Текст книги "Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами"

ХРОМОСОМЫ – ОТДЕЛЬНЫЕ ЧАСТИ ЦЕЛОГО
(краткие аннотации)

Природа – единственная книга,

на всех своих страницах заключающая

глубокое содержание.

И. Гёте

Итак, мы уже знаем, что Энциклопедия человека состоит из 24 отдельных томов – хромосом, которые исторически были пронумерованы согласно цитологически измеренному размеру: наибольший размер у хромосомы 1 (том № 1) и наименьший – у хромосомы 22 (том № 22). Хотя со временем выяснилось, что хромосома 22 содержит больше ДНК, чем хромосома 21, порядок нумерации томов не стали менять, чтобы не вносить путаницу. Отдельно идут две половые хромосомы: X и Y ( условно их можно назвать томами № 23 и № 24). Разные тома Энциклопедии сильно отличаются друг от друга как по числу страниц (размер ДНКового текста в хромосомах человека варьирует от 50 до 280 млн. п. н.), так и по важности того текста, который в них записан (в первую очередь по числу и свойствам генов). Тем не менее, только совокупность всех хромосом обеспечивает клетки полной информацией, позволяющей человеку нормально развиваться и жить.

В Энциклопедии женщин в норме содержится лишь 23 тома из 24–х, и все они представлены в соматических клетках двумя экземплярами. У мужчин же в клетках содержится вся Энциклопедия человека (все 24 тома–хромосомы), но два из них (хромосомы X и Y) существуют в единичных экземплярах. Это весьма строгое правило. Но, как и любое другое, оно не без исключений. В огромной человеческой популяции встречаются разные варианты. Известно множество хромосомных аномалий, и все они приводят к тяжелым хромосомным болезням человека. Их можно разделить на две группы: вызванные геномными мутациями, т. е. изменением числа хромосом (полиплоидии, анеуплоидии) при сохранении структуры последних, и обусловленные хромосомными мутациями, т. е. изменением структуры хромосомы (транслокации, делеции, инверсии).

В отсутствие любой из пар томов–хромосом в Энциклопедии человека жизнь конкретного индивидуума становится невозможной. Причина понятна – исчезает целостный план–эскиз, необходимый для формирования и/или существования организма. При потере по каким–либо причинам только одной из пары хромосом состояние человека сильно отличается от нормы. Так, например, изредка у людей встречается синдром Шерешевского–Тёрнера, который обусловлен моносомией по Х–хромосоме. Этот синдром сопровождается недоразвитием половых органов, низким ростом и рядом врожденных пороков развития. Частичная моносомия хромосомы 5 (потеря части короткого плеча этой хромосомы) приводит к синдрому кошачьего крика. У детей с этой аномалией отмечается необычный плач, что обусловлено изменением гортани, а также черепа и лица. Здесь можно провести такую аналогию. Если в типографии при плохом издании многотомного произведения произойдет потеря лишь одного из томов или только части текста в одной из глав, это сделает издание неполноценным и существенно обеднит его для читателя.

С другой стороны, трудно себе представить, что кто–то, покупая многотомное издание, приобретет какой–то том в двойном количестве. Иногда при издании книг в результате типографических ошибок значительная часть текста повторяется несколько раз, что, безусловно, плохо характеризует издательство и вызывает раздражение у читателя. Такое же «раздражение» возникает и в клетках организма при появлении в нем изредка в силу тех или других причин большего числа томов–хромосом, чем в норме. Вроде бы ничего страшного не произошло – просто определенная информация дублировалась. Но и это чаще всего приводит к серьезным патологиям. Наиболее известная из них – болезнь Дауна, возникающая у людей, содержащих три хромосомы 21 (трисомия) вместо двух. Клинический синдром Клайнфелтера обусловлен трисомией XXY.

В таблице 5 приведены общие сведения о размерах молекул ДНК, содержащихся в отдельных хромосомах, суммарном числе генов в каждой из хромосом и количестве генов, которые к настоящему времени ассоциированы с разнообразными патологиями человека, а также о числе снипсов, о которых мы уже упоминали выше.

Представленные в таблице 5 данные на сегодняшний день отражают хотя и довольно точную, но пока еще некую приближенную к абсолютной ситуацию (до сих пор имеются небольшие отличия при сравнении разных источников и разных баз данных). Предстоит еще полностью закончить секвенирование генома человека, затем необходимо найти и изучить функции всех генов и других элементов генома. Поэтому пока еще нельзя дать полную и окончательную характеристику всех томов Энциклопедии человека. Но тем не менее общий план уже ясен, уже выявлены некоторые хромосомо–специ–фические моменты, особенности устройства отдельных хромосом.

Одной из целей исследования генома человека являлось построение точной и подробной карты всех этих хромосом. Генетическая карта представляет собой схему, описывающую порядок расположения на хромосоме генов и других генетических элементов–маркеров, а также расстояние между ними. Карты генома, как и географические карты, можно строить в разном масштабе. Максимально возможный уровень разрешения, достигаемый на генетической карте, – один нуклеотид, т. е. одна буква молекулы ДНК. В таком варианте генетическая карта не менее точна, чем, скажем, химическая формула, алгоритм или чертеж. Но для изображения таких карт генома человека требуется несколько сотен тысяч книг.

На рис. 29 изображены карты всех хромосом человека в уменьшенном масштабе, позволяющем наглядно отразить ряд основных параметров, характерных для хромосом: распределение снипсов, распределение установленных и гипотетических генов, расположение повторов, а также количество ГЦ–пар нуклеотидов в разных участках. Если эти карты рассматривать по отдельности, то может сложиться впечатление, что они очень похожи. Но при детальном сравнении выясняется, что на самом деле они существенно отличаются. «Узоры» расположения разных элементов на представленных картах весьма индивидуальны для разных хромосом, их можно сравнить с папиллярными узорами пальцев, которые строго специфичны для каждого человека.

Теперь дадим по отдельности краткие аннотации содержанию ДНКовых текстов человека, расположенных в 24 томах–хромосомах. Начнем по порядку, т. е. с самой большой хромосомы под номером 1.

Эта наибольшая по физическим размерам и по содержанию ДНК хромосома человека. На ее долю приходится почти 10% генома человека. Поскольку хромосома 1 самая большая, то вполне естественно, что в ней содержится больше всего генов и больше всего снип–сов, то есть полиморфных участков. По последним оценкам число генов в этой хромосоме приближается к 3000. Гены и снипсы расположены неравномерно вдоль хромосомы, они практически отсутствуют в области центромеры. Подавляющая часть снипсов концентри

Таблица 5. Общая характеристика хромосом[1]1
  Из базы данных Esembl ( http://www.ensembl.org ) ( октябрь 2002 г.)


[Закрыть]

руется в трех участках хромосомы 1. В этой хромосоме имеется множество (порядка 160) генов, связанных с разнообразными заболеваниями человека. Многие из этих болезней едва ли знакомы читателю, но для тех, кто с ними столкнулся в жизни, они являются как правило очень большой бедой. Перечислим лишь некоторые из них, связанные с генами хромосомы 1: болезнь Альцгеймера, нейропа–тия–2а, болезнь Гоше, синдром Чедиака–Хигаси, рак протоков молочной железы, кардиомиопатия, катаракта, эктодермальная дисплазия, гипотироидизм, острая лимфобластная лейкемия, нейробластома, рак простаты, атеросклероз.

Это вторая по размерам хромосома. Наибольшая плотность снип–сов имеется в районе центромеры, а вот повторы здесь практически отсутствуют. На единицу длины в ней содержится заметно меньше генов, чем в хромосоме 1 и ряде других хромосом. Тем не менее, число заболеваний, связанных с мутацями в генах этой хромосомы, достаточно большое. Вот некоторые из них: синдром Альстрема, голоп–розенцефалия 2, дистрофия большеберцовой мышцы, аутосомно–рецессивная глухота–9, дистрофия мышц конечности 2b, рак прямой кишки, цистинурия, диабет, фиброматозис, гипотироидизм, ожирение, болезнь Паркинсона, тромбофилия, синдром Валленберга, синдром Гилберта и др.

Это еще одна довольно большая хромосома. В отличие от хромосомы 2 у нее в области центромеры содержится мало как снипсов, так и повторов. Наибольшее количество снипсов расположено ближе к концам этой хромосомы, а наибольшее число генов – на коротком плече. Гены, содержащиеся в этой хромосоме, связаны с более чем 90 различными заболеваниями, среди которых можно отметить такие, как кардиомиопатия, рак прямой кишки, колоректальный рак, диабет, гемолитическая анемия, гипокальцемия, миелоидный лейкоз, В–клеточная лимфома, миотоническая дистония, карцинома почки, шизофрения.

Гены, повторы и снипсы распределены в хромосоме 4 довольно равномерно (за исключением района центромеры, где все они представлены малым количеством). Подсчитано, что общее число генов здесь меньше, чем в среднем на единицу длины генома. Среди заболеваний, ассоциированных с мутацями в генах этой хромосомы,

можно отметить такие, как дисфибриногенемия, болезнь Хантингтона, синдром Эллиса – Ван–Кревельда, гипохондроплазия, гипого–надизм, маннозидозис, болезнь Паркинсона, фенилкетонурия, синдром Ригера, острый иммунный дефицит, синдром Вольфрама, склонность к алкоголизму и др.

Большинство генов этой хромосомы сконцентрировано в двух областях длинного плеча и одном районе короткого ближе к его концу. Имеются два района, расположенных вокруг центромеры, обогащенные снипсами. C генами хромосомы 5 связан ряд тяжелых заболеваний: мегалопластическая анемия, колоректальный рак, капиллярная гемангиома, дистрофия роговицы, аутосомно–доминантная глухота, синдром Гарднера, болезнь Гиршспрунга, кетоацитоз, острая промиелоцитная лейкемия, мышечная дистрофия, миелодис–пластический синдром, астма и др.

Плотность и генов и снипсов наибольшая в нескольких районах на коротком плече этой хромосомы, а вот повторы распределены вдоль хромосомы довольно равномерно (их мало только в области центромеры). C генами хромосомы 6 связан ряд патологий человека: диабет, спиноцеребральная атрофия, гемолитическая анемия, аргининемия, дислексия, гепатоцеллюлярная карцинома, лейкемия, множественная миелома, болезнь Паркинсона, тромбофилия, чувствительность к туберкулезу и др.

Плотность снипсов наибольшая в прицентромерной области длинного плеча этой хромосомы. А вот гены расположены довольно равномерно вдоль хромосомы, за исключением одного участка в середине длинного плеча, где содержится наибольшее их количество. Среди заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы 7, можно отметить такие, как хронический грануломатоз, рак прямой кишки, кистозный фиброз, аутосомно–доминантная глухота, вялая кожа, эритремия, гемолитическая анемия, карликовость, фамильный гипер–инсулинизм, врожденная миотония, остеопороз, панкреатит, трипси–ногеновая недостаточность, болезнь коронарной артерии и др.

Большинство снипсов в этой хромосоме сконцентрировано на конце короткого плеча, а на конце длинного плеча имеется область, сильно обогащенная генами. Число генов, ассоциированных с заболеваниями, в хромосоме 8 относительно небольшое. Среди них имеются гены, мутации в которых приводят к таким заболеваниям, как хондросаркома, эпилепсия, гипотироидизм, синдром Пфаффера, восприимчивость к атеросклерозу, синдром Вернера, лимфома Бер–китта, сфероцитоз и ряд других.

Здесь и снипсы, и повторы, и гены распределены очень неравномерно вдоль хромосомы. Кроме того, хромосома 9 обогащена снип–сами по сравнению с другими хромосомами (при расчете их числа на единицу длины). При этом наибольшее их число сконцентрировано в прицентромерной области длинного плеча. Одновременно эта же область, наоборот, обеднена повторами. Целый ряд заболеваний ассоциирован с мутацями в генах хромосомы 9: альбинизм, карцинома базальных клеток, недостаточность карнитинацетилтранс–феразы, торзионная дистония, эпителиома, гиперглицинемия, ан–гиомиолипома, галактоземия, хроническая миелоидная лейкемия, меланома, порфирия, стоматоцитоз, синдром Валкера–Варбурга.

Эта хромосома является средней по числу содержащихся в ней генов, повторяющихся участков и снипсов на единицу длины, но распределение их по хромосоме далеко не равномерное: несколько участков на длинном плече сильно обогащены генами и снипсами. Среди заболеваний, ассоциированных с этой хромосомой, можно отметить такие, как кардиомиопатия, почечная гиперплазия, катаракта, болезнь Гиршспрунга, синдром Джексона–Вейсса, острая Т–клеточная лейкемия, болезнь Гоше, глиобластома, гиперфенила–ланинемия, эндокринная неоплазия, наследственная нейропатия, аденокарцинома простаты, шизэнцефалия, орнитинаминотрансфе–разная недостаточность.

На конце короткого плеча и в прицентромерном районе длинного плеча этой хромосомы имеет место концентрация генов. Содержание снипсов повышено лишь в районе конца короткого плеча, а вдоль хромосомы оно относительно одинаковое. От общего числа генов этой хромосомы доля генов, с которыми ассоциированны различные патологии, здесь одна из наибольших. Среди заболеваний, определяемых генными мутациями в хромосоме 11, имеются такие, как альбинизм, амилоидоз, злокачественная анемия, не–Ходжкинская лимфома, рак груди, рак мочевого пузыря, рак простаты, глухота,

эритремия, гиперпротромбинемия, острый комбинированный иммунодефицит, мужское бесплодие, множественная миелома, аномалия Петерса, серповидноклеточная анемия, талассемия, тромбоци–топения, пигментная ксеродерма, адренокортикальная карцинома, наследственная ангоидемия, гиперпроинсулинемия, параганглиома, паратироидный аденоматоз, остеопороз и др.

Эта хромосома является средней по большинству параметров. Гены распределены в ней весьма неравномерно. С ними ассоциирован ряд заболеваний: адренолейкодистрофия, амилоидозис, злокачественная неходжкинская лимфома, рак прямой кишки, эмфизема, энурез, задержка роста, гемолитическая анемия, кератодерма, липома, множественный липоматоз, наследственная миопатия, остеоар–троз, фенилкетонурия, аденома слюнных желез, синдром Вагнера, болезнь фон Виллебранда, гистидинемия и др.

Короткое плечо этой хромосомы пока плохо секвенировано. Имеется концентрация снипсов в районе центромеры на длинном плече. Хромосома 13 относительно других хромосом обеднена генами (на 1 млн. букв в ней в среднем приходится всего около 5 генов). Наибольшее их количество содержится на обоих концах длинного плеча. Тем не менее, ряд тяжелых заболеваний ассоциирован с мута–цями в генах этой хромосомы: рак мочевого пузыря, глухота, недостаточность факторов свертываемости крови VII и X, мышечная дистрофия, панкреатический агенезис, рак поджелудочной железы, пинеалома, ретинобластома, болезнь Вилсона, пигментная ксеродер–ма и др.

По картине распределения генов, повторяющихся последовательностей и снипсов эта хромосома весьма напоминает хромосому 13. Ее короткое плечо также долгое время (до января 2003 г.) не было секвенировано. Но по числу генов различия между двумя этими хромосомами значительны (в хромосоме 14 их примерно в два раза больше на единицу длины). В хромосоме 14 содержатся гены, важные для работы иммунной системы. C мутациями в ее генах (их около 60) связан ряд серьезных заболеваний: ранняя форма болезни Альц–геймера, разные формы потери слуха, кардиомиопатия, дистония, эллиптоцитоз, фибродисплазия, гипертироидизм, сфероцитоз, фенилкетонурия, тироидная аденома, температурочувствительный апоптоз, агаммаглобинемия.

Эта хромосома тоже пока секвенирована не полностью. В ней имеется несколько областей, обогащенных снипсами и генами, которые расположены в разных участках длинного плеча. Микроделе–ции в определенном районе хромосомы 15 приводят к возникновению синдрома Эйнджелмена и синдрома Прадера–Вилли. Выявлен большой спектр заболеваний, ассоциированных с мутацями в генах этой хромосомы: альбинизм, синдром Барттера, синдром Блюма, гинекомастия, острая промиелоцитная лейкемия, гипомеланоз, мышечная дистрофия, шизофрения, тирозинемия, эпилепсия и ряд др.

В этой хромосоме содержание генов на единицу длины выше среднего по геному. Большинство генов, как и большинство снипсов, сконцентрировано в 5—6 областях хромосомы. C генами хромосомы 16 связан ряд серьезных генетических заболеваний, таких, как рак груди, рак желудка, синдром Гительмана, хронический грануло–матоз, эритроцитоз, болезнь рыбьих глаз, гепатический гликогенез, альфа–талассемия, поликистозная болезнь почек, миелоидная лейкемия, карцинома яичника, спастическая параплегия, тирозиемия, мукополисахароидоз, синдром Лиддла, болезнь Моркио и др.

Здесь также имеет место довольно высокое содержание генов по сравнению с другими хромосомами (при пересчете на единицу длины). Выявленные гены, так же как и повторы и снипсы, распределены вдоль хромосомы неравномерно. Большинство снипсов содержится в районах длинного и короткого плечей, прилежащих к центромере. Ряд заболеваний ассоциирован с мутацями в генах этой хромосомы: спорадический рак груди, рак прямой кишки, диабет, буллезный эпидермолиз, гемолитическая анемия, эссенциальная гипертония, рак языка, острая лейкемия, мышечная дистрофия, мио–стенический синдром, миелопероксидазная недостаточность, наследственная миотония, нейробластома, рак яичника, синдром Ват–сона и др.

Как общее число генов, так и число генов, мутации в которых связаны с патологиями человека, в ней относительно невелико. В области центромеры практически отсутствуют гены, повторы и

снипсы. Можно отметить концентрацию снипсов в прицентромер–ной области короткого плеча этой хромосомы. Среди заболеваний, ассоциированных с этой хромосомой, имеются амилоидоз, рак прямой кишки, буллезный эпидермолиз, рак поджелудочной железы, В–клеточная лейкемия/лимфома, эритропоэтическая протопорфирия и др.

ДНК, входящая в эту хромосому, имеет размер около 67 млн. п. н. Ее особенностью является то, что она наиболее богата ГЦ–парами нуклеотидов по сравнению с другими хромосомами человека. В ней также содержится большее, чем теоретически можно было рассчитать, число генов и подобных им участков (экспрессирующихся последовательностей, так называемых ESTs), что находится в соответствии с высоким ГЦ–содержанием ДНК этой хромосомы (на 1 млн. п.н. приходится 23 гена при среднем значении по геному около 10). Еще одно отличие этой хромосомы от других заключается в том, что в ней имеются последовательности, которые гомологичны последовательностям, расположенным на шестнадцати других хромосомах человека. Кроме того, для хромосомы 19 характерна наибольшая плотность расположения минисателлитов. Среди заболеваний, ассоциированных с этой хромосомой, имеются такие серьезные патологии, как гипертрофическая кардиомиопатия, рак прямой кишки, церебральная артериопатия, сахарный идиопатический диабет, гиперлипопротеинемия, наследственный гипотироидизм, острая лимфобластная лейкемия, миотоническая дистрофия, эритро–цитоз, атеросклероз коронарной артерии и многие др.

Хромосома 20 стала третьей по времени полностью секвениро–ванной хромосомой человека. По размеру эта хромосома составляет всего около двух процентов генетического кода генома человека. Гены, повторы и снипсы распределены вдоль хромосомы весьма неравномерно. В настоящее время выявлено, что в хромосоме 20 наряду с 600—700 генами, расположенными в нескольких основных областях, содержится множество (около 170) псевдогенов. Гены этой хромосомы несут информацию о ряде заболеваний человека, начиная от ожирения и экземы и заканчивая слабоумием и катарактой. С мутациями в генах хромосомы 20 связаны такие генетические заболевания, как болезнь Крейтцфельда–Якоба, тяжелые нарушения иммунной системы, болезни сердца, астма, скелетная дисплазия, ге–патопленомегалия, диабет и др.

Эта хромосома является самой маленькой по размерам и информационной емкости (на ее долю приходится не более 1,5% от всего генома человека). Но секвенирована она была только вслед за хромосомой 22. Число генов в хромосоме 21 относительно невелико. При размере около 50 млн. пар нуклкотидов в ней обнаружено пока только около 200 генов. Для сравнения, 22–ая хромосома при чуть большем размере (56 млн. пар нуклеотидов) содержит почти 500 генов. Иногда говорят, что 21–ая хромосома представляет из себя «геномную пустыню». В ней, например, есть участок длиной в 7 млн. пар нуклеотидов (это больше полного генома бактерии Escherichia coli), содержащий только один ген. Имеющиеся гены концентрируются главным образом на конце длинного плеча, а снипсы – в области центромеры.

Хромосома 21 хорошо известна тем, что при наличие в клетках трех ее копий возникает болезнь Дауна. Предполагается, что из–за малого числа генов в этой хромосоме люди, больные синдромом Дауна, доживают до взрослого состояния (тогда как дети с тремя копиями других хромосом, кроме половых хромосом X и Y, после рождения живут всего несколько дней).

Мутации в генах хромосомы 21 способны вызывать такие серьезные болезни, как голопрозэнцефалию, синдром Ушера и некоторые формы злокачественных опухолей.