Текст книги "Алгоритм терапии атопического дерматита у детей"

Кортикостероиды

Ключевые положения

• Топические кортикостероиды являются наиболее эффективным методом наружной терапии при атопическом дерматите.

• Современные глюкокортикостероиды для наружного применения можно использовать на любых участках пораженной кожи за исключением областей век.

• Терапию наружными кортикостероидами следует проводить до наступления полной ремиссии заболевания. Не рационально ограничивать наружное применение современных глюкокортикостероидов только использованием их в острой стадии заболевания.

• Следует ориентироваться на разрешенную инструкцией по применению препарата максимальную длительность лечения, которая может быть отличной в педиатрической практике.

• Не следует превышать разрешенные инструкцией дозу, частоту и рекомендованный возраст применения поскольку это приводит к увеличению вероятности побочных явлений без повышения эффективности препарата.

Основой противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов является подавление активности участвующих в воспалении генов внутри клеточного ядра. Препараты подавляют неизбирательно T1, T2, T17 – типы воспаления, рост и пролиферацию клеток. Воздействие распространяется на собственно клетки кожи, клетки моноцитарно – макрофагального ростка и на лимфоциты, мигрирующие в дерму под влиянием хемотаксических факторов воспаления [22]. Универсальный механизм противовоспалительного действия глюкокортикостероидов обусловливает мощную противовоспалительную активность и определяет высокую эффективность наружной стероидной терапии, которая неоспоримо доказана при лечении острых и хронических аллергических заболеваний кожи.

Вместе с тем существует ряд факторов, которые ограничивают длительность применения наружных кортикостероидов. Эти факторы нередко остаются вне поля зрения практического врача, что может приводить как к недостаточно активному лечению, так и возникновению побочных эффектов. Оценка эффективности и безопасности наружных кортикостероидов имеет наибольшее значение в педиатрической практике, потому что у детей кожа имеет анатомические и физиологические особенности, которые предрасполагают к возникновению побочных эффектов. Основными из них являются: нежный и рыхлый эпидермис, большое количество поверхностно расположенных кровеносных сосудов, повышенная проницаемость сосудистого эндотелия. В связи с этим кожа детей более чувствительна к воздействию кортикостероидов: препараты в большем количестве всасываются в кровоток, что увеличивает возможность повышения их системной концентрации в крови, повышается опасность развития местных побочных эффектов, связанных с угнетением кортикостероидами митоза клеток и синтеза коллагена и эластина в коже [23,24]. На лице вследствие тонкой кожи с гормоночувствительными железами риски нежелательных явлений (периорального дерматита, акнеподобных высыпаний) значительно выше. При применении больших доз, длительного применения окклюзионных повязок или нанесения на кожу вокруг глаз наружных ГКС может развиться глаукома.

Не все существующие препараты, с успехом применяющиеся у взрослых пациентов, целесообразно использовать у детей. Это не означает, что существуют «плохие» и «хорошие» препараты, просто каждый из них имеет свою нишу в лечении различных воспалительных заболеваний кожи. Созданы и прошли контролируемые клинические испытания в педиатрической практике наружные глюкокортикостероиды «повышенной безопасности». К ним относятся: метилпреднизолона ацепонат, гидрокортизон, гидрокортизона бутират, алклометазона дипропионат. Именно эти препараты в первую очередь рекомендуются для лечения детей с АД на первом году жизни.

Список препаратов, разделенных по силе действия приводится здесь в соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ (265 от 2021) в скобках рекомендуемый возраст применения согласно официальным инструкциям:

1. Препараты слабой активности (класс 1): гидрокортизон, гидрокортизона ацетат 0,5 – 1% (6 мес).

2. Препараты умеренной активности (класс 2): алклометазон 0,05% (6 мес), преднизолон 0,5% (1 год), флуоцинолон 0,025% (с 2 лет).

3. Препараты сильной активности (класс 3): метилпреднизолон 0,1% (с 4 мес.), гидрокортизона бутират 0,1% (с 6 мес.), бетаметазон 0,05%, 0,1% (с 1 года), мометазон0,1% (с 2 лет), триамцинолон 0,1% (с 2 лет), флутиказон 0,005%, 0,05% (с 12 лет).

4. Препараты очень сильной активности (класс 4): клобетазол 0,05% (1 год для псориаза, красного плоского лишая и тд).

Рассмотрим кратко свойства и особенности клинического применения современных наружных кортикостероидов с акцентом на педиатрическую практику.

Метилпреднизолона ацепонат

Первая особенность препарата – высокая липофильность, за счет чего метилпреднизолона ацепонат быстро, в значительном количестве, проникает через мембраны клеток кожи. Чрескожная системная абсорбция незначительная: у детей и взрослых АД и псориазом – менее 2,5%, по сравнению со здоровой кожей (1,5%).

Вторая особенность – в исходной форме (метилпреднизолона ацепонат) препарат малоактивен и слабо связывается с кортикостероидными рецепторами клеток. Это снижает степень нежелательного влияния препарата при попадании на клетки кожи, не участвующие в развитии воспаления. Несмотря на структурное сродство с преднизолоном (препарат слабой активности) метилпреднизолона ацепонат относится к препаратам сильной противовоспалительной активности. В очаге воспаления под влиянием ферментов эстераз метилпреднизолона ацепонат превращается в 6α-метилпреднизолон-17-пропионат – очень активный метаболит, связь которого со стероидными рецепторами выше, чем у гидрокортизона в 6 раз. Изначально малоактивный препарат, не оказывая существенного антипролиферативного действия на клетки непораженной кожи, начинает проявлять сильное противовоспалительное действие в очаге воспаления за счет образования активного метаболита. Этот метаболит, попадая в кровоток, быстро связывается с транспортным белком (транскортином) и инактивируется в печени, поэтому время его существования в свободном виде в крови и, соответственно, системное побочное действие минимально.

Метилпреднизолона ацепонат при однократном за сутки нанесении на кожу обладает сильным противовоспалительным эффектом и оказывает минимальное системное действие. Применять метилпреднизолона ацепонат можно начиная с 4-месячного возраста. Длительность использования в педиатрической практике установлена до 1 месяца, у взрослых – до 3 месяцев. Препарат наносится на любые области поражения кожи, в том числе складки кожи, лицо. Имеется 4 лекарственные формы метилпреднизолона ацепоната: эмульсия, крем, мазь и жирная мазь, которые наносятся 1 раз в день.

Алклометазона дипропионат

Является высоколипофильным соединением, поэтому легко и быстро проникает через роговой слой в дерму, где происходит метаболизм препарата. Особенностью химической структуры алклометазона дипропионата является наличие одного атома хлора (в отличие от всех других наружных кортикостероидов в положении С7α), который обеспечивает высокую липофильность молекулы и хорошее проникновение препарата в очаг воспаления. Особенности строения алклометазона определяют его способность к быстрому образованию активных метаболитов в дерме, которые обладают значительно более высоким сродством к стероидным рецепторам клеток кожи, чем исходное вещество, и обеспечивают хорошую противовоспалительную активность. В то же время метаболиты, образующиеся в результате превращений алклометазона, не оказывают значимого катаболического действия в тканях кожи, что определяет отсутствие атрофогенного эффекта у алклометазона дипропионата при его применении в соответствии с инструкцией. Благодаря указанным характеристикам структуры молекулы, при соблюдении рекомендаций по применению, он не вызывает истончения кожи и других значимых нежелательных эффектов и не оказывает влияния на уровень эндогенного кортизола крови. Алклометазона дипропионат относится к наружным глюкокортикостероидам с умеренной активностью, но в практике его местная противовоспалительная активность сопоставима с сильными кортикостероидами, учитывая наличие мазевой формы и возможности использования до 3 раз в сутки. Особенностями практического применения препарата являются: возможность его назначения у детей начиная с 6-месячного возраста; препарат можно наносить на любые чувствительные участки кожи (в том числе на лицо и кожные складки в виде крема); можно использовать на стопы и участки лихенификации в виде мази; можно рассмотреть нанесение препарата на обширных площадях пораженной кожи. Алклометазона дипропионат может наноситься от 1 до 3 раз в сутки, в зависимости от стадии и формы заболевания. У детей первого года следует выбирать однократное нанесение. Рекомендованная длительность – 3 недели. Лекарственными формами являются: крем и мазь в различных упаковках (по 20 и 40 г).

Гидрокортизона 17-бутират

Остаток масляной кислоты (бутират) существенно увеличивает не только способность гидрокортизона проникать через роговой слой кожи, то есть повышает его липофильность, но и обеспечивает высокую противовоспалительную активность. Таким образом, этот препарат обладает быстро наступающим противовоспалительным и вазоконстрикторным действием, активно подавляя воспалительную реакцию и симптомы атопического дерматита. Существует заблуждение, что гидрокортизона 17-бутират представляет, как и гидрокортизон, малоактивный наружный кортикостероид. Необоснованность такого мнения опровергается результатами многочисленных исследований, в которых установлена высокая противовоспалительная активность гидрокортизона 17-бутирата (существенно превышающая гидрокортизон и сопоставимая с бетаметазона валератом). По Европейской классификации гидрокортизона 17-бутират относится к классу 3 (сильные). Свойства препарата объясняют уникальный баланс его эффективности и безопасности. Гидрокортизона 17-бутират обладает местной и системной безопасностью, сравнимой с гидрокортизоном – самым безопасным наружным глюкокортикостероидом. Это связано с тем, что при абсорбции он метаболизируется эстеразами до гидрокортизона и неактивной масляной кислоты. Гидрокортизон метаболизируется наиболее быстро из всех существующих кортикостероидов, что делает минимальным риск системных побочных эффектов. Он применяется для лечения атопического дерматита любой локализации (включая кожу лица, складки) у детей начиная с 6-месячного возраста. Наносится на кожу 1—3 раза в день. Инструкция к оригинальному препарату не рекомендует использование его у детей 6 мес – 1 года более 7 дней, у взрослых – более 4 недель, с указанием в рекомендации «при появлении положительной динамики кратность применения препарата можно уменьшить до 2—3 раз в неделю». Площадь нанесения у детей не должна превышать 20%. У детей, получавших по 30—60 г препарата в неделю в виде крело (липокрем) на протяжении 4-х недель в сравнении с 1% мазью гидрокортизона, не выявлялось нарушений функции коры надпочечников. Отличий гидрокортизона 17-бутирата по данному показателю от обычного гидрокортизона не наблюдалось. По силе воспалительной активности по некоторым данным гидрокортизона 17-бутират сравним с бетаметазоном [25]. Лекарственные формы: мазь, крем, эмульсия, липокрем.

Мометазона фуроат

Особенностью является его большая активность по сравнению с другими кортикостероидами аналогичной группы. Данный препарат имеет низкий системный эффект и высокую безопасность в отношении как местных, так и системных побочных эффектов. Эти свойства мометазона фуроата, прежде всего, обусловлены структурой его молекулы, имеющей группу хлора в 9-й и 21-й позиции и боковую цепь фуроата. Мометазона фуроат – препарат высокой противовоспалительной активности. В последнее время появились результаты исследований, согласно которым высокая скорость развития терапевтического эффекта, местная и системная безопасность мометазона фуроата в значительной степени определяются так называемым внегеномным механизмом его действия. Сутью этого механизма является подавление синтеза провоспалительных медиаторов не путем воздействия на ДНК клетки (что параллельно приводит к торможению митоза, синтеза коллагена и местным побочным эффектам), а угнетением факторов транскрипции «воспалительных» генов. Препарат можно наносить на кожу не только туловища и конечностей, но и на лицо, складки. Достаточно однократного в течение суток применения препарата длительностью до 3 недель с возможностью безопасного проактивного использования [26], однако инструкция к оригинальному препарату ограничивает курс в педиатрии 5 днями. Рекомендован у детей начиная с 2-летнего возраста. Лекарственные формы: лосьон, мазь, крем.

Принципы применения наружных

глюкокортикостероидов

Внедрение новых глюкокортикостероидов в практику дало возможность пересмотреть правила наружной глюкокортикостероидной терапии. Первоначальные принципы наружного использования глюкокортикостероидов были необходимы в то время, когда для лечения детей с атопическим дерматитом использовали активные фторированные препараты, вызывающие у детей при длительном использовании местные и системные побочные эффекты.

Утратившие значение традиционные правила использования ГКС, которые не должны применяться:

• стремление при лечении детей избегать наружных кортикостероидов;

• использование ГКС только в период выраженного обострения атопического дерматита;

• ограничение длительности активного лечения несколькими днями;

• запрет использования высокоактивных глюкокортикостероидов для лечения детей, особенно раннего возраста;

• правило – не наносить глюкокортикостероиды на кожу лица и складок;

• использовать кортикостероидные препараты только на наиболее пораженные участки кожи;

• исключение длительных курсов применение кортикостероидов.

С появлением новых препаратов, ситуация коренным образом изменилась, и это позволило скорректировать указанные принципы для повышения эффективности лечения при сохранении его безопасности. Традиционные правила наружной терапии глюкокортикостероидами 70—80-х годов прошлого века не отвечают установленным в последние 20—25 лет современным представлениям о механизмах развития аллергического воспаления кожи при атопическом дерматите.

Критика традиционных правил

нанесения препаратов

Атопический дерматит является хроническим заболеванием и, соответственно, требует длительного лечения. «Старые» правила предлагали ограничить активное наружное лечение дерматита несколькими днями, далее предлагая использовать традиционные нестероидные противовоспалительные средства на основе дегтя, нафталанской нефти и т. д. Вместе с тем их противовоспалительная активность существенно ниже, а замена эффективных противовоспалительных препаратов малоактивными альтернативными средствами очевидно приводит к рецидивам, удлинению времени лечения. При этом у большинства детей не достигается полная ремиссия заболевания, что является основной причиной хронизации дерматита и перехода его в лихеноидные формы.

К похожим результатам приводит быстрая отмена стероидов и замена их на эмоленты. Возобновление дерматита в одних и тех же типичных очагах в большинстве случаев свидетельствует о коротком лечении и сохранении воспаления в коже. Аналогичная ситуация существовала ранее с терапией другого аллергического заболевания – бронхиальной астмы до тех пор, пока не был принят на вооружение следующий принцип противовоспалительной терапии: лечение ингаляционными кортикостероидами продолжать до наступления полной клинической ремиссии. Результат при этом не замедлил сказаться: ремиссии стали достигаться быстрее, и у большего числа пациентов существенно удлинилось время между обострениями. Обращаем внимание, что традиционная базисная терапия при астме проводится несколько месяцев. При атопическом дерматите существует похожая тактика проактивной терапии – профилактическое назначение противоспалительных средств в меньших дозах или меньшей активности, но длительно.

С появлением современных наружных глюкокортикостероидов стало возможным:

• наносить активные противовоспалительные наружные препараты на любые участки пораженной кожи, в том числе область лица и кожных складок (за исключением век, где используются препараты с концентрациями, принятыми в офтальмологии);

• применять активное противовоспалительное лечение детям раннего возраста в острой фазе заболевания;

• проводить эффективное лечение длительно, до полного исчезновения симптомов дерматита;

• использовать проактивную терапию 2 раза в неделю для профилактики рецидивов.

Противопоказания к применению наружных кортикостероидов [27]:

• туберкулезный или сифилитический процессы в области нанесения препарата;

• вирусные заболевания, в том числе простой герпес, ветряная оспа, опоясывающий лишай в области нанесения препарата;

• кожные реакции, связанные с вакцинацией, в области нанесения препарата;

• наличие повышенной чувствительности к компонентам препарата (контактно аллергический дерматит на стероиды и компоненты средства).

Ингибиторы кальциневрина (ТИК)

Нестероидными средствами при лечении АД, включенными в ступенчатую терапию, являются топические ингибиторы кальциневрина. Группа ТИК включает пимекролимус в форме 1%-го крема и такролимус в форме 0,03%-й и 0,1%-й мази. Эти препараты были одобрены FDA для лечения АД в 2000 и 2001 годах соответственно [28]. TИК представляют собой противовоспалительные препараты с липофильной структурой, которые действуют путем ингибирования кальциневринфосфатазы, что нарушает активацию Т-клеток и тучных клеток, а также транскрипцию и высвобождение воспалительных цитокинов. Дополнительно к противовоспалительному эффекту ТИК восстанавливают эпидермальный барьер. Нанесение на кожу 0,1%-го такролимуса приводит к увеличению синтеза коллагена и к уменьшению атрофии кожи. Использование препарата в течение 1 года не привело к значимым побочным эффектам [29].

Препараты обеспечивают безопасную альтернативу тГКС, особенно при лечении чувствительных участков кожи, таких как лицо и шея [30]. В марте 2006 года FDA объявило о возможности побочного действия пимекролимуса и такролимуса. В уведомлении рекомендовалось использовать TИК только после отказа от других методов лечения из-за потенциального увеличения риска злокачественных новообразований, в том числе лимфомы кожи. FDA также опубликовала рекомендации по лечению, которые включают использование препаратов краткосрочными или прерывистыми курсами у детей старше 2 лет и только у лиц без иммунодефицитных состояний. Это предупреждение было основано на теоретическом увеличении риска злокачественности, включая лимфому. До того времени как препарат стали применять при АД в качестве местного средства, пероральный и внутривенный такролимус использовался для подавления иммунной системы у пациентов, перенесших трансплантацию органов. Появление злокачественных новообразований было связано с пероральным приемом такролимуса при его системном применении в высоких концентрациях. Независимые эксперты, изучавшие эти случаи, не обнаружили причинно-следственной связи между местным использованием ТИК и злокачественными новообразованиями. Частота зарегистрированной лимфомы у пациентов, получивших лечение такролимусом, ниже, чем ожидаемая частота в контроле. В проведенных метаанализах и в 10-летнем выборочном реестре для детей с АД по состоянию на май 2014 года не наблюдалось никакого повышенного риска развития злокачественных новообразований [31,32,33]. В 2021 году был проведен объединенный метаанализ рисков различных видов рака и лимфомы при использовании ТИК, в результате которого были сделаны выводы: не было выявлено достоверной связи между использованием ТИК и развитием рака в целом по сравнению с группой сравнения. Риски лимфомы в среднем при атопическом дерматите были выше, чем в популяции, ТИК могут повышать популяционные риски, но для отдельного пациента риск очень мал [34]. Не исключено, что будут получены новые данные по этому вопросу, ниже мы приводим информацию о долговременных наблюдениях проактивного использования препаратов.

Пимекролимус представляет собой 33-эпи-хлоропроизводное аскорминового макролактама, которое связывается с рецептором макрофилина-12, блокируя кальциевый каскад активации, обычно опосредуемый кальциневрином. Многочисленные исследования показали безопасность и эффективность применения этого препарата. В настоящее время пимекролимус показан как терапия второй линии для краткосрочного или непрерывного использования при лечении АД легкой или умеренной степени тяжести у пациентов старше 3 месяцев. Клинические испытания показали, что пимекролимус эффективен в лечении АД. Он значительно увеличивает время между обострениями и уменьшает количество дней, требующих топических кортикостероидов. Было показано, что уже через 48 часов после начала лечения зуд значительно снижается. Двух и пятилетнее наблюдение за разными популяциями детей с АД подтверждает эффективность и безопасность долгосрочного лечения пимекролимусом. Среди 2,4 тыс. детей получавших пимекролимус в альтернирующем и долговременных режимах в течение 5 лет случаев лимфом и новообразований не было [33, 45].

Такролимус представляет собой молекулу макролида, которая связывается с белком FKBP-12 и ингибирует нормальную активацию кальциневринфосфатазы. Это приводит к снижению продуцирования провоспалительных цитокинов и снижению активности Т-лимфоцитов. Такролимус был выделен из бактериального штамма Streptomyces tsukubaensis, выпускается в форме мази 0,03% и 0,1% для активного и проактивного лечения АД средней и тяжелой степени у взрослых и детей старше 2 лет. Клинические испытания показали, что обе концентрации такролимуса безопасны и эффективны при лечении АД для краткосрочного и долгосрочного использования, в том числе в чувствительных областях кожи, таких как лицо и шея. Такролимус не вызывает акнеподобных высыпаний и может быть успешно использован при локализации поражения на лице, в том числе в области рта и вокруг глаз [29].

Такролимус имеет ряд противопоказаний, в числе которых отмечается гиперчувствительность к самому препарату и входящим в него вспомогательным веществам. Мазь нельзя применять пациентам с врожденным и приобретенным иммунодефицитом и больным с синдромом Нетертона, при котором имеются выраженные нарушения эпидермального барьера, что повышает риск системной абсорбции. Во время применения мази необходимо избегать солнечной инсоляции и ультрафиолетовой терапии. По рекомендации производителя в течение 2 часов после нанесения препарата увлажняющие средства не должны применяться. Как и все препараты ТИК при нанесении на раны возникает зуд. В первые несколько дней после начала нанесения возможно жжение, которое потом проходит.