Текст книги "Карманный справочник врача. Основы геронтологии"

В том же 1957 году создается Ленинградское научное общество геронтологов и гериатров, а следующем, 1958 году в СССР создается Институт геронтологии и экспериментальной патологии АМН СССР, ныне это Институт геронтологии им. Д. Ф. Чеботарева Национальной АМН Украины. Советский период этого НИИ тесно связан с именами В. В. Фролькиса и Д. Ф. Чеботарева. В 1963 году учреждено Всесоюзное научно-медицинское сообщество геронтологов и гериатров.

В начале 1970-х годов окончательно формируется ленинградская школа геронтологии (И. И. Лихниц-кая, Э. С. Пушкова, Т. В. Карсаевская, В. М. Дильман, В. Н. Анисимов, Р. Ш. Бахтияров). В 1972 году Л. В. Комаров организует секцию «Биологии старения» при Научном совете АН СССР «Физиология», создает Международную ассоциацию «Искусственное увеличение видовой продолжительности жизни» и журнал Rejuvenation («Омоложение»). В 1972 году проходит Всесоюзный съезд по геронтологии. Затем будет еще три съезда: в 1976, 1982 и 1988 годах.

В 1971 году член секции геронтологии МОИП при МГУ биолог А. М. Оловников выдвигает гипотезу концевой недорепликации (маргинотомии). При этом он выдвигает ряд постулатов, пять из которых были успешно подтверждены (за разработку и подтверждение этой гипотезы в 2009 году была вручена Нобелевская премия трем американским исследователям). Сегодня, когда теория о сокращении теломер при старении клеток хорошо известна любому, кто интересуется темой, должен сказать, что в наши дни сам Алексей Матвеевич не считает, что именно этот процесс лежит в основе старения целостного организма.

В 1975 году в НИИ химической физики АН СССР организуется лаборатория количественной геронтологии под руководством Т. Л. Наджаряна. В том же году начинаются семинары по фундаментальным проблемам геронтологии. В 1984 году в Москве начинают печататься сборники ВИНИТИ по биологии старения. Их будет издано три: в 1984 году – по биологическим проблемам старения, в 1986 году – по замедлению старения, сборник 1987 года посвящен популяционной геронтологии. ВИНИТИ также по подписке начинает выпускать реферативный сборник «Биология старения», который выглядел как отдельные карточки на плотной, почти картонной бумаге, где каждая была посвящена одной из статей по геронтологии или гериатрии. Подавляющее число карточек были переводами резюме статей из англоязычных журналов.

В 1986 году в Ленинграде открывается первая в СССР кафедра гериатрии (сегодня это кафедра гериатрии в Северо-Западном государственном медицинском университете им. И. И. Мечникова).

К концу 1980-х годов заканчивается второй этап развития геронтологии и начинается следующий, третий, этап. Он характеризуется тем, что научная проблема изучения старения как феномена становится общемировой проблемой старения (постарения) населения; человечество начинает замечать геронтологию как науку, задачей которой становится борьба за здоровье и долголетие пожилых людей, которых становится все больше. Одновременно произошло формирование геронтологических научных школ. Например, в СССР окончательно сформировались пять школ советской геронтологии, каждая со своим, отличающимся от других лицом: киевская, московская, ленинградская, харьковская и минская. На данном этапе ученые начинают пытаться систематизировать научные знания, гипотезы и теории старения.

Социально-политические сдвиги и последующий распад СССР нанесли советским школам геронтологии жесточайший и непоправимый удар – молодежь уезжает, ученые берутся за любую работу, чтобы не только получить финансирование, но и физически выжить. Конечно, остановились все исследования по изучению старения, разорвалась связь научных поколений.

В 1992 году в Санкт-Петербурге организуется Институт биорегуляции и геронтологии. В этом же году к. м. н. Любовь Давидовна Иткина выступает инициатором создания Московской ассоциации «Геронтология и гериатрия». В 1994 году образуется Геронтологическое общество (председатель – профессор В. Н. Анисимов), которое в 1995 году получает статус при РАМН, а в МЗ РФ вводится новая специальность врача-гериатра.

В 1996 году в Самаре организованы НИИ «Международный центр по проблемам пожилых» и первая в стране додипломная кафедра гериатрии. А в следующем, 1997 году, в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 55, сформирован Научно-исследовательский институт геронтологии Минздрава России (в наши дни это Российский геронтологический научно-клинический центр). В этом же году геронтологическое общество при РАН становится членом Международной ассоциации геронтологии и гериатрии, созданной покинувшим Россию с отступающими войсками добровольческих армий за три четверти века до этого В. Г. Коренчевским.

В 1999 году в Самаре состоялся Первый Российский съезд геронтологов и гериатров. По инициативе Геронтологического общества при РАН вводится научная специальность 14.00.53 – «геронтология и гериатрия». Также организованы два диссертационных совета в Москве и Санкт-Петербурге, затем – в Новосибирске.

По приглашению Программы старения ООН российские ученые участвовали в подготовке Программы исследований по старению в XXI веке, которая легла в основу международного плана действий по старению, принятого на II Всемирной ассамблее по старению в Мадриде в 2002 году, и Программы исследований старения в Европе.

После развала СССР в России осталось две геронтологических школы, московская и питерская, каждая со своим неповторимым лицом. Однако сформированы и продолжают формироваться вокруг своих лидеров новые интересные школы в Новосибирске и Екатеринбурге, в Сыктывкаре и Петрозаводске.

Ежегодно с момента основания в 1957 году и по нынешнее время издается сборник трудов секции геронтологии МОИП при МГУ, сама секция за время своего существования на конец 2023 года провела 520 заседаний. Издаются журналы «Успехи геронтологии» и «Клиническая геронтология», в 2020 году начал издаваться «Российский журнал гериатрической медицины», что показывает рост интереса врачебного сообщества к темам клинического оформления старости.

В информационном поле на третьем, современном, этапе развития геронтологии произошло то, что и должно было закономерно произойти: клиническое сообщество и отдельные врачи все больше внимания обращают на фундаментальную геронтологию, а биологи – на клиническую патологию старости. Это характерная особенность современного этапа развития геронтологии.

Определение старения

Определение глобального явления старения было известно с глубокой древности – старение как снижение жизненной силы с возрастом. Современное общее определение старения как снижения общей жизнеспособности с возрастом фактически мало чем отличается от этого. В наиболее общем виде жизнеспособность – это поддержание структуры и функций сложной биологической системы (организма) во времени. Самопроизвольное направление изменения информации со временем тесно связано в глобальном смысле с законом нарастания энтропии.

Энтропия и информация связаны между собой через понятие вероятности: «естественная» вероятность направления (био)химических (и любых) событий во времени ведет к достижению хаоса как наиболее вероятного события (уже неизменяемого), что известно как 2-й закон термодинамики в физике (хотя имеет более общий смысл – как самопроизвольная деградация любых сложных систем). Общий механизм такого пути (глобальный механизм действия энтропии) – случайные (стохастические), вероятностные процессы, направляемые в сторону деградации законом повышения энтропии систем.

Известно, что противостоять повышению энтропии, хаосу, можно лишь внешним притоком энергии, и этот поток есть метаболизм, который составляет саму основу жизни как биологической формы существования материи.

Энтропия и внешняя энергия – две противостоящие силы, ответственные как за разрушение, так и за самоорганизацию и изменение отдельных, как простых, так и самых сложных, систем, в том числе живых организмов. Важно понимать, что реально в любой сложной системе протекает множество процессов.

В общем виде: процессы в любой системе направляются законом повышения энтропии в сторону разрушения в ходе естественно происходящих процессов, что ведет к увеличению хаоса и снижению порядка в системе.

Единственная возможность противостоять процессам накопления энтропии – внешняя энергия. Внешняя энергия необходима для получения порядка из хаоса, но она действует в конкретных условиях, по конкретному плану – на основе информации биологических систем и путем самокопирования имеющихся биомолекул и биоструктур в ходе обмена веществ, клеточного деления и регенерации тканей и органов. Энтропия искажает и этот процесс, приводя к ошибкам. Ошибки (само)восстановления системы контролируются отбором: внешним и внутренним (иммунной системой и др.). Итогом является постоянный динамический процесс, обеспечивающий не столько постоянную сохранность системы, сколько ее динамическое равновесие и при необходимости эволюцию.

Практически внутри организма невозможно достичь бесконечной эволюции и усложнения, как это имеет место для видов и всей биосферы. Кроме того, ввиду самого существования организма как отдельной системы организм принципиально смертен, и отбор и эволюция не имеют достаточно времени и необходимости (как и возможности) для формирования нестареющего организма, в котором внутри него полностью компенсируются все ошибки и происходит полноценная эволюция и дальнейшее бесконечное развитие. Наиболее важным общим положением является то, что само существование системы – это не стационарность и неизменность, а динамический процесс, находящийся в равновесии с внешней средой.

Известное снижение с возрастом общего метаболизма, снижение реактивности и устойчивости организма однозначно можно интерпретировать как снижение «открытости» системы и ее обновляемости, а также изменение связей с внешней средой.

На биохимическом уровне увеличение энтропии проявляется снижением упорядоченности метаболизма, снижением уровня обмена макромолекул (репарации ДНК в первую очередь), накоплением «ошибок» (в том числе мутаций), снижением количества митохондрий и т. п. Снижение «активной протоплазмы» можно четко измерять как степень склероза и накопления кальция в тканях, как снижение дыхания тканей и уровня синтеза белка и ДНК, а также по содержанию общей и внутриклеточной воды, по степени гидратации молекул и пр.

Таким образом, общие представления об энтропии как очень абстрактном показателе прямо выливаются в целый ряд проявлений, смысл возрастных изменений которых можно четко понять с учетом теоретических представлений о сущности, смысле и общей причине феномена старения.

«Ремонт» любой системы возможен и реально происходит единственно возможным способом – путем замены старых структур новыми. У живых организмов обновляются все уровни их организации: на уровне молекул (метаболизм); на внутриклеточном уровне – субклеточные структуры; на уровне клеточных популяций – деление клеток; на уровне надклеточных популяций (нефроны, альвеолы и пр.); на уровне регенерации органов и тканей (хвост у аксолотля и пр.).

Чем выше уровень структуры и уровень организации, тем меньше оказывается возможность полного восстановления.

Существуют полностью не обновляющиеся (кроме метаболизма) организмы, например, дрозофилы, которые, являясь постмитотическими организмами, не имеют делящихся клеток, срок жизни для них детерминирован и очень мал, старение как процесс выражено и происходит целиком по стохастическому типу – случайная гибель клеток и надклеточных структур.

В противоположность этому существуют полностью обновляющиеся организмы: гидры не имеют необновляющихся клеток и структур, их старение не выражено и продолжительность жизни не детерминирована.

Типы гипотез и теорий старения

Существует множество теорий, направленных на объяснение природы старения, и существуют различные системы их классификации. Наиболее признано деление теорий старения на стохастические и регуляторные, к ним часто добавляют накопительные теории старения (которые, в целом, можно свести к стохастическим).

Вот как об этом написал известный советский и российский биогеронтолог А. М. Оловников (1936–2022): «Есть много теорий, призванных объяснить характер старения, и существуют разные системы их классификации. Однако все теории старения можно разделить на две принципиально различные категории: стохастические теории старения (пассивное накопление случайных ошибок или “износ” тела) и теории запрограммированного старения (старение как активный и неслучайный процесс)».

Также есть абстрактные теории, не затрагивающие конкретных механизмов старения (эволюционная теория Вейсмана и пр.), и множество частных теорий старения, рассматривающих отдельные механизмы как причину старения. Часто теории старения, по сути, не о старении, а о формировании продолжительности жизни вида.

Стохастические теории старения обращают внимание на увеличение с возрастом числа поврежденных элементов организма – хроматина и генов, белков, митохондрий, клеток, тканевых структур – и снижение их числа, если эти элементы не регенерируются: нервные клетки, нефроны, альвеолы и пр.

Основным недостатком стохастических теорий является игнорирование ими большого числа воспроизводящихся элементов: метаболизм для молекул, деление для клеток, регенерация для органов и тканей, старение которых часто выражено даже в большей мере, чем необновляющихся клеток и тканей. Также часто такие теории главное внимание уделяют одному отдельному механизму реализации повреждений (хотя сам стохастический механизм предполагает наличие самых разнообразных повреждающих влияний). Так, наиболее признанная и типичная свободнорадикальная теория повреждений не подтвердилась на практике: эффект антиоксидантов на продолжительность жизни в эксперименте отсутствовал, а малые дозы облучения даже снижали число спонтанных мутаций с возрастом.

Регуляторные теории старения опираются на окончание процессов роста и развития как запрограммированные процессы, например, включение и выключение полового цикла. Однако поиск «часов старения» оказался безрезультатным, а влияния изменений длительности полового процесса, как и размеров организма, на скорость старения не обнаружилось. Тем не менее ряд процессов, типичных для старения, несомненно, носят регуляторный характер: включение и выключение полового цикла и изменение фона половых гормонов, прекращение роста и снижение гормона роста в крови, атрофия с возрастом эпифиза и тимуса со снижением уровня иммунитета, снижение с возрастом факторов роста крови и скорости самообновления клеток кожи и слизистых и ряд других процессов.

Накопительные теории подчеркивают роль «загрязнения» с возрастом клеток, органелл и тканей тяжелыми металлами и продуктами метаболизма (например, липофусцин в старости может занимать до ¾ объема нервных клеток, а снижение его центрофеноксином стимулирует мозговые функции). Однако эффекты «очистки» организма излюбленными и многочисленными средствами поклонников здорового образа жизни практически не влияют на старение и продолжительность жизни. Видимо, доля таких процессов в собственно старении составляет не более 5–7 % – на столько изменяется биовозраст и длительность жизни при регулярном приеме энтеросорбентов.

Ряд теорий носит более абстрактный характер, отвечая скорее на вопрос, «почему существует старение», чем «как оно происходит». Так, Вейсман предполагает, что эволюция «создала» старение, чтобы «дать дорогу молодым», что явно имеет идеалистический смысл и игнорирует тот факт, что эволюция не имеет цели и до старости фактически в природных условиях никто не доживает.

Основные гипотезы и теории старения

Точно подсчитать все гипотезы и теории о механизмах старения вряд ли возможно. Да и как провести их учет, ведь сам процесс умножения этих гипотез кажется бесконечным.

Вот список основных теорий и гипотез, которые выстроены в хронологическом порядке их опубликования с конца XIX века по настоящее время (в основном).

1. Теории запрограммированной смерти и зародышевой плазмы Августа Вейсмана.

2. Гипотеза бактериальной аутоинтоксикации организма Ильи Ильича Мечникова, который считал старение человека результатом прямой интоксикации организма продуктами жизнедеятельности бактерий кишечника. На наш взгляд, Илья Ильич еще в 1903 году просто и концентрированно подал идею, что наука о старении и тема длительности жизни человека – интересная задача именно с точки зрения практической составляющей. «Наука не только не имеет никакого средства против старости, но она даже почти ничего не знает относительно этого периода жизни человека и животных».

3. Энергетическая гипотеза Макса Рубнера (1908), которая декларировала, что каждый организм способен переработать в течение жизни строго определенное количество энергии с учетом веса тела.

4. Учение о тектологии А. А. Богданова (Малиновского). Он утверждал, что в организме действуют две противоположные тенденции: повышение устойчивости вследствие интеграционных процессов, стремление к равновесию и понижение устойчивости, вызванное появлением «системных противоречий».

5. Гипотеза лидера советских эволюционных морфологов и эмбриологов И. И. Шмальгаузена, рассматривающая старение в эволюционном аспекте.

6. Гипотеза накопления мутаций. Была впервые выдвинута в 1954 году физиком Лео Сцилардом, который, наблюдая за действием радиации, пришел к выводу, что она ускоряет процессы старения.

7. Свободнорадикальная теория старения Д. Хармана.

8. Теория катастрофы ошибок Л. Оргела.

9. Иммунологическая гипотеза Р. Уолфорда.

10. J. Bjorksten рассматривал перекрестные сшивки как основу возрастных изменений. Автор утверждает, что в организме присутствует достаточное количество потенциальных сшивающих агентов, которые и делают процессы старения неизбежными.

11. Гипотеза накопления мутаций, предложенная П. Медаваром, дает оценку феномену старения как побочному итогу процесса естественного отбора. Вероятность размножения индивидуума зависит от его возраста, достигая пика сразу после наступления половой зрелости, после чего она уменьшается в связи с увеличением вероятности смерти как от внешних, так и от внутренних причин. Вредные мутации, которые проявляются поздно в жизни, в возрасте, до которого большая часть популяции не доживает, будут испытывать значительно меньшее эволюционное давление, потому что их носители уже передали свои гены следующему поколению и уменьшение числа наследников из-за этих мутаций незначительно.

12. Теория ограничения клеточного старения Л. Хейфлика объясняет старение организма снижением пролиферативного потенциала клеток.

13. Теломерная гипотеза А. М. Оловникова или теория маргинотомии – отсчета клеточных делений и старения вследствие недорепликации последовательностей ДНК теломерных участков на концах хромосом. Гипотеза подтверждена, лежит в основе большого направления в биологической науке и только уже поэтому может считаться теорией.

14. Гипотеза свободнорадикального редокс-таймера В. К. Кольтовера – это концепция детерминированной надежности биосистем, согласно которой основной причиной старения служит генетически запрограммированный дефицит надежности функциональных элементов всех уровней организации.

15. Термодинамическая гипотеза старения А. И. Зотина.

16. Эпигенетические гипотезы старения.

17. Элевационная теория В. М. Дильмана о первичности гипоталамической регуляции онтогенеза и ординарном формировании возрастзависимой патологии. Иногда о ней говорят как о нейроэндокринной теории Дильмана, в которой организация развития и старения обеспечивается центральным регуляторным пейсмейкером. Подтверждена бесконечным множеством работ и клинической практикой и, без сомнения, является одной из самых узнаваемых теорий старения.

18. Гипотеза М. В. Благосклонного продолжает и развивает теорию В. М. Дильмана в рамках парадигмы «старение – продолжение процесса развития». Автор утверждает, что первопричина старения – не в накоплении молекулярных повреждений, а итог неадекватной активации сигнальных путей, первичной в отношении которых является гиперфункция гипоталамических центров.

19. Гипотеза феноптоза В. П. Скулачева, который считал, что старение организма есть особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы.

20. Теория ограниченной пролиферации А. Н. Хохлова.

21. Гипотеза антагонистической плейотропии Дж. Вильямса, согласно которой старение способствует выживанию в раннем возрасте, например, ограничивая развитие онкозаболеваний, но в конечном итоге ограничивая продолжительность жизни по мере накопления дисфункциональных стареющих клеток.

22. Гипотеза одноразовой (расходной) сомы Т. Кирквуда и Р. Холлидея была предложена в попытке создать основу для объяснения вариаций продолжительности жизни и старения у животных различных видов. Гипотеза предполагает, что организмы тратят силы на жизнеобеспечение и репарацию своей сомы в соответствии со своими ожиданиями относительно будущей продолжительности жизни и возможностей для размножения. У разных видов существует необходимость поддерживать свою сому на протяжении разных промежутков времени.

23. Адаптационно-регуляторная гипотеза В. В. Фролькиса.

24. Новая иммунная теория В. И. Донцова: регуляция клеточного роста и деления в целостном организме представляет собой центральный механизм роста, развития и старения организма. Морфологическим субстратом главного механизма старения могут являться регуляторные центры гипоталамуса. Случайная по своей природе скорость гибели стимулирующих клеточных популяций в регуляторных центрах может определять скорость старения.

25. Термодинамическая теория Г. П. Гладышева на основе положения о свободной энергии Гиббса – теория биологической эволюции и старения живых существ. Автор полагает, что второго начала термодинамики в формулировке Р. Клаузиуса и Дж. У. Гиббса, закона временных иерархий, принципа стабильности вещества и ряда их хорошо известных положений вполне достаточно для выявления «движущих сил» развития и старения живых организмов.

26. Редусомная (она же редумерная) гипотеза А. М. Оловникова. Редусомы – это гипотетические перихромосомные частицы, возникающие при дифференцировках в ходе морфогенетического развития организма. Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы – это копия сегмента хромосомной ДНК. Редусомы расположены преимущественно в субтеломерных регионах хромосом. Подобно теломерной ДНК, линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Укорачивание молекул редусомной ДНК меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в онтогенезе и процесса старения как его части. До настоящего времени не является подтвержденной.

27. Теория системной эндотоксинемии и эндотоксиновой агрессии М. Ю. Яковлева, который рассматривает воспаление и старение как звенья одной цепи в системе иммунного ответа.

28. Метрономная гипотеза А. М. Оловникова, предполагающая в итоге первичность нейрогенных механизмов старения. Сама гипотетическая система состоит из серии компонентов: вентрикулярной системы мозга, самой планеты как участницы генерации метрономных сигналов и темпоральной ДНК как субстрата, эпигенетически маркируемого для учета истекшего времени онтогенеза. Метрономный эффект возникает благодаря наложению двух процессов: пристеночного однонаправленного потока спинномозговой жидкости и осцилляций в движениях планеты. Гидродинамические удары метронома трансформируются в нервные импульсы, которые инициируют акты эпигенетической модификации Т-ДНК в нейронах, меняя содержание факторов, экспрессируемых этой ДНК для иннервируемых мишеней организма. На эти эпигенетические акты могут также влиять факторы, способные модулировать метаболизм и темп модификаций хроматина. Гипотеза не подтверждена.

29. Парадигма отсутствия каких-либо специализированных механизмов старения доктора В. М. Новоселова предполагает существование только механизмов жизнеобеспечения. Из этого следует вывод, что все как физиологические, так и патологические механизмы организации онтогенеза участвуют в механизмах старения на всех уровнях от субклеточного до целостного организма и даже общества. Само старение – это проявление сужения окна адаптационных возможностей во времени после завершения этапа формирования организма.

30. Информационная концепция Д. Синклера.

31. Вирусная гипотеза П. Лидского.

32. Обобщенные (синтетические, синкретические) теории старения – частое явление в развитии научной мысли в геронтологии. Можно даже ввести термин «современный геронтологический синкретизм».

При глубоком обсуждении гипотез старения часто выясняется, что авторы, по сути, говорят не о старении, а о продолжительности жизни видов и о том, какие механизмы участвуют в ее обеспечении.