Текст книги "Алгоритм терапии атопического дерматита у детей"

Системная противоинфекционная терапия. При наличии тяжелой пиодермии или недостаточной эффективности наружной антибактериальной терапии может потребоваться назначение антибактериальных препаратов системного действия. До назначения антибиотика необходимо определить состав микрофлоры раны и ее чувствительности к противомикробным препаратам на случай неэффективности эмпирической противомикробной терапии. До результатов посева используют стартовое лечение, основанное на статистических данных. Известно, что основную роль в колонизации кожи больных атопическим дерматитом играет S. aureus, поэтому большинству детей при наличии бактериальных осложнений помогают антистафилококковые антибиотики [53]. Применение эритромицина и новых макролидных антибиотиков (азитромицин и кларитромицин) обычно дает хороший эффект и безопасно у пациентов при условии отсутствия колонизации резистентными штаммами S. aureus. При наличии у больных устойчивой к макролидам микрофлоры, назначаются пенициллины, резистентные к пенициллиназе: оксациллин или защищенные пенициллины (амоксициллина клавулонат, ампициллин сульбактам). Можно рассмотреть цефалоспорины первого или второго поколения, высокоэффективные в отношении кокковой флоры и хорошо проникающие в кожу. Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально (обычно составляет 7 – 14 дней) [54].

Показаниями для назначения антибиотиков системного действия являются:

• лихорадка при отсутствии иной, кроме дерматита, причины;

• увеличение и болезненность периферических лимфатических узлов;

• распространенный или диффузный дерматит с множественными участками мокнутия;

• распространенная пиодермия;

• распространенная микробная экзема;

• неэффективность сочетанного применения наружных антибиотиков, антисептиков и стероидов.

Пациентам с инфекционными осложнениями атопического дерматита необходимо продолжать использовать тГКС. Не противопоказано использование стероидов на фоне антибиотиков системного действия или местных антимикробных средств (при меньшей выраженности инфекции). Рационально в случае мокнутий применять соответствующую состоянию кожи лекарственную форму глюкокортикостероида – лосьон, затем крем, но не мазь (во избежание нежелательной окклюзии, способной усилить инфекционный процесс). Использование ТИК в таких ситуациях категорически не допускается. Лечение кремом ТИК можно проводить только после устранения инфекционных осложнений.

Одним из тяжелых и часто встречающихся осложнений атопического дерматита является герпетическая экзема Капоши, которая развивается при инфицировании больного вирусом простого герпеса I типа. При герпетической экземе необходимо назначение системной противовирусной терапии. Препаратами выбора являются специфические противовирусные средства. Интерфероны и прочие иммуномодуляторы имеют второстепенное значение. При наличии признаков герпеса (экземы Капоши) используется ацикловир и его аналоги. Ацикловир назначается перорально детям старше 2 лет по 0,2 г 5 раз в сутки, а если ребенок младше 2 лет, то по 0,1 г 5 раз в сутки в течение 5—10 дней. При тяжелой форме заболевания ацикловир назначается в/в из расчета 5—10 мг на кг массы тела в сутки каждые 8 часов.

В первые сутки заболевания для наружной терапии назначают противовирусные мази: ацикловир, пенцикловир и другие препараты подобного действия. После образования корок используют наружные препараты – лосьоны с подсушивающим эффектом. При наслоении вторичной инфекции показаны системные антибиотики (цефалоспорины, линкомицин). В случае поражения глаз рекомендовано использование глазной мази ацикловира, которая закладывается в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день с обязательной системной терапией ацикловиром с последующей консультацией окулиста для исключения герпетического кератита и вовлечения в процесс стромы глаза. Лечение продолжают на протяжении не менее 3 дней после купирования симптомов.

Для других вирусных инфекций, таких как контагиозный моллюск, кондиломы, бородавки – специфического лечения нет, в связи с чем используется механическое удаление. Вопрос о целесообразности использования препаратов интерферона и других противовирусных препаратов – дискутабельный.

При грибковых поражениях складок используют местные препараты кетоконазола, клотримазола одновременно со стероидными препаратами. Системные препараты противогрибковых средств используются только у иммунокомпрометированных пациентов.

Основные принципы лечения инфекционных осложнений изложены в таблице 4 [55].

Таблица 4. Принципы терапии инфекционных

осложнений

Длительность лечения и побочные эффекты

В российской педиатрической практике в качестве негласного правила присутствует положение о необходимости ограничения длительности наружной глюкокортикостероидной терапии несколькими днями до устранения выраженного обострения. Эта позиция в настоящее время требует обсуждения и пересмотра. Появление кортикостероидных препаратов с доказанной в клинических исследованиях безопасностью, длительная практика их применения подтвердила, что тГКС при необходимости можно использовать в течение 4 недель ежедневно. Тем не менее развитие нежелательных явлений при использовании ГКС встречается в практике.

Глюкокортикостероиды являются внутриклеточными гормонами, аналогами естественных стероидов коры надпочечников. Их эффекты разноплановые и проявляются на разных уровнях: клеточном, тканевом и системном. Частота побочных явлений нарастает с тяжестью дерматита и при превышении сроков использования препарата (> 1 – 3 мес.). Возможность системных нарушений нарастает для галогенизированных высокоактивных стероидов и с увеличением площади нанесения препарата.

В коже нежелательное действие связано с тем, что стероиды тормозят не только синтез провоспалительных цитокинов, но и нормальный митоз клеток, что замедляет размножение, пролиферацию клеток кожи. Под влиянием ГКС замедляется синтез коллагена и эластиновых волокон. Основными признаками, за которыми врачу необходимо наблюдать в случаях превышения установленного рекомендациями срока лечения, являются:

1) Местные побочные эффекты: акнеформная сыпь, фолликулит, угри; периокулярный или периоральный дерматит; атрофия эпидермиса и дермы (область складок и лица являются наиболее чувствительными); замедленное заживление ран; пурпура; телеангиэктазии и эритема; стрии; гипопигментация; гипертрихоз; усиление дерматофитной инфекции; присоединение (или усиление уже существующей) вторичной инфекции; контактный дерматит, стероидное розацеа, ребаунд – эритема.

2) Системные побочные эффекты: катаракта, глаукома при применении на кожу вокруг глаз; подавление функции коры надпочечников; задержка роста (у грудных и маленьких детей); артериальная гипертензия; синдром Кушинга, синдром отмены кортикостероидов.

Длительное нанесение стероидов на кожу может потребоваться при хроническом аутоиммунном течении, сенсибилизации к сапрофитной флоре, при невозможности устранить контакт с аллергеном, т. е. при воздействии факторов, приводящих к непрерывно рецидивирующему течению заболевания. Некоторые исследователи, основываясь на данных об иммунологической аномальности даже непораженных участков кожи больных атопическим дерматитом, полагают, что использование наружных кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии может привести к хорошему результату. В отношении подобного подхода к лечению ранее информации было недостаточно. В частности, Van Der Meer с соавторами установили, что после полного исчезновения симптомов атопического дерматита на фоне однократного суточного применения глюкокортикостероида наружного действия, дальнейшее назначение препарата 2 раза в неделю позволяло продолжительнее поддерживать ремиссию, чем у больных, получавших плацебо [56]. Проактивный подход к длительной терапии атопического дерматита получил признание, был доказан с помощью контролируемых исследований и вошел в современные руководства по лечению АД [7, 45].

В связи с появлением ТИК необходимость в попытках поддерживающей терапии глюкокортикостероидами кардинально уменьшилась и более безопасные ТИК стали использоваться для длительной терапии. Во всех случаях, учитывая, что в основе патогенеза атопического дерматита лежит аллергическое воспаление кожи, очевидно, что противовоспалительное лечение должно проводиться до наступления полной ремиссии заболевания. С учетом того, что понятие ремиссии для больных атопическим дерматитом достаточно размыто, минимальные симптомы заболевания могут сохраняться даже после длительного курса противовоспалительного лечения. Нередкой является ситуация, когда, несмотря на длительное применение наружных противовоспалительных препаратов, полная ремиссия не наступает. В таких случаях необходимо длительное поддерживающее лечение, препарат и схема применения которого подбираются индивидуально. В случае если ремиссия не достигается при использовании топических средств, либо они начинают оказывать побочные эффекты, необходимо рассмотреть использование системных препаратов.

Возобновление противовоспалительного лечения

Начало активного противовоспалительного лечения при возникновении очагов на коже нередко откладывается. Причинами этого служат неоригинальные аргументы: «воспаление только начинается, до применения кортикостероидов можно попробовать традиционные средства или препараты лечебной косметики с противовоспалительным эффектом»; «не назначать же при каждом, даже минимальном обострении кортикостероиды!» и т. д. Излишне подробно объяснять, почему в случаях прогрессирующего обострения атопического дерматита такие рассуждения и действия приводят к неоправданной отсрочке начала эффективного лечения и служат основой выраженного обострения и хронического течения дерматита.

При возникновении обострения следует помнить: чем дольше оно протекает, тем продолжительнее должно быть наружное противовоспалительное лечение для достижения полной ремиссии. Воспалительный инфильтрат в местах кожного поражения у больных атопическим дерматитом развивается прогрессивно, чем дольше он существует, тем большее число клеточных элементов вовлекается в воспаление. Постоянная миграция клеток из крови в воспалительный очаг обеспечивается хемотаксическими факторами, продуцируемыми клетками воспалительного инфильтрата, за счет чего очаг воспаления не только поддерживается, но и усугубляется. Следовательно, необходимо как можно более рано начинать противовоспалительное лечение при обострении атопического дерматита.

Возможны три схемы действий при рецидиве.

Схема выбора: для быстрого и эффективного купирования обострений предпочтительно использование активных наружных противовоспалительных препаратов – топических стероидов.

Вторая, альтернативная схема: при обострении следует немедленно начинать лечение наружным глюкокортикостероидом, а затем после стихания проявления – ТИК.

Третья, альтернативная схема: при умеренных проявлениях можно рассмотреть изолированное использование ТИК, но необходимо учитывать более медленное действие и возможность развития эритемы и зуды в первые сутки, но при слабом эффекте осуществляется быстрый переход на тГКС.

Системная терапия при торпидных среднетяжёлых и тяжелых формах атопического дерматита

Ключевые положения.

• Новые классы иммуносупрессоров показывают высокую эффективность при удовлетворительной безопасности.

• Дупилумаб и ингибиторы JAK обеспечивают высокий уровень контроля заболевания, значительное снижение тяжести и улучшение качества жизни по сравнению с классическими цитостатиками.

• Препаратом выбора для системной терапии с 6 мес. является дупилумаб.

• Дупилумаб проявляет положительные эффекты в отношении T2-зависимых коморбидных заболеваний – бронхиальной астмы, эозинофильного эзофагита, потенциально аллергического ринита и пищевой аллергии.

• Использование у детей других моноклональных антител при АД, кроме дупилумаба (анти-IgE, анти-IL5) в настоящее время не рекомендуется. В стадии клинических исследований анти-TSLP, анти-IL13.

• Ингибиторы JAK-киназ – новый класс препаратов, перспективный для пациентов более старшего возраста при смешанных клинических вариантах атопического дерматита. Ингибирование воспаления, связанного с различными цитокинами (IL4, 13, 10, 17 и др.), делает обоснованным использование JAK-ингибиторов при аутоиммунных формах дерматита, изолированных или в сочетании с псориазом, витилиго, узловатой почесухой и пр.

• JAK-ингибиторы имеют побочные эффекты в виде цитопений, увеличения доли инфекций и акнеподобных высыпаний и разрешены с 12 лет.

• Оральные стероиды целесообразно назначать при тяжелом дерматите короткими курсами для индукции ремиссии и для терапии особых групп пациентов, когда невозможно лечение другими группами препаратов.

• Побочные эффекты при использовании циклоспорина, метотрексата, азатиоприна более выражены по сравнению с биологической терапией и JAK-ингибиторами. В РФ они применяются off-label.

Оральные стероиды

При лечении больных с тяжелым хроническим атопическим дерматитом может потребоваться применение кортикостероидов системного действия. Показания к оральным стероидам у детей должны быть строго ограниченными. Системные ГКС тормозят клеточное размножение и дифференцировку за счет влияния на специфические рецепторы ядра клетки и обладают множественными супрессивными эффектами. Эффекты развиваются быстро, поэтому препараты используют для индукции терапии. Обычно с этой целью назначают преднизолон (метилпреднизолон). Кратковременные курсы (до 1 недели) пероральными глюкокортикостероидами в исключительных случаях могут быть вариантом лечения при обострении АД у детей. Суточная доза не должна превышать 0,5 мг/кг веса тела, обычно у подростков и взрослых не более 20 мг/сут в один прием утром – 3 дня, со снижением дозы каждые 2—3 дня на 1 таблетку 5 мг [55]. Долгосрочное использование пероральных глюкокортикостероидов у пациентов с АД не рекомендуется. После назначения кортикостероидов системного действия может наступить выраженное клиническое улучшение, которое может смениться не менее выраженным рецидивом болезни после отмены системных ГКС. Если больному с тяжелым течением атопического дерматита был проведен короткий курс пероральной кортикостероидной терапии, то после отмены системного лечения необходимо продолжить лечение обострения атопического дерматита. Следует предусмотреть усиление ухода за кожей, увеличить частоту использования наружных кортикостероидов, ежедневное купание, за которым следует нанесение на кожу увлажняющих средств. Больных, которым необходимо проведение более одного курса перорального кортикостероидного лечения, следует проконсультировать с аллергологом-иммунологом или дерматологом для того, чтобы определить, все ли факторы, определяющие тяжесть течения атопического дерматита, были устранены и правильно ли поставлен диагноз.

Во всех случаях использование глюкокортикостероидов системного действия в педиатрической практике для лечения больных атопическим дерматитом следует рассматривать как крайнюю меру, к которой следует прибегать только тогда, когда все остальные методы лечения неэффективны. Соотношение «риск – польза» оральных ГКС при длительном применении смещена: побочные эффекты перевешивают полезность от использования оральных стероидов. «Ниша» препарата преднизолона – короткие курсы на высоте обострения и ситуации, когда сложно назначить цитостатики и биологическую терапию, например при беременности или в раннем возрасте.

Иммуносупрессоры

Неселективная супрессия аллергического воспаления в случае торпидного течения и отсутствия эффекта при применении топического лечения традиционно достигалась с помощью системных ГКС и препаратов цитостатического действия. Кортикостероидные гормоны используются в качестве 4—5 ступени терапии при бронхиальной астме, полипозном риносинусите, ограниченно – при дерматите, аллергическом рините, крапивнице и васкулите. Длительность и схема назначения ГКС отличается при каждой нозологии. Использование системных стероидов требует непрерывной оценки соотношения риска и пользы при их применении из-за возможных побочных реакций.

Традиционные химиопрепараты действуют на различные этапы дифференцировки клеток-мишеней, а механизмы воздействия являются уникальными для каждой молекулы. Эффективность цитостатиков отличается при разных нозологиях, что влияет на длительность и дозирование препарата, а следовательно, на частоту развития побочных эффектов.

Атопический дерматит традиционно связан одновременно с несколькими типами иммунных реакций:

• воспалением в эпидермисе через систему TSLP, IL31;

• с T2-воспалением и вовлечением В-клеточных реакций, заканчивающихся продукцией IgE;

• вовлечением T2 и T17-зависимых макрофагов, клеток врожденного иммунитета ILC2, СD8⁺ и других лимфоцитов.

Препараты системного действия, избирательно оказывающие влияние на отдельно на каждый путь воспаления, будут максимально эффективны при разных клинических вариантах дерматита. «Старые» неселективные цитостатики могут подавлять несколько механизмов, что сопряжено с большим количеством побочных эффектов и не всегда с высокой эффективностью.

В мировой клинической практике наиболее часто упоминается возможность применения при тяжелом АД оральных ГКС, циклоспорина (ЦсА), азатиоприна, метотрексата, ММФ (мофетил микофенолат). Последние 4 препарата в РФ применяются при АД вне зарегистрированных показаний (off-label). Доказательства их эффективности при АД существуют, но не превосходят имеющуюся разрешенную системную терапию. Азатиоприн и метотрексат включены в международные клинические рекомендации по АД, но эффективность их ниже, чем у селективных супрессоров – моноклональных антител и ингибиторов JAK-киназ [57].

Циклоспорин А эффективен при тяжелом АД, не поддающемся другим видам терапии. Длительность его назначения ограничена высокой возможностью серьезных побочных эффектов препарата. Нефротоксичность препарата, развивающаяся уже через несколько месяцев применения, является самой большой проблемой при длительном применении. Быстро развиваются нежелательные явления: гиперлипидемия, гипетрихоз, гиперплазия десен, артериальная гипертензия, нарушается аппетит [58]. В метаанализе, проведенном в 2007 году, еще до появления биологической терапии, циклоспорин (vs плацебо) показал отчетливый дозозависимый эффект в отношении уменьшения показателей тяжести АД: ко второй неделе использования положительная реакция на циклоспорин А отмечалась у 22% больных (95% ДИ 8—36%), получавших низкие дозы (3 мг/кг); а для дозы 4 мг/кг доля, ответивших на терапию, была около 40% (95% ДИ 29—51%). К концу 2-го месяца клинического улучшения достигали 55% пациентов, что ранее считалось хорошим показателем [59].

В 2019 году проведено непрямое сравнение циклоспорина А и дупилумаба (данные из регистрационного исследования CHRONOS). Дупилумаб показал преимущество над циклоспорином в отношении объективных признаков АД. В качестве первичной точки было выбрано снижение EASI на 75% от исходных значений: к 12—16-й неделе поставленной цели достигли 75% пациентов на терапии дупилумабом по сравнению с 52% получавших циклоспорин А. К 24—30-й неделе в группе циклоспорина А наблюдалось ухудшение состояния – только 40% пациентов сохранили улучшения индекса EASI 75%. В группе дупилумаба 74% пациентов имели стабильное состояние (улучшение EASI> 75%) [60]. Данные анализа подтвердили преимущество дупилумаба над циклоспорином А при длительном использовании для системной терапии АД.

Ингибиторы JAK. Новый класс иммуносупрессоров, направленных на блокирование пути янус-киназ – семейства внутриклеточных ферментов, участвующих в системе трансляции сигнала при воспалении. В РФ препараты JAK-ингибиторов изначально лицензировались для терапии ревматоидного артрита и псориаза, позже показания были расширены и препараты стали применяться при АД. Наибольшее значение имеют селективные ингибиторы JAK1, поскольку этот сигнальный путь в основном связан с T2-воспалением и его блокирование минимально влияет на борьбу с инфекциями. В настоящее время лицензированы с 12 лет два препарата: упадацитиниб и аброцитиниб.

Упадацитиниб – селективный обратимый ингибитор JAK1 in vivo демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50—70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3. Через ингибирование сигнального пути JAK1 обратимо угнетается продукция ключевых для атопического дерматита цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP, ИЛ-31 и интерферон-γ). В результате отмечается быстрое развитие клинического эффекта и уменьшение экзематозных поражений кожи и зуда. При АД упадацитиниб используется с 12 лет в дозе 15 мг 1 раз в сутки и с 18 лет назначается 15—30 мг/сут. Обладает быстрым эффектом в отношении сыпи и зуда кожи, начиная с первых 2—3 суток использования. Итоговая эффективность препарата зависит от дозы (данные приведены в таблице ниже). Препарат имеет быстрый эффект и скорость, пропорциональные дозировке вещества [61]. Собственный опыт использования подтверждает высокое удобство перорального приема, легкое дозирование и выявляет недостатки – при сезонных обострениях требуется увеличение дозы. Пропуск 1—2 дней приема быстро возвращает зуд и высыпания.

Аброцитиниб – пероральный ингибитор янус-киназы 1 (JAK1) снижает уровень интерлейкина-4 и интерлейкина-13, что делает возможным его применение в терапии атопического дерматита. Механизм аналогичен упадацитинибу, применяется с 12 лет в дозировке 100 мг, и с 18 лет возможно увеличение дозы до 200 мг.

Таблица 5. Эффективность JAK-ингибиторов

в зависимости от дозы (метаанализ Silverberg J. I.,

2021)

Прямое сравнение эффективности аброцитиниба и дупилумаба проведено в 2021 году. По результатам исследования дозы в 100 мг оказались сравнимыми с дупилумабом, а дозировка 200 мг в сутки превосходила моноклональное антитело по эффективности к 12-й неделе, но к 16-й неделе ни одна доза аброцитиниба не превосходила дупилумаб. С повышением дозы амброцитиниба до 200 мг нарастала частота побочных эффектов: тошнота отмечалась у 11,1% и акне у 6,6% [62].

Недостатками класса JAK-ингибиторов являются угнетение кроветворения, нейтропения, гиперхолистеринемия, цитопения. Были случаи венозной тромбоэмболии на фоне использования JAK-ингибиторов, однако метаанализ, проведенный на пациентах с ревматическими болезнями, не показал разницы по частоте эмболий с плацебо [63].

Суммарная сравнительная эффективность использования дупилумаба и JAK-ингибиторов обобщалась в метаанализе Silverberg J. I. (2021) [61]. При комбинированной терапии (иммуносупрессор совместно с топическим тГКС) уменьшение индекса EASI на 50% было у 86,6% пациентов, получавших аброцитиниб 200 мг/сутки, 79,7% – аброцитиниб 100 мг/сутки и 82,2% – дупилумаб 300 мг 2 раза в месяц. При использовании монотерапии (базисный уход и иммуносупрессор) ингибиторы JAK показали преимущество над дупилумабом (достижение EASI-50): упадацитиниб 30 мг в сутки – 83,6%; аброцитиниб 200 мг в сутки – 74,6%; упадацитиниб 15 мг в сутки – 70,5%; дупилумаб 300 мг 2 раза в месяц – 63,4%; аброцитиниб 100 мг в сутки – 56,7% пациентов.