Текст книги "Энциклопедия клинической гастроэнтерологии"

Болезни печени

Гепатиты

Хронический гепатит – длительный, продолжительностью не менее 3–6 месяцев, диффузный воспалительный процесс в ткани печени, сопровождающийся дистрофией печеночных клеток, их регенерацией, разрастанием соединительной ткани в портальных трактах, лимфоплазмоцитарной инфильтрацией ее.

Современные классификации исходят прежде всего из этиологических критериев.

Этиология

Возбудителями гепатита являются вирусы А (НАV), В (НВV) и дельта (НDV).

НАV – РНК-содержащий вирус гепатита А – вызывает вирусный гепатит А. Путь передачи инфекции фекально-оральный от больного человека или вирусоносителя (инфекционный гепатит). Инкубационный период составляет 15–45 дней. Для этого типа гепатита характерны эпидемические вспышки (эпидемический гепатит). Течение гепатита А, как правило, острое, поэтому он не ведет к развитию цирроза печени.

НВV вызывает вирусный гепатит В, для которого характерен чрескожный механизм передачи: переливание крови, инъекции, татуировка (сывороточный гепатит). Источником инфекции служит больной человек или вирусоноситель. Инкубационный период продолжается 25—180 дней (гепатит с длительным инкубационным периодом).

Вирусный гепатит В, который может быть как острым, так и хроническим, широко распространен во всех странах мира, причем отмечается тенденция к его учащению. Он – частый спутник СПИДа.

НDV, который является дефектным РНК-вирусом (для его репликации требуется «вспомогательная функция» НВV или других гепатовирусов), вызывает вирусный дельта-гепатит. Он может возникать одновременно с вирусным гепатитом В или быть проявлением суперинфекции у носителей НВV. Протекая остро или хронически, дельта-гепатит утяжеляет вирусный гепатит В.

Выделяют также гепатит ни А ни В, возбудитель которого не идентифицирован. Полагают, что эту форму гепатита вызывают два возбудителя с различными сроками инкубации в организме и разными путями передачи (энтеральный, парентеральный) В 50 % случаев он имеет хроническое течение.

Наиболее часто хронический гепатит формируется после острого гепатита В с наслоением дефектного дельта-вируса и после острого гепатита С (ни А ни В). Токсические и токсико-аллергические воздействия (лекарственные средства, инсектициды, некоторые виды ядовитых грибов – бледная поганка), отравления тяжелыми металлами имеют меньший удельный вес в этиологии хронического гепатита. Хронический неспецифический реактивный гепатит может наблюдаться при длительно существующих хронических энтероколитах, хронических холецистохолангитах, гастродуоденитах. Наиболее часто хронический гепатит формируется после стертых и безжелтушных вариантов острого вирусного гепатита. К идиопатическому хроническому гепатиту относят аутоиммунный и криптогенный варианты. Иногда этиологический фактор выяснить не удается, и тогда такой гепатит расценивается как криптогенный. Однако, поскольку диагностические возможности в отношении гепатитов постоянно совершенствуются (определение моноклональных антител, геномов и др.), то гепатитов неизвестной этиологии, так называемых криптогенных, становится все меньше. В соответствии с существующими международными стандартами и протоколами диагностики хронических гепатитов диагноз заболевания устанавливается на основании клинических, серологических и морфологических (гистологических) критериев. Хотя этиологические факторы, вызывающие хронические гепатиты, различны, они вызывают сходные процессы в ткани печени и протекают по общим закономерностям хронического воспаления. Поэтому в большинстве случаев морфологическая картина хронического гепатита не всегда зависит от этиологического фактора, который его вызвал. С морфологических позиций хронический гепатит представляется как диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток при сохранении дольковой структуры печени. При хроническом гепатите повреждаются и паренхима, и строма печени. Хронический гепатит характеризуется деструкцией паренхиматозных элементов, клеточной инфильтрацией стромы, склерозом и регенерацией печеночной ткани. Эти изменения могут быть представлены в различных сочетаниях, что позволяет выделить три морфологических вида хронического гепатита: активный (агрессивный), персистирующий и холестатический.

При хроническом активном гепатите резкая дистрофия и некроз гепатоцитов (деструктивный гепатит) сочетаются с выраженной клеточной инфильтрацией, которая не только охватывает склерозированные портальные и перипортальные поля, но и проникает внутрь дольки. При хроническом персистирующем гепатите дистрофические изменения гепатоцитов слабо выражены; характерна лишь диффузная клеточная инфильтрация портальных полей, реже – внутридольковой стромы.

При хроническом холестатическом гепатите наиболее выражены холестаз, холангит и холангиолит, сочетающиеся с межуточной инфильтрацией и склерозом стромы, а также с дистрофией и некробиозом гепатоцитов.

Об истинной активности воспалительного процесса в ткани печени, его глубине и распространенности судят по гистологическим критериям. Степень активности хронического гепатита определяется выраженностью и глубиной воспалительно-некротического процесса, который оценивается по результатам морфологического анализа биопсийного материала ткани печени. Для его оценки наиболее часто используется гистологический индекс активности. О наличии формирования соединительной ткани в печени и ее распространенности судят по степени фиброза, которая включает 4 градации: от 0 – отсутствие воспаления и фиброза до 4 – цирроза печени.

Определение маркеров вируса гепатита при заболеваниях печени помогает установить их этиологию, также фазу развития вирусной инфекции (интеграцию и репликацию вируса). По мнению большинства исследователей, на долю хронических гепатитов вирусной этиологии приходится не менее 70–80 % активных заболеваний печени.

С помощью радиоиммунологической или иммуноферментной методик в крови определяются поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), антитела к антигену s (HBsAb), антиген вируса гепатита В (HBeAg), который расценивают как маркер ДНК-полимеразы, антитела к антигену е (HBeAb), сердцевидный антиген (НВсАg), с которым связывают патогенность вируса, антитела к антигену с (HBcAb), HBcAbIgM и IgG, антитела к вирусу гепатита А (HAVAbIgM) и антитела к дельта-антигену (HDVAb). Кроме того, иммуногистохимическим методом в биоптате печеночной ткани исследуют HВsAg и HВcAg, методом молекулярной гибридизации определяют содержание в сыворотке крови и ткани печени ДНК вируса гепатита В (HBV-ДНК) и ДНК-полимеразу (ДНК-Р). Антигены вируса В можно выявить в тканях с помощью гистологических (окраски альдегидфуксином, орсеином) или иммуногистохимических методов (использование антисывороток к НВsАg, НВсАg, НВеАе). В гепатоцитах при электронно-микроскопическом, иммуногистохимическом и светооптическом (окраска орсеином) исследовании выявляются маркеры вируса гепатита В – HBsAg и HBcAg. Гепатоциты, содержащие HBsAg, напоминают матовое стекло (матово-стекловидные гепатоциты). Ядра гепатоцитов, содержащих HBcAg, выглядят как бы посыпанными песком («песочные ядра»). Эти гистологические признаки также становятся этиологическими маркерами гепатита В. При хроническом активном гепатите находят очаговую экспрессию HBcAg. Хронический активный гепатит, как правило, прогрессирует в постнекротический крупноузловой цирроз печени.

Хронический персистирующий гепатит характеризуется инфильтрацией лимфоцитами, гистиоцитами и плазматическими клетками склерозированных портальных полей. Редко очаговые гистиолимфоцитарные скопления встречаются внутри долек, где отмечаются гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и очаги склероза ретикулярной стромы. Пограничная пластинка, как и структура печеночных долек, как правило, сохранена. Дистрофические изменения гепатоцитов выражены минимально или умеренно (гидропическая дистрофия), некроз гепатоцитов встречается редко. В печени выявляются маркеры антигенов вируса гепатита В: матово-стекловидные гепатоциты, содержащие HBsAg, реже– «песочные» ядра с HBcAg, тельца Каунсильмена. При хроническом персистирующем гепатите возможна не только очаговая, но и генерализованная экспрессия HBcAg; она может и отсутствовать.

Хронический персистирующий гепатит очень редко прогрессирует в цирроз печени и только в тех случаях, когда трансформируется в активный гепатит.

Выявление этиологических факторов развития хронического гепатита имеет важное практическое значение, так как ими определяются прогноз и тактика лечения больных. Наиболее частой причиной развития хронического гепатита признана персистенция вируса гепатита В (самостоятельно или в сочетании с дельта-вирусом), реже – вируса гепатита ни А ни В.

Основным диагностическим тестом вирусных поражений печени является наличие в анамнезе острого вирусного гепатита, связанного с переливанием крови или ее компонентов. При отсутствии последнего необходимо принимать во внимание донорство, частые инъекции, прививки, контакт с больными острыми и хроническими гепатитами, наличие заболеваний печени у родителей, операции, гемотрансфузии и прочие ситуации, при которых возможно парентеральное заражение перечисленными выше вирусами. Наиболее часто хроническое течение гепатита наблюдается у больных, перенесших безжелтушную форму острого вирусного гепатита В.

Ведущая роль в этиологической диагностике вирусных поражений печени отводится выявлению серологических маркеров вируса гепатита В и дельта-вируса. Диагностика хронических поражений печени, связанных этиологически с вирусом гепатита ни А ни В, основана на исключении других причин.

Вирус гепатита В обладает тремя анигенными детерминантами: HBsAg, HBcAg и HBeAg, на которые в процессе иммунного ответа вырабатываются антитела HBsAb, HBcAb, HBeAb.

HBsAg (австралийский антиген) представляет собой наружный компонент вируса гепатита В (частица Дейна), появляется в плазме крови больных острым вирусным гепатитом в продромальный период болезни, сохраняется 1–4 месяца и исчезает при выздоровлении. Нахождение HBsAg в сыворотке крови – признак персистенции вируса гепатита В. Его выявляют лишь у 33 % больных хроническими заболеваниями печени, этиологически связанными с вирусом гепатита В (Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., 1990 г.).

HBeAg – растворимый белок, связанный с некоторыми нормальными сывороточными белками, определяется у больных с положительным HBsAg и выявляется в сыворотке крови на ранних стадиях острого вирусного гепатита В, вскоре после появления HBsAg, и исчезает к периоду развернутой клинической картиной болезни. При хронизации процесса может оставаться вместе с HBsAg на длительный срок. Наличие этого антигена отражает фазу репликации вируса гепатита В, что коррелирует с высокой степенью активности процесса в печени и инфекциозностью больного.

HBcAg в крови не обнаруживается, его находят в ядрах зараженных гепатоцитов и в перинуклеарной зоне одновременно с HBsAg, присутствующим в цитоплазме клеток.

После заражения вирусом гепатита в процессе иммунного ответа первыми определяются HВcAb (через 2–4 недели после появления HВsAg). В это время большая часть антител представлена классом IgM (HВcAbIgM), которые сохраняются в сыворотке крови больных 6–9 месяцев. Позднее в сыворотке крови появляются HВcAb класса IgG (HВcAbIgG), которые могут определяться многие годы. Выявление HВcAb свидетельствует о вирусной этиологии поражения печени. При этом наличие HВcAbIgM является признаком или острого гепатита, или хронического заболевания печени с продолжающейся репликацией вируса гепатита В. В то же время обнаружение HВcAbIgG может свидетельствовать как о перенесенном и полностью разрешившимся остром гепатите В, так и о персистенции вируса гепатита В.

Антитела к HВeAg появляются примерно через 2 недели от начала острого вирусного гепатита В и по мере уменьшения концентрации HВeAg остаются в крови от 1 года до 5 лет и более после острой инфекции. Появление HВeAb свидетельствует или о выздоровлении больного, или о хронизации процесса. При этом репликация вируса гепатита В или прекращается, или значительно снижается. Происходит интеграция генома вируса гепатита В в геном гепатоцита, что сопровождается снижением активности процесса и инфекциозности больного.

Антитела к HВsAg (HВsAb) обнаруживают через 3–5 месяцев после начала острого вирусного гепатита В. Они могут оставаться в крови в течение 5—10 лет и более. Появление их свидетельствует об иммунном разрешении инфекции. Выявление HВsAb не исключает наличия вируса гепатита В в гепатоцитах, особенно в ранней стадии разрешения острого вирусного гепатита В.

При инфекции, ассоциированной с вирусом гепатита В, может развиваться фаза репликации и фаза интеграции вируса. Во время фазы репликации ДНК-полимераза вируса гепатита реплицирует ДНК вируса с последующим синтезом всех вирусных компонентов. В эту фазу геномы вируса гепатита В и печеночной клетки автономны, и возможна полная элиминация вируса из организма.

Серологическими маркерами фазы репликации вируса гепатита В являются HBcAg, HВcAbIgM, вирусная ДНК-полимераза. С этой фазой связано развитие острого и хронического активного гепатита В.

В дальнейшем происходит встраивание (интеграция) генома или отдельных генов вируса гепатита В в область клеточного генома. При этом полная репликация вируса прекращается, но генетический аппарат печеночной клетки с участием ДНК-полимеразы гепатоцита продолжает кодировать и синтезировать HВsAg.

Фаза интеграции вируса гепатита В лежит в основе HВsAg-носительства, что сопровождается становлением клинико-морфологической ремиссии болезни. В эту фазу элиминация вируса гепатита В и HBsAg невозможна.

Серологическими маркерами фазы интеграции вируса гепатита В являются только HBsAg или в сочетании с HВcAb и HBc AbIgG, отсутствие вирусной ДНК-полимеразы.

Наличие сывороточных HВcAb вируса гепатита В указывает на интенсивное выведение из организма вируса и незначительное инфицирование больного.

Антитела можно обнаружить в течение нескольких лет после окончания острого гепатита в связи с развитием хронического гепатита. Антитела могут обнаруживаться в сыворотке больных вместе с поверхностным антигеном.

С вирусным гепатитом В тесно связан вирусный гепатит, вызываемый дельта-вирусом, способный размножаться только в инфицированных вирусом гепатита В гепатоцитах.

Дельта-вирус оказывает прямое цитопатогенное действие, дополнительно инфицирует носителей HBsAg, приводит к обострению и утяжелению процесса в печени, к развитию его в цирроз.

Серологическими маркерами дельта-инфекции являются антитела к дельта-антигену класса IgM и IgG. При этом последние при хронизации процесса длительно определяются в высокой концентрации (Deinhardt F., 1982 г.).

В настоящее время предполагается существование по крайней мере трех видов гепатита ни А ни В, которые относятся в основном к гепатиту парентерального распространения и при которых возможен переход острой формы в хроническую.

Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом (вирусом) (шифр В 18.0 по МКБ-10) или хронический вирусный гепатит В без дельта-агента (шифр 18.1)

Патогенез

В настоящее время принята вирусно-иммуногенетическая теория патогенеза вирусного гепатита типа В, согласно которой разнообразие его форм связывают с особенностями иммунного ответа на внедрение вируса. Считают, что вслед за первичной репродукцией вируса в регионарных лимфатических узлах (регионарный лимфаденит) наступает вирусемия, причем вирус переносится эритроцитами, что ведет к их повреждению, появлению антиэритроцитарных антител. Вирусемия обусловливает генерализованную реакцию лимфоцитарной и макрофагальной систем (лимфоаденопатию, гиперплазию селезенки, аллергические реакции). Гепатотропность вируса позволяет объяснить избирательную его локализацию в гепатоцитах. Однако непосредственным цитопатическим действием вирус гепатита В не обладает. Повреждение гепатоцитов обусловлено иммунным цитолизом (реакция эффекторных клеток иммунной системы на антигены вируса), который поддерживается возникающей аутоиммунизацией. Индукция иммунного цитолиза осуществляется иммунными комплексами, содержащими главным образом HBsAg. Иммунный цитолиз гепатоцитов может быть как клеточным (Т-клеточная цитотоксичность в отношении HBsAg), так и антителозависимым (осуществляется К-клетками). Аутоиммунизация связана со специфическим печеночным липопротеином, возникающим в результате репликации вируса в гепатоцитах и выступающим в роли аутоантигена. Иммунный цитолиз ведет к некрозу, который может захватывать различную площадь печеночной паренхимы.

Морфология проявляется сочетанием дистрофических процессов в печеночных клетках и воспалительно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени. Дистрофические изменения гепатоцитов от резко выраженных до умеренных выявляют при исследовании пунктатов печени в виде зернистой и вакуольной дистрофии с формированием ацидофильных телец или в виде хронической гидропической дистрофии и мелких очаговых некрозов. Жировая дистрофия обнаруживается реже, чем белковая. Ожирение гепатоцитов преимущественно мелкокапельное или смешанное; жир распределяется в дольках в виде очагов и диффузно.

Регенераторные процессы характерны для этой формы гепатита. Встречаются крупные гепатоциты с большими ядрами и ядрышками, которые диффузно разбросаны по всей паренхиме или образуют островки – регенераты.

Портальные тракты заметно утолщены, склерозированы, с тяжами фибробластов и фиброцитов, а также умеренным разрастанием мелких желчных протоков. Во всех портальных полях обнаруживаются обширные лимфомакрофагальные инфильтраты с примесью лейкоцитов и плазматических клеток.

Звездчатые ретикулоэндотелиоциты, выстилающие синусоиды, образуют в некоторых местах небольшие скопления – пролифераты.

Воспалительная инфильтрация распространяется за пределы портальных полей, внутрь долек.

Периферические ступенчатые некрозы паренхимы (piecemeal necrosis H. Popper, 1962 г.) характеризуются замыканием гепатоцитов лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами, внедряющимися от портальных трактов в окружающую паренхиму. Инфильтрат разрушает пограничную пластинку, отсюда возникло название ступенчатых некрозов. В отдельных случаях между балками появляются толстые коллагеновые волокна и очажки склероза.

В очагах ступенчатых некрозов можно обнаружить лимфоциты, внедряющиеся внутрь печеночных клеток. Ступенчатые некрозы, видимо, последствие цитопатического эффекта Т-лимфоцитов и лимфотоксической активности Т-киллеров, а также антителозависимого цитолиза, осуществляемого лимфоцитами. При незначительной степени активности перипортальные ступенчатые некрозы ограничиваются сегментами перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. Умеренная степень активности характеризуется теми же изменениями, но повреждения охватывают почти все портальные тракты.

Воспалительные инфильтраты и ступенчатые некрозы проникают до середины дольки. Существуют более тяжелые гистологические подтипы хронического активного гепатита с мостовидными и мультилобулярными некрозами. Эти изменения характерны для высокой степени активности.

При хроническом активном гепатите с мостовидными некрозами (подострый гепатит, подострый некроз печени) обнаруживают зоны некроза паренхимы, коллапс стромы и воспалительную реакцию. Мосты между портальными трактами и центральными венами составляют обширные лимфоидно-клеточные инфильтраты и коллагеновые волокна, рассекающие дольки.

Хронический активный гепатит с мультилобулярными некрозами является самой тяжелой формой и характеризуется массивными некрозами паренхимы, распространяющимися за границы долек, тотальной деструкцией нескольких смежных долек, иногда с сильной воспалительной реакцией или коллапсом.

Структурная перестройка печеночной ткани, наблюдающаяся у некоторых больных, дает основание говорить о переходе хронического гепатита в цирроз печени.

При гистохимическом исследовании печеночной ткани выявляют неравномерность в содержании гликогена и РНК в различных печеночных клетках. Гепатоциты, находящиеся в состоянии гидропической вакуольной дистрофии, имеют уменьшенное количество гликогена и РНК, в них заметно падает активность сукцинат-альфа-глицерофосфат-лактатдегидрогенезы.

Клиническая картина

Хронический активный вирусный гепатит в период обострения проявляется повторными эпизодами нерезкой желтухи, увеличением печени и рядом неспецифических симптомов. Характерен астеновегетативный синдром: слабость, выраженная утомляемость, часты жалобы на плохую работоспособность, нервозность, плохое настроение. Характерно резкое похудание – большинство больных на 5—10 кг.

Боль в области печени – частый симптом болезни. Боль постоянная, ноющая, интенсивная, усиливающаяся после незначительной физической нагрузки. Болевой синдром связан с выраженной воспалительной инфильтрацией в соединительной ткани, в портальной, перипортальной зонах и особенно в капсуле печени. Боль в правом подреберье объясняется растяжением печеночной капсулы в связи с гепатомегалией, перигепатитом, спаечными процессами между печенью и париетальной брюшиной, поражением внепеченочных желчных путей, поджелудочной железы.

У некоторых больных нет болевого синдрома, но отмечается чувство тяжести в области правого подреберья, не зависящее от приема пищи.

Диспепсический синдром в виде постоянной, мучительной тошноты, усиливающейся при приеме пищи и лекарств, сопровождает обострение у большинства больных.

Увеличение печени – наиболее частый признак хронического гепатита. Печень уплотнена, имеет гладкую поверхность, может быть умеренно болезненна при пальпации.

Спленомегалия определяется у больных хроническим активным гепатитом чаще при синдроме портальной гипертензии. Увеличение селезенки при хроническом гепатите отражает системную реакцию ретикулогистиоцитарной ткани и возникновение портальной гипертензии.

Желтуха, возникающая, как правило, эпизодически у больных хроническим активным гепатитом, связана с выраженным обострением патологического процесса и обусловлена нарушением экскреторной функции печени. Желтуха сочетается с клинико-лабораторными признаками холестаза (такими как кожный зуд, ксантомы, повышение в сыворотке крови холестерина, щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, гамма-глутамилтрансферазы).

Печеночно-клеточная желтуха с конъюгированной гипербилирубинемией развивается вследствие повреждения гепатоцитов, но при этом функция захвата и конъюгации билирубина могут сохраняться. Из-за резкого повышения проницаемости цитоплазматических мембран гепатоцитов, их некроза билирубин поступает в общий круг кровообращения.

Геморрагический синдром связан с нарушением синтеза факторов свертывания крови, а также с тромбоцитопенией. Наличие геморрагического синдрома у больных хроническим активным гепатитом отражает высокую активность патологического процесса.

Кожные симптомы (сосудистые звездочки, пальмарная эритема, очаговые нарушения пигментации) выявляются при активных воспалительных процессах в печени.

Лимфаденопатия у больных хроническим гепатитом является признаком активности патологического процесса и обусловлена системной ретикулоплазмоцитарной реакцией.

В период обострения наблюдаются такие внепеченочные проявления болезни, как боль в суставах и мышцах с повышением температуры тела до субфебрильных цифр, при этом припухлости и деформаций суставов нет. Эти явления связаны со значительными иммунными нарушениями и отложениями иммунных комплексов в сосудах и синовиальных оболочках.

Больные отмечают аменорею, снижение либидо, гинекомастию.

Эндокринные расстройства при хроническом активном гепатите связаны с нарушением метаболизма гормонов в печени.

Редко встречаются при хроническом активном гепатите мышечный синдром (миалгии и миопатии), фиброзирующий альвеолит, миокардиты, кардиопатии, серозиты (плеврит, перикардит), синдром Шегрена, синдром Рейно.

С помощью современных биохимических исследований крови можно выделить ряд лабораторных синдромов, отражающих повреждение гепатоцитов (Блюгер А. Ф., 1975 г.; Подымова С. Д., 1981 г.; Логинов А. С., Блок Ю. Е., 1987 г.; Хазанов А. И., 1988 г. и др.). Дифференцируют следующие синдромы: цитолитический, холестатический, синтетической недостаточности и мезенхимально-воспалительный.

Для цитолитического синдрома характерно повышение в плазме крови концентрации АсСТ, АлАТ, ГЛДГ, ЛДГ5, а также ферритина, сывороточного железа. Морфологической основой этого синдрома является гидропическая и ацидофильная дистрофия и некроз гепатоцитов. Мезенхимально-воспалительный синдром характеризуется гипергаммаглобулинемией, гипер– и дисиммуноглобулинемией, повышением показателей тимоловой пробы, увеличением СОЭ, появлением в крови продуктов деградации соединительной ткани (С-реактивный белок, гексозы, серомукоид и др.), а также рядом сдвигов в клеточных и гуморальных иммунных реакциях – появление ревматоидного фактора, антител к субклеточным фракциям гепатоцита (ДНК, печеночному липопротеиду), антимитохондриальных и антиядерных антител, антител к гладкой мускулатуре, изменение количества и функциональной активности Т– и В-лимфоцитов и их субпопуляций.

К морфологическим проявлениям данного синдрома относят активацию и пролиферацию лимфоидных и ретикулогистиоцитарных клеток, усиление фиброгенеза, формирование активных септ с некрозами гепатоцитов вокруг них, внутрипеченочную миграцию лейкоцитов, васкулиты.

Мезенхимально-воспалительный синдром свидетельствует об активности патологического процесса в печени.

При холестазе повышается в сыворотке крови уровень конъюгированной фракции билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, бета-липопротеидов, желчных кислот, фосфолипидов, гамма-глутамилтранспептидаза; уменьшается содержание или исчезают уробилиновые тела в моче, снижается экскреция бромсульфалеина (вофавердина), радиофармакологических препаратов.

Морфологической основой печеночно-клеточного холестаза являются ультраструктурные изменения гепетоцита.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется гипербилирубинемией за счет неконъюгированной фракции, снижением содержания в крови альбумина, протромбина, трансферрина, эфиров холестерина, проконвертина, проакцелерина, холинэстеразы, альфа-липопротеидов. Морфологическим субстратом этого синдрома при хроническом гепатите являются выраженные дистрофические изменения гепатоцитов и значительное уменьшение функционирующей паренхимы печени вследствие некротических изменений.

Формирование хронического процесса происходит в двух формах, требующих проведения различной тактики лечения.

Персистирующий (сохраняющий постоянство) хронический гепатит. Чаще формируется у детей раннего возраста. Из сыворотки крови больных хроническим персистирующим гепатитом довольно часто выделяется HBs-антиген. Заболевают этой формой болезни чаще мальчики (по-видимому, имеет место генетическая предрасположенность, связанная с полом). Основным, а иногда и единственным клиническим признаком болезни является увеличение печени, ее уплотнение. Наблюдается обострение или вялотекущий процесс, что находит отражение в функциональных пробах печени. Значительно или умеренно повышено содержание цитоплазматических ферментов (аминотрансфераз, ЛДГ-5 и др.). Белково-осадочные пробы печени, билирубин, протромбиновый комплекс чаще в пределах нормы. Серологические иммунные сдвиги также минимальны.

Хронический активный гепатит (ХАГ). Сопровождается желтухой, диспепсическими явлениями, повышенной утомляемостью, увеличением селезенки, увеличением и уплотнением печени; в более тяжелых случаях наблюдаются геморрагические явления, иногда асцит. При агрессивном варианте ХАГ могут наблюдаться фебрильная лихорадка, вовлечение в патологический процесс почек, суставов; на коже бедер, живота, молочных желез могут возникать стрии (чаще в пре– и пубертатном периоде у девочек), различные сыпи, отмечается увеличенная СОЭ. ХАГ сопровождается выраженными сдвигами ряда биохимических проб печени. Наблюдается гипербилирубинемия за счет повышения прямой фракции билирубина, повышение активности цитоплазматических ферментов.

ХАГ сопровождается резко выраженными иммунологическими сдвигами гуморального и клеточного иммунитета: гиперпродукцией иммуноглобулииов. Особенно резкие сдвиги отмечаются со стороны IgG, его содержание повышается в 1,5–2,5 раза, при резкой активности – в 3–4 раза. Поскольку иммуноглобулины являются основной составной частью гамма-глобулинов, то одновременно с гипериммуноглобулинемией наблюдается гипергаммаглобулинемия. При ХАГ отчетливо изменены реакции клеточного иммунитета, свойственные гиперчувствительности замедленного типа. У больных выявляются аутоантитела.

ХАГ в отличие от персистирующего хронического гепатита чаще формируется в более старших возрастных периодах (школьном возрасте).

ХАГ с резкой активностью процесса (агрессивный вариант) чаще наблюдается у девочек в пре– и пубертатном периоде. Отличается тяжестью течения, довольно быстро прогрессирует, при морфологическом исследовании выявляются междольковое врастание соединительной ткани, образование узлов-регенератов, нарушение дольковой архитектоники печени, т. е. имеются трансформация в цирроз печени.

Прогноз серьезный

Хронический гепатит, ассоциируемый с вирусом гепатита В, при морфологическом исследовании определяется как пограничная форма между хроническим персистирующим и хроническим активным вариантом течения гепатита. Он характеризуется умеренной портальной инфильтрацией, локальными повреждениями пограничной пластинки и очаговыми некротически-инфильтративными интралобулярными изменениями.

У большинства больных выявляются тканевые маркеры вируса гепатита В, матово-стекловидные гепатоциты, дающие положительную реакцию с орсеином; гепатоциты с эозинофильными включениями в ядрах.

Хронические гепатиты, ассоциированные с вирусом В, в большинстве случаев имеют стертые, малосимптомные клинические проявления, основными из которых являются: астенический, диспептический и болевой синдромы, гепатомегалия. Функциональные пробы печени у больных в большинстве случаев остаются умеренно измененными. Наличие у больных печеночных знаков, спленомегалии, желтухи, геморрагических проявлений, а также биохимических синдромов цитолиза независимо от степени их выраженности коррелирует с морфологическими признаками активности процесса.