, такая же фанатка изучения сенесцентных клеток, что и Кампизи. – Иммунные клетки просто пробивают себе коридор. Если они пересекают, к примеру, кровеносный сосуд, они ломают его структуру и лезут напролом. Так прикольно!» В нормальных обстоятельствах белая кровяная клетка молодого организма самонаводится на травмированный участок и прибывает туда более-менее прямой дорогой, объяснила мне Кокс. Но ученые из Бирмингема (Великобритания) доказали, что у пожилых людей клетки иммунной системы теряют ориентацию и начинают петлять туда-сюда по телу, круша все на своем пути. «Поэтому у старого человека не только проблемы с постоянным воспалением из-за этих сенесцентных клеток, которые все время выделяют цитокины, но еще и клетки иммунной системы вредят организму, плутая в попытках добраться по адресу», – подытоживает Кокс.

Как и Джуди Кампизи в США, Линн Кокс до увлечения клеточным старением занималась изучением рака. Бурлящий поток энтузиазма маленькой и жизнерадостной Кокс увлекает собеседника. Наукой она интересовалась сколько себя помнит, сообщила она мне, когда я заехала к ней в Оксфорд. «Мама говорит, что я всегда устраивала „сперименты“, даже когда еще слово это не могла выговорить, – смеется она. – В начальной школе я посылала ее в магазин игрушек, купить хлорида кобальта, чтобы рисовать погодные картинки. Это такой синий реактив, а от влажности становится розовым. По картинкам можно было предсказывать погоду. Бог его знает, откуда я это взяла!» Еще она вспоминает взрыв и кучу битого стекла в гостиной родительского дома, где маленькой девочкой возилась с нашатырем.

Свою научную карьеру Кокс начала в лаборатории Дэвида Лейна в Данди. Там она занималась опухолевым супрессором p53, который Лейн с другими учеными открыл в 1979 году. Ее ранние исследования были посвящены вопросу, каким образом ген белка p53 «курирует» размножение клеток. Как выяснилось, p53 – коммутатор целой сигнальной сети. Получив тревожное сообщение поврежденной клетки, он подключает к делу вереницу других генов для исполнения рабочей программы. Кокс особенно интересовал ген, кодирующий белок p21, который отвечает за перевод клетки в режим прекращения деления вместо самоубийства. Если ДНК клетки не слишком повреждена, p53 ненадолго включает в ней p21, что позволяет клетке исправиться и вернуться к делению. При серьезных повреждениях p53 направляет мощный импульс активности p21, который навсегда обрекает клетку на бездетную старость.

Есть два подхода к тому, как предотвратить вред от старых клеток. Одна стратегия – это разработать специальные вещества-сенолитики, убивающие клетки и отправляющие их на переработку. Второй вариант – омолодить клетки так, чтобы они вновь вернулись к нормальному функционированию. У каждого из этих подходов есть достоинства и недостатки. За последние несколько лет ряд лабораторий в разных странах, в том числе лаборатория Джуди Кампизи в США, добились уничтожения сенесцентных клеток в различных частях тела подопытных мышей. «Ситуация болезни дает возможность показать, что, если заставить старые клетки умереть на ранней стадии заболевания, мыши болеют не в такой острой форме, – сообщила мне Кампизи. – В отдельных случаях, если уничтожить клетки, даже когда болезнь уже успела развиться, состояние организма несколько улучшается. Всё зависит от типа ткани и от заболевания».

Лаборатория Кампизи наблюдала за воздействием истребления старых клеток на состояние пораженных артритом мышиных суставов. Ученые увидели, что спустя несколько недель или месяцев поврежденные суставы проявляют признаки восстановления и животные перестают хромать. В 2016 году исследователи из американской клиники Мэйо, у которых были свои мыши, также сообщили, что им удалось многократным введением сенолитических препаратов очистить, а в других случаях предотвратить накопление кальция в кровеносных сосудах, приводящее к сердечно-сосудистым болезням. Ученые выразили надежду, что результаты опытов лягут в основу лечения людей с артериосклерозом (от которого на сегодняшний день избавляет только хирургическое вмешательство).

Как рассказала мне Линн Кокс из Оксфордского университета, есть и другой способ избавиться от старых клеток – заставить их запустить программу саморазрушения, сломав механизм, который обычно не допускает их самоубийства. По ее словам, такие опыты проводились на мышах среднего возраста и результаты были поразительными. Но проблема со всеми сенолитиками в том, что никто не знает, как они подействуют на по-настоящему старых животных (или людей), в телах которых дряхлых клеток видимо-невидимо. Сама мысль вызывает дрожь – такой подход может привести к катастрофе.

Также всегда остается опасность, что попытки снизить ущерб от старых клеток нарушат их полезные функции, многие из которых жизненно важны (а некоторые еще даже не открыты). Взять хотя бы клетки кожи. Они образуют покров наших тел и являются местом встречи с внешней средой, сообщение идет в обе стороны. Вот почему они повреждаются особенно часто и очень быстро делятся. Одна из причин, почему сигнализирующие об уроне клетки кожи обычно направляются на покой, а не на расправу, в том, что мы не можем позволить себе потерять слишком много клеток оболочки, которая буквально удерживает весь организм вместе.

Тогда как насчет второго варианта, описанного Кокс: просто обратить вспять процесс клеточного старения, чтобы клетки вернулись к нормальной жизни? Исследователям удалось добиться этого от клеток человеческих тканей в лабораторных условиях. Они отключили гены, кодирующие белки p53 и p21, отвечающие не только за перевод клеток на покой, но и за поддержание их в этом состоянии. Управляя этими генами, ученые смогли преодолеть предел Хейфлика и дали возможность клеткам делиться с крайне короткими остатками теломер, пока в клетках не накопилось столько повреждений, что кризис стал неминуем. Но эта стратегия по большому счету сводится к отключению системы подавления опухолей, и велика опасность, что поврежденная клетка со снятыми ограничениями станет раковой.

С той же опасностью сопряжен и другой способ омоложения сенесцентных клеток – включением теломеразы (которая, как вы помните, в большинстве клеток тела неактивна). Теломераза отстроит укоротившиеся теломеры. Кокс, однако, этот подход «пугает до смерти»: «Если включить теломеразу у мышей среднего возраста, они и правда молодеют. Мышечная масса возрастает, состояние кишечника улучшается, по-моему, у них даже размер мозга увеличился [в ходе экспериментов]. Но если у мышей была предраковая опухоль, она очень быстро становилась агрессивной». Если учесть, что предраковые опухоли, сдерживаемые здоровыми тканями и эффективной иммунной системой, сплошь и рядом встречаются и у людей, недоверие Кокс к теломеразе вполне оправданно.

Кокс и ее команда занимаются радикально иным подходом к омоложению. Они вводят подопытным животным препарат для воздействия на один важный элемент клеточной механики. Это фермент TOR (аббревиатура расшифровывается как target of rapamycin – мишень рапамицина), который способствует производству белков, выполняющих все физиологические задачи в теле, особенно в быстро делящихся клетках, которым он поставляет нужные белки перед делением. Когда TOR работает слишком долго или слишком усердно, он способствует старению клетки. Но, если TOR ингибировать, производство белков замедляется и включается программа чистки, которая отправляет на переработку все изношенные компоненты клетки, и в итоге, как утверждает Кокс, старые клетки делаются моложе. Этот метод ее группа тестирует на клетках в чашках Петри. «Кое-какие наши препараты способны придать клетке в глубокой старости молодой вид, и она опять ведет себя по-молодому и продолжает размножаться… У меня есть такие в инкубаторе, если желаете посмотреть», – предложила она.

Я, конечно, желала. Ничто так не помогает разобраться в сложной дискуссии, как наглядный пример, поэтому я последовала за Кокс по коридору, облачилась в халат и просмотрела в мощный микроскоп на серию предметных стекол, которую она достала из инкубатора. Там были нормальные клетки кожи молодого человека, а за ними шли старые клетки пожилого. Они и правда казались побитыми жизнью – их жалобный вид напомнил мне яйца с давно истекшим сроком годности, которые растекаются по сковородке вместо того, чтобы ровненько держать форму, как те, что только что из-под наседки. Дальше мне были показаны омоложенные клетки, чудесным образом воспрянувшие духом.

Группа Джуди Кампизи разработала специальную синюю краску для пометки старых клеток. Кокс и ее коллеги использовали ее, чтобы следить за судьбой своих старых клеток по мере подачи омолаживающего препарата. До начала особого питания 65 % клеток культуры окрашивались в синий, сигнализируя о своей старости. Неделю спустя только 15 % клеток оставались синими, а остальные вновь делились как тинейджеры. Любопытно, что после прекращения подачи препарата «старики» постепенно впадали обратно в дряхлое состояние. Больше того, ученые научились переводить их туда-сюда между молодостью и старостью и поддерживать деление на протяжении сотни поколений – далеко за положенным природой пределом.

Кокс и ее команда используют препарат, прославившийся среди геронтологов в 2009 году. Тогда ученые Национальных институтов здравоохранения США смогли с его помощью продлить жизнь мышам на 12 % и значительно улучшить состояние их здоровья. Это рапамицин – известный иммунносупрессор, который обычно используется, чтобы подавлять отторжение пересаженных органов. Это вещество вырабатывается почвенной бактерией Streptomyces hygroscopicus, обнаруженной на острове Пасхи. Впервые оно было выделено в 1972 году. Поначалу им думали лечить грибковые заболевания; название «рапамицин» – от имени острова Пасхи на языке аборигенов, Рапа Нуи. Теперь воздействие рапамицина на процессы старения исследуется в лабораториях по всему миру.

Вот пример. В 2013 году ученые из Института Бака сообщили, что старые мыши, страдающие от знакомых пожилым людям проблем с сердцем (увеличенные сердца с утолщенными стенками, повышенное давление), заметно идут на поправку спустя всего три месяца рапамициновой терапии, причем улучшается не только сердечная функция, но и общее состояние организма. Мышам из контрольной группы за это время стало только хуже.

Недостаток рапамицина в том, что его действие сопровождается рядом довольно неприятных и серьезных побочных эффектов, от запора и отеков лодыжек до аномально высоких уровней холестерина и сахара в крови, а также повышенного риска диабета 2-го типа. Кроме того, он подавляет работу иммунной системы (чем и бывает полезен при трансплантации почек, например), а значит, пациент окажется уязвим для различных инфекций.

В 2013 году еще не было известно, как именно это вещество улучшает состояние сердечной мышцы, понятно было только, что рапамицин как-то влияет на сеть фермента TOR – того самого центрального элемента клеточной механики, который пыталась ослабить группа Кокс. Позднее выяснилось, что рапамицин подавляет или изменяет свойства выделений старых клеток, которые приносят столько проблем окружающим тканям. Также рапамицин, видимо, включает естественную программу переработки поврежденных клеток, аутофагию, которая разбирает «стариков» на запчасти для следующих клеточных поколений.

Кампизи и ее коллеги вместе с коллегами-геронтологами из Института Бака и других лабораторий в 2015 году обнаружили, что точный подбор дозы рапамицина и подача его время от времени, а не постоянно дают возможность блокировать именно ту составную часть выделений, из-за которой воспаляются ткани (всегда одна из главных проблем старения). При этом вещества, необходимые для залечивания ран, остаются нетронутыми. Воспалительная реакция оказалась крайне сложным и запутанным процессом – настолько, что если этот процесс прерывается, то клетки еще нескоро могут собраться с силами, чтобы запустить воспаление заново. Отсюда эффективность периодической подачи препарата. Немаловажно, что прием по расписанию снижает опасность побочных эффектов. «Мы считаем, это может перевернуть все наши представления о лечении старческих болезней, в том числе рака, – сказала Кампизи после объявления результатов исследования. – Представьте, что можно пить таблетки в течение нескольких дней или недель раз в несколько лет, а не каждый день всю оставшуюся жизнь, да еще с побочными эффектами. Это совершенно новый подход к лечению возрастных заболеваний».

В том же году ученые из Университета штата Вашингтон начали приглашать владельцев собак записывать своих питомцев на клиническое исследование действия рапамицина. Идея была в том, что шанс замедлить старение и восстановить здоровье лучшего друга человека увлечет воображение общественности больше любых опытов с мышами, мухами и червями и таким образом получится популяризировать исследования старения в целом. Для исследования были отобраны всего несколько крупных собак среднего возраста (большие псы обычно живут не так долго, как мелкие), задачей было убедиться, что препарат безопасен. Пока что результаты это подтверждают. На следующем этапе испытаний препарата будет проверяться его долгосрочная эффективность – насколько он помогает отсрочить многочисленные недуги старости.

Эксперименты на животных – червях, мухах, мышах, а теперь и собаках – открыли нам много нового о стареющих клетках и о том, как мы можем управлять ими. Ну а как насчет людей? Понять, как эти клетки влияют на работу человеческого организма, можно на примере пациентов, страдающих болезнями преждевременного старения.

5
Состарившиеся до времени

С Марком Джонсом[4]4
  Имя изменено для защиты частной жизни Марка и его семьи. – Прим. автора.


[Закрыть] и его матерью Пэт мы встретились за чашкой чая холодным январским днем среди тяжеловатой роскоши старинного лондонского отеля. Марку сейчас под 40 – низенький мужчина с по-птичьи острыми чертами лица, мало чем примечательный, кроме разве что высокого хрипловатого голоса, как будто у него ларингит. Марк родился в срок, но с весом чуть больше полутора килограммов и потом, в годы полового созревания, так и не вырос, как сверстники. Сейчас его рост составляет 160 см. Всю жизнь у Марка были проблемы с кожей, сухожилия и суставы часто болят, иногда опухают так, что трудно встать с постели. «Я 15 лет проходил на костылях, и сейчас иногда то одна нога, то другая барахлит – не хочет гнуться и ходить. Очень-очень больно, приходится опять вставать на костыли», – рассказал он мне.

Для человека, всегда любившего спорт, это нелегко. Как только тело позволяет, Марк старается вернуться к нормальной жизни. В 31 год он второй раз бежал в лондонском марафоне, когда старое, прежде рвавшееся коленное сухожилие его подвело, и половину дистанции пришлось пройти. Ему удаляли катаракты с глаз, делали операцию по замене бедренного сустава, за состоянием кожи ему приходится следить постоянно, особенно на кистях и стопах, где она натянута и остро чувствует холод.

Много лет подряд Марк при обострении симптомов наведывался к терапевту. Иногда его отправляли на анализы к врачам-специалистам, но никаких конкретных причин его состояния найти не могли. Кто-то от нечего сказать предполагал, не спорт ли всему виной. Конечно, диагностика – искусство тонкое, а у Марка редкое заболевание, но проблема была еще и в том, что каждый врач рассматривал симптомы по отдельности. Только позже, в ходе обычного медицинского обследования на работе, нашелся доктор, сумевший отступить на шаг и увидеть общую картину состояния его здоровья. Марк рассказал мне, как его попросили перечислить все симптомы, с которыми он обращался за медицинской помощью. «Врач, которая меня обследовала, так заинтересовалась! „Здесь что-то такое есть, – сказала она. – Кто-нибудь пытался посмотреть на все это вместе?“» Его послали к ревматологу, который подробно изучил анамнез, тщательно обследовал Марка и предположил, что у пациента синдром Вернера. Марку посоветовали сделать анализ ДНК, проба крови отправилась на генетический анализ в Англию, а оттуда в Нидерланды на окончательную проверку. Это было в октябре 2015 года. В апреле 2016-го Марк наконец добился подтверждения диагноза: синдром Вернера, или преждевременное старение.

«Смешно даже, – размышляет вслух Марк. – Сначала ты думаешь: ладно, теперь они знают, как это называется. Выходит, могут и вылечить… Но потом начинаешь разбираться в вопросе и видишь, все не так просто… Тут таблетки попить мало. Так что мы, конечно, волновались, но подумали, ладно, посмотрим, как оно дальше пойдет». Поиск информации о синдроме в интернете только растревожил Марка: средняя продолжительность жизни с этой болезнью составляет 46 лет, она часто сопровождается остеопорозом из-за потери плотности костей, проблемами с сердцем и сосудами, ранним развитием рака, атрофией кожи, мышц и сухожилий, а также заметно влияет на внешность. У больных с синдромом Вернера обычно рано седеют или выпадают волосы, черты лица съеживаются из-за потери подкожного жира, конечности худеют, а туловище, наоборот, разбухает. «Всегда смотришь на худший вариант развития событий, – говорит Марк. – Может быть, мне осталось всего лет восемь. И вот думаю: я же еще не был в Южной Америке, по Великой китайской стене не прошел…»

«Один из главных признаков синдрома Вернера – резко сниженная способность клеток к воспроизводству, – рассказывает Ричард Фарагер, занимающийся этой болезнью в Брайтонском университете. – Леонард Хейфлик в 60-е годы доказал, что у нормальных клеток человека есть определенный предел размножения: популяция удваивается порядка 50 раз. При синдроме Вернера больше 90 % клеток удваиваются лишь 20 раз или меньше. Разница колоссальная». Особенно если помнить, что общее количество клеток увеличивается в геометрической прогрессии. Объем клеточного резерва для починки и восстановления тканей равен двум в степени количества клеточных делений. «Для здоровых это значит 2 в 50-й степени, а для больных синдромом Вернера – 2 в 20-й. Огромная разница, – подчеркивает Фарагер. – Это вам не в два раза, это 30-я степень! Я подсчитал, что это примерно 1125 килограммов клеток за все время жизни».

По мнению Фарагера, все указывает на то, что большинство клинических проявлений синдрома Вернера обусловлено накоплением старых клеток, численность которых далеко превосходит возможности иммунной системы по их удалению, тем более что иммунная система сама с возрастом теряет эффективность.

Фарагер изучает синдром Вернера с начала 1990-х, когда защитил по этой теме диссертацию. На путь исследования причин старения он встал в шестилетнем возрасте, увидев по старому, еще черно-белому телевизору документальный фильм Би-би-си о пределе Хейфлика. «Тот фильм, – вспоминает он с улыбкой, – говорил то же, что все документалки: с одной стороны, ух как это все интересно, а с другой – спокойной ночи, детки, ученые разберутся, лекарство от рака не за горами, и так далее!» Фарагер был поражен и увлечен и с тех самых пор решил стать ученым. «Но я понимаю, что я и вообще по многим пунктам соответствую профилю кандидата в геронтологи, – добавляет он. – Потому что мои родители… мы остались без дома; мы жили у бабушки с дедушкой, а если живешь со стариками, то, как правило, знаешь, что они не какие-то перекореженные адские мутанты. Они настоящие, живые люди. И я был необыкновенно близок с бабушкой. Нам было очень, очень хорошо вместе».

В 80-е годы, когда Фарагер окончил Имперский колледж Лондона с дипломом биолога, геронтология только зарождалась. Научной литературы о биологической природе старения было раз-два и обчелся, лишь по отдельным темам. Однако как-то раз на полках прославленного магазина академической книги Foyles он откопал книжицу под названием «Биологические исследования 151: Старение» (Studies in Biology 151: Ageing). Фарагер впился в нее в междугородном автобусе – он отправлялся на побережье навестить друга. Там вкратце сообщалось о синдроме Хатчинсона – Гилфорда – раннем старении малолетних детей – и о синдроме Вернера, который редко дает о себе знать до полового созревания. Особенно захватил воображение Фарагера тот факт, что и ту и другую болезнь, по мнению биологов, вызывала мутация одного-единственного гена, хотя никто не мог указать, какого именно. Как раз тогда ученые вовсю открывали генетические причины целого ряда тяжелых наследственных болезней вроде муковисцидоза и мышечной дистрофии Дюшенна. Открывать гены, отвечающие за то и за это, было очень модно, и Фарагер скоро определился, чем хочет заниматься: понять синдром Вернера и найти ген, из-за мутации которого «у людей возникают разные черты, чертовски напоминающие старость».

Его обошли. Фарагер закончил свою диссертацию в 1994 году, а в 1996-м ген синдрома Вернера был открыт Джорджем Мартином и коллегами из Вашингтонского университета в Сиэтле. Оказалось, что ген, названный просто WRN, кодирует фермент, разматывающий ДНК в ходе клеточного деления, когда копируется геном. Однако при подготовке к защите Фарагер тоже кое-что узнал: он обнаружил, что у клеток с синдромом Вернера такой укороченный жизненный цикл потому, что они в 3–5 раз чаще впадают в старческое состояние, чем нормальные человеческие клетки. В главе 3 мы рассказывали, как теломеры отмеряют предел Хейфлика, обычный срок жизни клеток, становясь с каждым делением все короче. Так вот, в клетках с «включенным» геном WRN теломеры почему-то сокращаются быстрее, а тревожные сигналы отправляют раньше (то есть будучи длиннее), чем положено.

Связь теломер, а значит, и теломеразы (фермента, который пополняет запас теломер в некоторых тканях) позволила разобраться с другой странностью синдрома Вернера: в отличие от обычного старения, преждевременное старение из-за синдрома Вернера развертывается не во всем теле. «Иммунная система и нейроны, похоже, не затронуты, – говорит Фарагер. – Так что получается интересная мозаика: одни ткани очень, очень серьезно поражены, а другие вообще нет. Ну так что, черт возьми, это значит? А то, что ткани, где теломераза включена, хорошо защищены от последствий Вернера, а ткани, где она выключена, – нет, и им обычно здорово достается».

Однако теломеры здесь – только половина дела. Ненормальное поведение этих защитных колпачков хромосом не вполне объясняет ускоренное дряхление клеток с синдромом Вернера. В предыдущей главе мы видели, что размножению клетки могут помешать повреждения ДНК, вызванные самыми разными причинами – от ультрафиолетового излучения до свободных радикалов и вредных химикатов. Как выяснили ученые, клетки с синдромом Вернера чувствительнее обычных к любым сигналам о повреждении ДНК и с готовностью «жмут на тормоза». Но почему?

Линн Кокс, та самая, что показывала мне стареющие клетки под микроскопом, открыла этот сложный кусочек головоломки по чистой случайности. С самого начала научной карьеры, еще когда она исследовала опухоли в шотландском Данди, ее занимал механизм клеточного деления и размножения. Точнее, ее интересовала одна особая деталь механизма деления – бегунок, скользящий вдоль ленты ДНК и организующий производство двух новых нитей, подзывая нужные белки для разных задач и избавляясь по пути от мусора.

В 1996 году на конференции по воспроизводству клеток в Лаборатории Колд-Спринг-Харбор, недалеко от Нью-Йорка, Кокс гуляла вдоль стены, на которой были представлены стендовые доклады. На одном из этих постеров сообщалось об открытии гена синдрома Вернера и приводилось наблюдение, что люди с мутировавшим геном WRN быстро стареют. Никакого объяснения, никаких теорий, просто наблюдение. На крупных научных съездах такие постеры выставляются сотнями, и Кокс запросто могла пройти мимо. Однако стоило ей задержаться у этого стенда, как в голову пришли интересные мысли. Она наизусть знала нуклеотидные последовательности белков, входившие в ее бегунок, «дрезину» клеточного воспроизводства, и у WRN был похожий код. Что, если WRN – в числе белков, подхватываемых «дрезиной» для какой-то важной роли в процессе деления клеток?

Вернувшись к себе в Оксфорд, Кокс проверила эту догадку и убедилась, что была права. Вот в двух словах, как работает этот механизм: при нормальных условиях, когда «дрезина» клеточного воспроизводства катится вдоль ленты ДНК и натыкается на поврежденный участок, она останавливается и посылает сигнал WRN, и тот прицепляется к платформе. WRN снабжен крошечными молекулярными ножницами, которыми он вырезает поврежденную часть пути, а затем отпадает, и «дрезина» едет себе дальше по ленте. Однако при нарушении структуры гена WRN он не отвечает на зов, и весь процесс останавливается – с катастрофическими последствиями для клетки.

Как объясняет Ричард Фарагер, платформы клеточного воспроизводства «похожи на велосипеды. В движении они очень устойчивы, но, если надолго остановятся, рушится весь механизм. Ремонтные ферменты ДНК приходят, чтобы расставить все по местам, и обычно дело кончается делецией – удалением кода. Так можно потерять большие куски генома». В результате клетки остаются с кучей мелких хромосомных повреждений и разными отклонениями, из-за которых противораковые механизмы бьют тревогу – и отправляют клетки в «дом престарелых».

Именно хроническое воспаление из-за этих клеток – причина болей в суставах, сухожилиях и пояснице у Марка Джонса, как и состояния его кожи. Воспаление связано и с диабетом (еще один диагноз, который Марку недавно поставили), и с большей частью других симптомов, знакомых Марку и другим пациентам с синдромом Вернера. Словом, тут настоящее буйство воспаления, и сравнительно небольшая группа геронтологов, изучающая синдром Вернера, считает это состояние прообразом человеческого старения в целом – только у нас такие процессы идут медленнее. Сейчас геронтологам уже известно, как хаос в клетках с синдромом Вернера запускает клеточное старение – как клетка сообщает о своей беде и как запускается серия процессов, останавливающих размножение окончательно, когда клетка идет вразнос. Направляет эти процессы белок с прозаическим названием p38 MAПК[5]5
  MАПК (MAPK) – митоген-активируемая протеинкиназа (mitogen-activated protein kinase). – Прим. ред.


[Закрыть]. Он дирижирует всеми дальнейшими участниками событий и способствует выделению воспалительных цитокинов – молекул, от которых иммунная система бесится и продолжает бушевать в пораженной ткани, вызывая воспаление.

Что p38 МАПК участвует в болезнях, сопровождающихся воспалительной реакцией, таких как ревматоидный артрит, псориаз и болезнь Крона, известно уже давно, и несколько крупных фармацевтических компаний изо всех сил пытаются найти способ безопасно и надежно блокировать этот белок. Однако первыми учеными, кто сумел увидеть всю картину, были Дэвид Киплинг и его коллеги из Университета Кардиффа. Они поняли, что p38 МАПК не просто связан с воспалительным процессом, но играет одну из главных ролей во всем механизме стрессовых реакций, а следовательно, и в отключении размножения клеток, отправке их на покой. Во всяком случае, в этом причина синдрома Вернера и, скорее всего, дряхления клеток у всех нас.

Чтобы обосновать эту догадку, необходимо было начать работать с веществами, блокирующими p38 МАПК, и приглядеться к их действию.

Фармацевтические гиганты не любят раскрывать карты: у подобного лекарства огромный рыночный потенциал, ставки высоки. Так что фармкомпании в то время не стремились делиться наработками, и в итоге Киплинг обратился за помощью к Марку Бэгли, нынче профессору органической химии в Университете Сассекса.

«Одна из сложностей, – пояснил Бэгли, когда я навестила его в лаборатории, расположенной в зеленом университетском кампусе на окраине Брайтона, – в том, что нельзя просто выбросить белок p38 МАПК из системы – он абсолютно необходим для множества разных процессов. Дэвид как раз и хотел убедиться, что этот белок действительно нужен и вовлечен в патологию синдрома Вернера, а значит, и ускоренного старения. Главный вопрос был: могут ли и здоровые люди ускоренно стареть в некоторых обстоятельствах? И запускает ли стресс преждевременное дряхление клеток раньше износа теломер?» Это важный вопрос. Кто не удивлялся преображению известных людей вроде Тони Блэра и Барака Обамы, возглавивших британское и американское правительства живчиками со свежими лицами, а через несколько лет сдававших дела седыми, изнуренными и осунувшимися? Кто не гадал, не профессиональный ли стресс – причина таких метаморфоз?

«Я тогда работал в Кардиффе, и мединститут только что объединили с традиционным университетом, так что открылись новые возможности для сотрудничества, – продолжал рассказывать Бэгли, улыбчивый здоровяк с копной путаных волос и бородищей. – Вдруг ни с того ни с сего мне по электронной почте приходит это письмо. И вот Дэвид и я встретились попить кофе… Когда ученые собираются вместе работать, очень важно поладить, найти общий язык, и мы сразу спелись!» Уговор был такой: если Киплинг найдет деньги, чтобы нанять достаточно лаборантов для Бэгли, тот займется исследованием блокаторов p38 МАПК.

Произвести химикат строго направленного действия, влияющий только на этот белок – глушащий лишь одну ноту в настоящей какофонии клеточных сообщений, – оказалось действительно трудной задачей. Из-за важности p38 МАПК для стольких процессов в клетках Бэгли и его команда не могли просто исключить белок из системы без огромного вреда. Клеток, пораженных синдромом Вернера, для опытов тоже было раз-два и обчелся, и были они на вес золота – а откуда им браться, ведь по всему миру было совсем немного больных с подтвержденным диагнозом. А клетки, которые они разводили в чашках Петри, были под жутким стрессом из-за сопутствующих процессов. Все они были на разной возрастной стадии. Генетически они тоже отличались, потому что брались у разных пациентов, так что не было двух штаммов, которые бы вели себя одинаково. В таких условиях цитологу было очень непросто понять, что происходит.

«Мы сделали где-то 8 или 10 разных химических ингибиторов, все они сначала были направлены на p38 МАПК. Потом мы перешли на следующие процессы по цепи, чтобы как-то избежать токсичных эффектов полного удаления этого белка. Затем попробовали переключиться на другие сигнальные пути, чтобы посмотреть, задействованы они тоже или нет. Поиск занял лет так 15», – вспоминает Бэгли.