Текст книги "История зрения: путь от светочувствительности до глаза"

WAGR(O)

Часто врожденная аниридия входит в состав WAGR-синдрома. Он интересен тем, что служит примером делеции[10]10
  Хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы.


[Закрыть] участка хромосомы, на котором расположена целая группа генов (в том числе и РАХ6), что приводит к проявлению симптомов, характерных для вовлечения этих генов.

Раньше этот синдром пытались называть WAGRO, добавляя последнюю букву как obesity – ожирение, однако такое название не сохранилось.

WAGR-синдром – редкое генетическое заболевание, само слово – акроним, объединяющий наиболее характерные симптомы:

• опухоль Вильмса[11]11
  Высококачественная эмбрионная опухоль.


[Закрыть], или нефробластома;

• аниридия;

• патология половых органов;

• умственная отсталость;

• ожирение.

У разных пациентов заболевание протекает индивидуально, и некоторые симптомы, характерные для синдрома, могут отсутствовать или же присутствовать другие.

WAGR-синдром – это проявление делеции части 11-й хромосомы. Основной критерий его диагностики – доказательство делеции в 11p13.

В большинстве случаев WAGR-синдром определяется у детей при обнаружении спорадической аниридии, у 30 % из них – характерная делеция (11p13). Остальные признаки WAGR-синдрома могут не проявляться или не быть очевидными в раннем возрасте, что не должно препятствовать направлению на консультацию к специалисту по генетике.

В редких случаях аниридии может не быть. Дети с опухолью Вильмса и другими симптомами, характерными для WAGR-синдрома, такими как патология половых органов, умственная отсталость, неспособность к обучению, или другими проблемами со здоровьем также должны быть направлены на генетическую консультацию.

Патология половых органов и мочеиспускательного канала чаще присуща мальчикам, чем девочкам. Наиболее частая – крипторхизм. У девочек выражается в недоразвитии яичников, изменении формы матки, что может может повлечь невозможность нормальной беременности.

Распространенность WAGR-синдрома неизвестна, в то же время заболевание считается достаточно редким (встречается примерно у трети людей с аниридией).

Большинство случаев WAGR-синдрома не наследованы от родителей, а возникли в результате хромосомной делеции, которая иногда случается при формировании половых клеток (яйцеклетки или сперматозоида) или в очень ранней стадии фетального (внутриутробного) развития.

Некоторые пациенты с WAGR-синдромом наследуют 11-ю хромосому с удаленным сегментом от здоровых родителей. В таких случаях у родителя наблюдается хромосомная перестановка, называемая сбалансированной транслокацией, при которой генетический материал не теряется и не добавляется. Сбалансированная транслокация не вызывает каких-либо проблем со здоровьем, но может приводить к нарушениям в момент передачи генетического материала следующему поколению. Проще говоря, участок, подвергшийся делеции, остался в клетке и нормально функционирует, однако он не может перейти в половую клетку при их образовании.

Дети, наследующие несбалансированную транслокацию, могут иметь хромосомную перестановку и получить лишний генетический материал либо недополучить его часть. Пациенты с WAGR-синдромом, которые наследуют несбалансированную транслокацию, недополучают генетический материал от короткого плеча 11-й хромосомы, что ведет к повышенному риску возникновения опухоли Вильмса, аниридии, патологии мочеполовых органов и умственной отсталости.

Клиническая картина WAGR-синдрома выражается в том, что расположенные рядом гены проявляют себя нарушением тех функций, которые они определяют. Мы обсуждаем его в качестве примера того, как далеко может завести внешне типичное глазное заболевание в диагностических поисках.

Ген WT1

WT1 (Wilms tumor gene) – ген, который секретирует протеин, необходимый для нормального развития почек и половых органов (яичников у женщин и яичек у мужчин). В этих тканях протеин играет роль в дифференциации клеток и апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Для реализации всех этих функций WT1 регулирует активность других генов путем связывания регионов ДНК.

Встречается другой вариант названия гена – Wilms tumor suppressor gene 1 (ген, подавляющий развитие опухоли Вильмса). Его мутация или отсутствие ведут к увеличенному риску развития опухоли. Именно из-за вероятности вовлечения этого гена в WAGR-синдром необходим постоянный контроль состояния почек. Получается, что ткань почек сама по себе склонна к развитию нефробластомы – эволюция создала ген, который эту склонность подавляет. Этот факт можно приводить как пример того, что, если рассматривать жизнь как замысел Творца, такие вещи, как строение возвратного гортанного нерва (см. вставку) или подавление опухоли при помощи отвечающего за это гена, выглядели бы не лучшим инженерным решением, но вполне были бы объяснимы, если понимать, что эти изменения произошли в результате естественного отбора. Давайте рассмотрим этот вопрос подробнее.

Ткань почек склонна к развитию опухоли. Вместо того чтобы исправить генетический код так, чтобы эта склонность исчезла, естественный отбор создает ген, подавляющий развитие опухоли. Не очень разумное устройство, если допустить, что человеческий организм создан высшим разумом. Все равно как если бы программист, допустивший ошибку в программе, не стал бы ее исправлять, а написал бы еще более громоздкую программу, чтобы она перманентно подавляла ошибку в первой. С точки зрения Творца, такой выход из положения только все усложняет, однако для естественного отбора это вполне нормально.

Ген WT1 не такой консервативный, как PAX6, – мутации в нем, скорее всего, имеют отношение к некоторым другим патологиям, которые могут возникать изолированно. Однако назван он так потому, что впервые была показана его связь именно с нефробластомой – опухолью Вильмса.

Несовершенный инженер

Если бы наши тела создавал некий Творец, к нему, как инженеру, возникали бы справедливые вопросы о том, что разумнее было бы спроектировать все несколько иначе.

Приведем в пример возвратный гортанный нерв: он выходит из черепа (у человека этот нерв берет начало от блуждающего нерва), уходит в грудную клетку и поднимается вверх для иннервации гортани, то есть делает совершенно лишнюю петлю. У наших предков (например, рыб) этот нерв был на одном уровне и шел по оптимальной траектории (у них не было шеи), потому что так было выгодно и рационально в рыбьем теле, однако затем потомки, в том числе и жирафы, заимели шею и нерв стал делать лишнюю дугу. У жирафа эта дуга длиной в метры, что абсолютно бессмысленно.

Можно было бы и не вспоминать жирафа, а только то, что наша сетчатка инвертирована (об этом упоминается в книге), то есть она расположила все свои рецепторы после слоя нервных волокон, целого набора клеток и кровеносных сосудов. Вы можете себе представить, чтобы инженер, делающий камеру в телефоне, вдруг поставил все провода между матрицей и линзами объектива? Это же никуда не годится! Однако мы пользуемся именно таким глазом. Создатель? Да ладно! Вы серьезно? Не будьте детьми.

Ген PAX6

PAX6 относится к семейству генов, играющих ключевую роль в формировании органов и тканей во время эмбрионального развития. Гены семейства PAX важны для нормального функционирования разных клеток организма и после рождения: они участвуют в синтезе протеинов, которые связывают специфические участки ДНК и таким образом контролируют активность других генов. Из-за такого свойства PAX-протеины называют факторами транскрипции (transcription factors).

В период эмбрионального развития белок PAX6 активирует гены, вовлеченные в формирование глаз, мозга, спинного мозга и поджелудочной железы. PAX6 участвует также в развитии нервных клеток ольфакторного тракта, отвечающих за обоняние. В настоящее время роль PAX6 во внутриутробном периоде жизни организма до конца не изучена, и со временем мы получаем все новые факты. После рождения протеин PAX6 регулирует множество генов, активных в глазу.

Недостаточность функции гена PAX6 ведет к тому, что проблемы с глазами возникают после рождения. Так, например, ген PAX6 влияет на регуляцию экспрессии генов, которые участвуют в синтезе кристаллина хрусталика. Недостаточность этой регуляторной функции ведет к развитию катаракты у пациентов с врожденной аниридией.

Ген BDNF

BDNF-ген кодирует белок, обнаруживаемый в головном и спинном мозге. Этот ген участвует в росте, созревании нервных клеток, активен в синапсах[12]12
  Синапсы – особые соединения нейронов, необходимые для передачи нервного импульса между двумя клетками.


[Закрыть] головного мозга, которые могут изменяться и адаптироваться в ответ на опыт. BDNF-белок помогает регулировать изменчивость синапсов, что очень важно для процессов обучения и памяти.

BDNF-протеин найден в областях головного мозга, отвечающих за сытость, жажду и вес тела. Скорее всего, он воздействует на эти процессы.

При расшифровке акронима WAGR о многих пунктах я говорил бы условно: так, умственная отсталость может практически отсутствовать или быть заметной только для специалистов.

Есть исследования, показывающие, что активность гена BDNF и выработка BDNF-протеина зависят от внешних факторов – физической активности, диеты и других. Это может быть полезно, если нам вдруг вздумается влиять на него.

Не у всех живых существ мутация в гене PAX6 ведет к аниридии, однако практически все страдают от поражения глаз.

Исследователи находят регуляторные связи PAX6, что облегчает понимание клинической картины врожденной аниридии у человека и изучение того, как влияние PAX6 на иные гены меняет глаз у других животных (причем одни и те же гены у разных животных могут проявлять себя по-разному).

Фенотипические изменения при мутации в PAX-генах у различных видов разные

Данио-Рерио[13]13
  Уменьшенные в размере глазные яблоки.


[Закрыть]

фтальм[14]14
  Вид пресноводных лучеперых рыб семейства карповых.


[Закрыть]

Количество вариантов глаз, существующее в живом мире, и разница в их строении наводят на мысль, что глаз эволюционировал много раз снова и снова и у разных животных прошел разный путь развития.

• Древний ген PAX6 участвовал в регуляции активности других генов, которые строили примитивный двухклеточный глаз.

• В течение эволюции виды удалились один от другого очень далеко, но все сохранили гены, гомологичные PAX6.

• Со временем дупликация привела к появлению новых генов, которые добавили глазу сложности.

Появилось много вариантов глаз у разных классов.

Однако эти новые гены остались под контролем у гомолога гена PAX6.

Рис. 11. Глаз мухи дрозофилы (в нем выделяют омматидии – ощущающие свет единицы) и человека. У всех глаз был общий предок – фоторецепторная клетка, в дальнейшем эволюция создала много вариантов различных глаз, однако во всех сохранилась важная роль аналогов гена PAX6. Глаз мухи дрозофилы кардинально отличается от человеческого, он состоит из множества маленьких микроглаз омматидиев, однако у мухи и человека есть общий ген, регулирующий работу глаза, который достался им от общего предка

Интересный факт: ген PAX6, регулирующий развитие глаза и нервной системы, есть у фруктовой мухи, червяка и человека, и у всех он занимается одним и тем же. Это наводит на мысль о том, что PAX6 был у нашего общего предка очень и очень давно, и, скорее всего, тогда глаз еще представлял собой пару рецепторной и пигментной клеток. А вот дальнейшее развитие – увеличение количества глаз, устройство глазодвигательных мышц – уже шло индивидуально и не один раз, что и привело к такому разнообразию типов глаз, наблюдаемых сегодня.

Рис. 12. Древний ген PAX6

Секреты развития

Интересная особенность врожденной PAX6-аниридии: при ней можно найти эмбриональные сосуды на поверхности хрусталика. Они снабжают его кровью внутриутробно, но должны отсутствовать к моменту появления на свет.

Persistent tunica vasculosa lentis – так называется состояние, когда сосуды на поверхности хрусталика остаются после рождения.

Это действительно очень интересное заболевание, изучение которого дает представление о многих процессах, происходящих в глазу.

Внутриутробное формирование хрусталика человека начинается, когда сам эмбрион размером 4 мм. В отличие от остальных частей глаза, развивающихся из нейроэктодермы, хрусталик развивается из поверхностной эктодермы.

Первая стадия роста начинается, когда оптический пузырь, формирующийся при выпячивании нейроэктодермы, приближается к поверхностной эктодерме. Оптический пузырь индуцирует формирование хрусталиковой плакоды (структуры в голове эмбриона) из ближайшей эктодермы (внешние покровы).

В стадии 4-миллиметрового эмбриона хрусталиковая плакода имеет один слой столбчатых клеток. В развитии хрусталиковой плакоды и оптического пузыря принимают участие гены SOX2 и POU2F1. Мутация в гене SOX2 связана с двусторонним анофтальмом (недоразвитием или отсутствие обоих глазных яблок).

Большую часть своего внутриутробного пути хрусталик имеет свои кровеносные сосуды. Иногда их можно видеть и после рождения. Обычно это редкая находка, но такое встречается при некоторых заболеваниях.

Одно из таких заболеваний – врожденная аниридия, которая чаще всего связана с мутацией в гене PAX6. Аниридия проявляется отсутствием радужки и другими изменениями, среди которых в том числе бывают изменения хрусталика.

При аниридии часто можно видеть то, что называют persistent tunica vasculosa lentis – сосуды на поверхности хрусталика. Обычно они очень тонкие, и у совсем маленьких детей их сложно рассмотреть.

Такая сосудистая сеть не меняется со временем – не исчезает.

Рис. 13. Здесь видна частичная врожденная аниридия, помутнение в центре хрусталика и на его поверхности

Рис. 14. Здесь виден экватор хрусталика и кровеносные сосуды на поверхности

Рис. 15. Здесь видны арки сосудов на поверхности хрусталика

Всё глубже в глаз

Глазастый, но безмозглый

Глаза появились раньше мозга. Здесь мы тоже ударяемся в вопрос определения – что такое зрение. Есть ли зрение без мозга?

Мозг не нужен до того, пока не возникла информация, нуждающаяся в обработке. Первые глаза были вполне достаточными для тех задач движения, которые ставились перед живым организмом.

Плоские черви

Планарии относятся к типу плоских червей. После физического разделения на части они могут полностью восстанавливаться. Их пищеварительная система не имеет ануса, и ее устройство можно назвать относительно простым. Дышат плоские черви всей поверхностью тела и находятся, как правило, в воде, поэтому для них критично пересыхание. Они живут в темноте и имеют скопление фоточувствительных клеток. Эти «глаза» плоские черви используют для перемещения туда, где темно – они избегают света.

Голова плоских червей содержит скопление нервных клеток, на ней расположены глаза.

Акаш Гуляни из Института биологии стволовых клеток и регенеративной медицины в Бангалоре в Индии (Akash Gulyani at the Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine in Bangalore) и его коллеги обнаружили удивительные свойства зрения плоских червей S. Mediterranea: они «убегают» от видимого света и в случае облучения их ультрафиолетом с максимальной чувствительностью в видимом спектре.

Однако более удивительные находки были впереди. После удаления головы планарии продолжали избегать света, но более – в ультрафиолетовом спектре. Через некоторое время вырастала новая голова с глазами, однако чувствительность к ультрафиолету была выше, затем восстанавливалась чувствительность к видимому спектру.

Этот пример показывает, что в одном организме возможно существование двух независимых и различных по происхождению механизмов световосприятия.

У многих животных весь анализ зрительной информации заканчивается в глазу и в дальнейшем с него начинается рефлекс, который проявляется в мышечном действии, к примеру это может быть прыжок с целью захвата пищи или движение к свету. Такое зрение используется рефлекторно, без какого-либо анализа. Иногда этот рефлекс кажется сложным, но никаких эмоций, никаких переживаний относительно увиденного у животного нет: зрение не осознается и не анализируется. То есть именно двигательная реакция на свет должна определять первое зрение как зрение, потому что многие клетки меняют свой метаболизм в ответ на наличие света (например, фотосинтез), однако мы не называем это зрением. До определенного момента можно характеризовать зрение как сигнал к какому-то движению. Комар – съесть. Хищник – бежать. Многие животные не понимают увиденного, так как зрение не проходит через их сознание.

Зрение лягушки, например, тоже проходит вне сознания, она не раздумывает: «Вот я вижу комара, какой он вкусный, съем-ка я его». Все ее зрение – как работа желчного пузыря, без понимания, что происходит.

По мере развития головного мозга часть зрительных функций и многие новые стали обрабатываться в нем. Так, помимо формирования глаза как камеры, стали образовываться зрительные представительства в коре головного мозга, которые позволяли осознавать зрительную информацию, сравнивать ее с увиденным ранее.

Развитие зрения у млекопитающих и приматов связано с эволюцией головного мозга, появлением речи, прямохождением и появлением новых задач, которые оно стало выполнять. Мы обсудим это, когда коснемся вопроса ленивого глаза.

Глаз по своему строению очень похож на камеру, но у него есть свои преимущества и недостатки.

Оптика проецирует мир на матрицу фотокамеры, а в глазу есть роговица и хрусталик, которые фокусируют окружающий мир на сетчатку и расположенные в ней фоторецепторы, воспринимающие поток света, проходящий через зрачок, и эти фоторецепторы генерируют сигнал, поступающий в кору головного мозга. У человеческого глаза очень много общего с камерой, но есть и отличия.

В сетчатке есть центральная часть, состоящая только из колбочек. Их плотность очень высокая, и все создано для того, чтобы эта часть сетчатки могла воспринимать изображение с максимальным разрешением. Например, она не содержит кровеносных сосудов на поверхности, чтобы не перекрывать проецируемое изображение.

Чем дальше от центра сетчатки, тем меньше плотность колбочек и выше плотность палочек. Из-за этой особенности мы видим четко только центром сетчатки (вы можете читать эту книгу только центром вашего поля зрения и не сможете распознать ни слова, если будете читать боковым зрением – попробуйте прямо сейчас). Центр сетчатки офтальмологи называют фовеолой. В главе «Зачем нам цвет» обсудим, что происходит, когда центр сетчатки не развивается.

В отличие от сетчатки разрешающая способность матрицы камеры одинаковая по всей поверхности, поэтому снимки получаются четкими (по крайней мере, та часть, которая находится в фокусе).

Все внутреннее пространство в цифровой камере, от передней линзы до матрицы, заполнено только максимально прозрачными элементами, чтобы ничто не мешало прохождению света. Если что-то попадет между линзами в камере, снимки получатся с дефектом, поскольку это затрудняет прохождение света.

В глазу разрешающая способность периферии сетчатки низкая и неравномерная – на ней есть кровеносные сосуды, которые не замечаются нами: они скрадывают часть видимой картины и расходятся по всей сетчатке, закрывая те участки, где располагаются, однако мы не видим никакой помехи. Если бы мы видели наши кровеносные сосуды, это были бы темные полосы, похожие на дождевых червей прямо на пути нашего взгляда. Но мозг просто отключает наше внимание к участкам, покрытым кровеносными сосудами, и мы темных полос не замечаем. Однако когда офтальмолог осматривает глазное дно, вы можете их видеть, потому что врач создает двигающуюся тень от этих сосудов, когда перемещает луч офтальмоскопа. Вы также можете увидеть их, если будете светить точечным фонариком внутрь глаза через веки. (Не делайте этого, если не уверены в безопасности источника света, просто поверьте, что так их видно.)

Как офтальмолог заглядывает внутрь глаза?

Офтальмологи заглядывают в глаз при помощи специального прибора – офтальмоскопа. Все типы прибора работают по одному принципу: взгляд врача и луч света находятся на одной прямой, поэтому доктору видно все, что находится в глазу пациента.

Никогда не задумывались, почему невозможно заглянуть в узкие отверстия с помощью обычного фонаря? Это происходит потому, что сложно светить и смотреть туда, куда падает свет, одновременно. Получается либо одно, либо другое. В офтальмоскопе эта задача решена при помощи системы зеркал, которые позволяют сделать так, чтобы пучок света был на одной оси со взглядом, благодаря чему офтальмолог может заглянуть в глаз. (По такому же принципу работает и отоскоп, при помощи которого педиатры заглядывают в уши.)

Рис. 16. Retina – сетчатка, macula – фовеола и макула

Рис. 17. Сетка нервов, зрительный нерв и сосуды

В глазу врач видит зрительный нерв, сетчатку и сосуды (рис. 17). При многих глазных заболеваниях могут наблюдаться различные изменения, заметные специалисту. Также можно обнаружить и заболевания нервной системы, если есть отек зрительного нерва, например при повышении давления внутри черепа, что может свидетельствовать об угрожающей патологии головного мозга.

Серьезную проблему для зрения представляет сахарный диабет: на глазном дне появляются кровоизлияния и новообразованные сосуды, которые могут разрушать сетчатку глаза. Изменения сосудов сетчатки при диабете могут быть причиной кровоизлияний в стекловидное тело. Диабет – ведущая причина необратимого снижения зрения в развитых странах.

Важным симптомом заболевания глаз считается изменение цвета зрачка, которое можно впервые заметить при фотографировании – оно может быть связано с тем, что свет отражается от патологического новообразования на глазном дне. В этой ситуации необходимо незамедлительно пройти осмотр. Такое проявление может быть признаком очень многих заболеваний, однако в детском возрасте в первую очередь необходимо исключить одно из них – ретинобластому.

Существует целая информационная кампания, которая пропагандирует фотографирование маленьких детей с фотовспышкой, поскольку это единственный метод выявить ретинобластому на ранних стадиях, пока не опасных для жизни. Ретинобластома – это генетически обусловленная опухоль сетчатки. Благодаря распространению фотокамер в телефонах это заболевание и стало выявляться на ранней стадии.

Также для осмотра глазного дна используют капли, расширяющие зрачки. После закапывания глаз нужно немного подождать. После того как зрачки расширятся, доктор смотрит глазное дно. Так же врач может увидеть изменения в хрусталике и стекловидном теле.

Глазное дно стоит осматривать всем, кто обращается к офтальмологу с жалобами.

На границе с центром сетчатки расположены очень тонкие капилляры, и многие их часто видят, хоть и не подозревают, что видят именно их. Если смотреть на голубое небо в ясную погоду, то немного в стороне от центра можно заметить полупрозрачные диски, которые выстраиваются в цепочку и передвигаются по линии. Это эритроциты – клетки крови, идущие по капиллярам рядом с центром сетчатки. В самом же центре мы не должны их видеть, так как там просто не должно быть кровеносных сосудов. Такой феномен наблюдается почти всеми людьми, однако мало кто догадывается, что видит свои эритроциты без микроскопа.

Центр сетчатки имеет максимальную разрешающую способность, а периферия – значительно меньшую. Весь объем пространства, охватываемый глазом, можно было бы представить в виде четкого изображения в центре и нечеткого в удалении от него. Мы не замечаем этого, потому что двигаем глазами и живем так с рождения. Благодаря движениям глаз мы направляем наш центр сетчатки на объект, который хотим разглядеть. Глаза при этом совершают резкие движения с короткой амплитудой, описывающие форму объекта. Они резко меняют фиксацию, иногда несколько раз за секунду. «Как же так? – скажете вы. – Я вижу всю картину четко».

Природа позаботилась о том, чтобы мы не замечали технических деталей. Одномоментно вы видите четко только узкую часть поля зрения, при этом глаза резко перескакивают с места на место, а вы даже не осознаете этого. Изображение представляется вам однородным и стабильным.