Текст книги "Энциклопедия клинической гастроэнтерологии"

В ткани печени наблюдаются явления стеатогепатита – воспалительные изменения различной степени выраженности – от умеренной инфильтрации до мостовидных и мультилобулярных некрозов, сочетание признаков воспаления с фиброзом. Характерным морфологическим признаком является образование перивенулярного алкогольного гиалина (телец Меллори). В перивенулярной зоне печеночной паренхимы, называемой также зоной 3, отмечается максимальное накопление коллагена, нити его окружают гепатоциты, образующие сетевидный фиброз, который называют ползучей коллагенизацией. Отложение коллагена обнаруживается и при электронной микроскопии в пространствах Диссе. Эти изменения ухудшают метаболизм между гепатоцитом и плазмой крови, что в дальнейшем ведет к развитию портальной гипертензии. Такие изменения уже считаются необратимыми. При продолжении воздействия алкоголя и высокой активности воспалительного процесса в ткани печени происходит быстрая трансформация гепатита в цирроз печени.

Хронический алкогольный гепатит сопровождается характерной клинической картиной хронического гепатита, включающей наличие боли в правом подреберье, выраженной слабости, диспептических явлений, гепатомегалии, желтухи. Уровень в крови АЛТ и АСТ во многом определяется степенью активности воспалительного процесса. При выраженной активности чаще наблюдаются явления холестаза, что сопровождается гипербилирубинемией преимущественно за счет его прямой фракции.

Диагностика хронического алкогольного гепатита заключается в тщательном сборе алкогольного анамнеза, объективном исследовании пациента с выявлением признаков хронического алкоголизма. При сборе анамнеза важно выявить скрытое пристрастие к алкоголю, даже в случае, если больной отрицает таковое. Этому могут помочь существующие разработанные опросники. Не менее важны анализ лабораторных показателей и оценка морфологической картины печени.

При объективном исследовании следует обращать внимание на наличие «алкогольных стигм»: расширение сосудов кожи носа и склер, увеличение околоушных желез, мышечную атрофию плечевого пояса, контрактуру Дюпюитрена, яркие сосудистые звездочки на коже, гинекомастию и атрофию яичек у мужчин. Важным признаком является гепатомегалия; при этом печень болезненна при пальпации. Следует помнить, что для лиц, имеющих пристрастие к алкоголю, характерно мультиорганное поражение, которое, помимо поражения печени, чаще всего включает поражение поджелудочной железы (алкогольный панкреатит), периферическую полинейропатию, энцефалопатию, миокардиодистрофию, нефропатию.

При анализе лабораторных показателей следует учитывать, что для хронического алкогольного гепатита характерна умеренная активность сывороточных трансаминаз (не более 2–5 норм), при этом соотношение АСТ/АЛТ превышает 2. Многократно повышается уровень гамма-глутамилтранспептидазы, увеличивается содержание щелочной фосфатазы (особенно при холестазе), концентрация IgA. Особое диагностическое значение имеет резкое снижение трансаминаз на фоне абстиненции.

В последние годы за рубежом в качестве нового маркера алкогольной интоксикации предложен безуглеводистый трасферрин, повышение концентрации в крови которого происходит при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки.

Лечение

Главными задачами в лечении хронического алкогольного гепатита являются: защита гепатоцитов от разрушения, уменьшение или устранение воспаления в печеночной ткани, сдерживание развития фиброза печени и профилактика формирования цирроза печени.

Доказана высокая клиническая эффективность кортикостероидов при алкогольном гепатите с высокой степенью активности. Кортикостероиды обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектами, ингибируют синтез коллагена, стимулируют аппетит и увеличивают продукцию альбуминов.

Влияние стероидной терапии на выживаемость больных сохраняется в течение года, однако в дальнейшем без лечения нивелируется на протяжении двух лет, что связано с формированием и прогрессированием цирроза печени.

Метаанализ 13 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований продемонстрировал клиническую эффективность кортикостероидов у больных тяжелым алкогольным гепатитом: четырехнедельный курс метилпреднизолона в дозе 32 мг в сутки почти вдвое снижает летальность больных в течение 1 месяца при значении коэффициента Мэддрей > 32 (А. О. Буеверов, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин).

Общим свойством гепатопротекторов, применяющихся для защиты мембраны гепатоцитов, является антиоксидантный эффект против повреждающего действия свободных радикалов, образующихся в результате активации перекисного окисления липидов клеточных мембран. В 1969 г. из плодов расторопши пятнистой (Silibium marianum) была выделена группа флавоноидных соединений, обладающих гепатопротекторным действием, которая получила общее название «силимарин». Силимарин является основным действующим веществом таких препаратов, как гепабене, карсил, гепатофальк планта. Установлено, что силимарин представляет собой смесь из трех изомерных соединений фенилхроматоновой структуры – силибинина, силикристина и силидианина. Наиболее выраженным гепатопротекторным эффектом обладает силибинин. Механизм его защитного действия при алкогольной болезни печени связан со способностью блокировать выработку ацетальдегида, а также с антирадикальными свойствами. Силимарин не только улавливает свободные радикалы, но и уменьшает образование и накопление ацетальдегида. Метаболическое действие силибинина связано со стимуляцией биосинтеза белка и ускорением регенерации поврежденных гепатоцитов. Стимуляция белково-синтетической функции гепатоцитов играет важнейшую роль в процессе регенерации печеночной ткани. Разные исследователи единодушно отмечают тот факт, что силимарин имеет минимальное количество побочных эффектов, хорошо переносится больными и удобен в применении.

Еще один популярнейший гепатопротектор, основным действующим веществом которого является фосфатидилхолин, – эссенциале. Недавно появился и новый препарат эссенциале Н.

Многочисленными исследованиями было доказано, что эссенциале приводит к уменьшению воспаления в ткани печени, что проявляется значительным уменьшением синдрома цитолиза. На фоне применения фосфолипидов быстрее купируются синдром правого подреберья и диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, снижается активность трансаминаз и глутамилтранспептидазы. Кроме того, доказан антифиброгенный эффект эссенциальных фосфолипидов при алкогольном поражении печени [17, 18]. Следует подчеркнуть, что для достижения желаемого эффекта необходим длительный прием эссенциальных фосфолипидов. Так, например, препарат эссенциале Н рекомендуется принимать в дозе 6 капсул в день до 6 месяцев.

Panos и соавторы (1990 г.) сообщили о результатах плацебоконтролируемого исследования 104 больных острым алкогольным гепатитом, в котором выживаемость в группе, получавшей эссенциальные фосфолипиды, была существенно выше, чем в контрольной (69 % и 49 % соответственно).

В связи с особенностями патогенеза, лежащими в основе развития хронического алкогольного гепатита, целесообразно назначение адеметионина (гептрала, действующим веществом которого является S-аденозил-L-метионин (адеметионин)), улучшающего антиоксидантную систему глутатиона и восстанавливающего структуры мембран гепатоцитов. Адеметионин принимает участие во многих биохимических реакциях и является предшественником таких важных соединений, синтезируемых в клетках живых организмов, как цистеин, таурин, глутатион и коэнзим А. Адеметионин – универсальное соединение, уступающее по разнообразию реакций, в которых он участвует, только АТФ; он может быть использован для сохранения нарушенной целостности митохондрий при алкогольных повреждениях печени. Этот препарат обладает как антихолестатическим, так и антифиброзным потенциалом, оба эти эффекта проявляют синергизм в улучшении состояния при холестазе печени. Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что гептрал оказывает антиоксидантное, детоксицирующее действие, ускоряет регенерацию печеночной ткани и замедляет развитие фиброза. Помимо достоверного снижения повышенного уровня билирубина, имеются статистические данные о повышении выживаемости среди больных алкогольным циррозом печени, связанном с применением адеметионина [21]. Наряду с этим препарат помогает больным легче переносить полный отказ от употребления спиртного; назначение адеметионина при синдроме алкогольной абстиненции приводит к положительному клиническому эффекту на 2 —4-й день после начала лечения (уменьшение тревоги, страха, раздражительности, астении, нормализация артериального давления, исчезновение тремора и гипергидроза). К окончанию курса лечения полностью купируется депрессивный синдром [22, 21].

Классическая схема назначения адеметионина состоит из двух этапов лечения. Вначале препарат вводят внутривенно (внутримышечно) по 800 мг в день в течение двух недель (1-й этап), затем переводят на пероральный прием по 800 мг 2 раза в день длительностью до 1 или 2 месяцев (2-й этап).

Алкогольная жировая дистрофия печени

В Международной классификации болезней Х пересмотра алкогольные болезни печени выделены в рубрику, основой разделения которой являются именно морфологические признаки повреждения печени, возникающие при употреблении алкоголя.

Алкогольная болезнь печени приводит к следующим патологиям:

1) алкогольное жировое перерождение печени;

2) алкогольный гепатит;

3) алкогольный фиброз и склероз печени;

4) алкогольный цирроз печени;

5) алкогольная печеночная недостаточность (острая, подострая, хроническая, с или без печеночной комы);

6) алкогольное неуточненное поражение печени.

Пока не найдено генетического фактора, детерминирующего повреждение печени при употреблении алкоголя, хотя известно, что степень элиминации алкоголя может отличаться по крайней мере в 3 раза у разных людей. Известно также, что метаболизм 90–95 % потребленного алкоголя связан с печенью и только 5—10 % неизмененного алкоголя выделяется через почки и легкие.

Алкоголь, попавший в организм, метаболизируется в печени, преимущественно путем окисления, которое происходит в несколько этапов. Основными этапами окисления алкоголя в печени являются: окисление до ацетальдегида с высвобождением водорода; окисление ацетальдегида до уксусной кислоты, которая превращается в ацетилкоэнзим А; ацетилкоэнзим А включается в цикл Кребса и окисляется до СО₂ и Н₂О [23, 24, 25].

Метаболизм этанола происходит в гепатоцитах при помощи трех специальных энзимных систем: цинксодержащий фермент – алкогольная дегидрогеназа (локализуется в цитозоле – жидкой части цитоплазмы); цитохром Р 450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система (локализуется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума) и наряду с метаболизмом алкоголя участвует в детоксикации лекарственных препаратов; каталазная система, окисляющая алкоголь (находится в цитоплазме и митохондриях). При малых концентрациях в крови этанола включаются алкогольная дегидрогеназа и цитохром Р 450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система. При высоких концентрациях алкоголя в крови метаболизм этанола происходит за счет цитохром Р 450-зависимой и каталазной систем [24, 26, 27].

Морфологические изменения в печени при поражении алкоголем классифицируют на три основные формы: жировая печень (стеатоз), алкогольные гепатит и цирроз.

Стеатоз, или жировую печень, можно считать наиболее ранним ответом печени на этанол, который встречается более чем у 90 % хронических алкоголиков. При тяжелых поражениях печени возможно развитие диффузной жировой инфильтрации.

Основное значение в развитии жирового гепатоза имеет хроническая алкогольная интоксикация. Установлено непосредственное действие этанола на печень. Прямое окисление становится в этих условиях наиболее адекватным. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАД.Н: НАД. Последнее приводит к сдвигу вправо реакции:

Дегидроацетонфосфат + НАД.Н + Н⁺

Глицеро-3– фосфат + НАД⁺.

Последствие повышенного синтеза глицеро-3-фосфата – усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим нарастание концентрации НАД.Н сопровождается снижением скорости окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

В результате синтез триглицеридов в печени усиливается, мобилизация жирных кислот из жировых депо повышается, а использование жирных кислот в печени снижается. Образующиеся триглицериды являются инертными соединениями и не мешают синтетическим процессам, происходящим в гепатоцитах. Это объясняет длительность стеатоза печени при алкогольной интоксикации.

Жировые включения локализуются преимущественно во 2 и 3 зонах печеночной дольки; в более тяжелых случаях жир распределяется диффузно. В большинстве случаев включения имеют крупные размеры (макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому при нем наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах.

Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электроннотранспортной цепи, что в свою очередь приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли факторов указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени (одного из наиболее тяжелых осложнений алкогольной болезни) связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

Морфология

Печень при стеатозе большая, желтая или красно-коричневая; поверхность ее гладкая. В гепатоцитах определяется жир, относящийся к триглицеридам. Ожирение гепатоцитов может быть пылевидным, мелко– и крупнокапельным. Капля липидов оттесняет относительно сохранные органеллы на периферию клетки, которая становится перстневидной. Жировая инфильтрация может охватывать единичные гепатоциты (так называемое диссеминированное ожирение), группы гепатоцитов (зональное ожирение) или всю паренхиму печени (диффузное ожирение). При резкой жировой инфильтрации печеночные клетки погибают, жировые капли сливаются и образуют расположенные внеклеточно жировые кисты, вокруг которых возникает клеточная реакция, разрастается соединительная ткань.

Стеатоз печени у многих больных протекает бессимптомно и случайно обнаруживается при обследовании. Большинство таких пациентов не предъявляют каких-либо жалоб, и наличие патологии можно обнаружить в результате выявления у больного увеличенной, гладкой печени при клиническом исследовании. В других случаях пациенты указывают на анорексию, дискомфорт и тупую боль в правом подреберье или эпигастрии, тошноту. При пальпации печень увеличенная, гладкая, с закругленным краем. Лабораторные тесты обычно остаются неизмененными, иногда наблюдается повышенная активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ) и (или) аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ). При УЗИ выявляется характерная гиперэхогенная структура паренхимы печени. В сложных случаях диагноз подтверждается гистологически.

Биопсия печени и исследование полученного материала позволяют выявить крупнокапельное, реже мелкокапельное ожирение гепатоцитов. Диагноз жировой печени правомочен, когда содержание жира в печени превышает 10 % ее влажной массы, при этом 50 % печеночных клеток содержат жировые капли, размеры которых достигают величины ядра печеночной клетки или превышают ее. Жировой дистрофии часто сопутствует умеренный сидероз звезчатых эндотелиоцитов.

Редкой клинической формой жирового гепатоза при хроническом алкоголизме является синдром Циве. Он выражается в повышенном уровне липидов сыворотки (гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, гиперфосфолипидемии), гемолизе и повышенном содержании билирубина.

Острая жировая печень может сопровождаться портальной гипертензией. Однако повышение давления в портальной системе не столь значительно, чтобы вызывать варикозное расширение вен.

Лечение

Больные нуждаются в диете с достаточным количесвом белка, повышенном количеством ненасщенных жирных кислот, микроэлементов. Ограничивается содержание животного жира.

Показаны кокарбоксилаза, витамины В₆, В ₁₂ внутримышечно. Внутрь – фолиевая, липоевая кислота, рутин, аскорбиновая кислота, витамин Е.

У большей части больных, имеющих жировую печень, клинический и гистологический регрессы заболевания достигаются в течение нескольких недель при условии полного отказа от алкоголя. Однако примерно у 10 % пациентов заболевание продолжает прогрессировать и заканчивается циррозом печени.

Рекомендуется эссенциале в течение 45–60 дней, легалон в течение 2–3 месяцев.

Для больных с выраженным стеатозом печени, который можно выявить только при гистологическом исследовании биоптата, рекомендуется Метадоксил (пиридоксаль L-2-пирролидон-5-карбоксилат). Этот препарат зарегистрирован под названием «Метадоксил» (фирмы Laboratori Baldacci). Препарат принимают по 1500 мг в день (3 таблетки) сроком до 3 месяцев.

Прогноз

Наличие жировой дистрофии печени на выживаемость больных не влияет, однако при продолжении приема алкоголя имеется высокая вероятность прогрессирования заболевания со всеми вытекающими последствиями.

Алкогольная жировая дистрофия печени без признаков фиброза может восстанавливаться при отказе от приема алкоголя. Больные с неосложненной алкогольной жировой печенью работоспособны, физическая активность не ограничивается. Наличие жирового гепатоза снижает фукциональные резервы печени и ее устойчивость к токсическим воздействиям и инфекциям.

Алкогольный фиброз и склероз печени

Алкогольный фиброз может предшествовать циррозу печени, причем развитие цирротического процесса происходит без клинических и гистологических признаков острого алкогольного гепатита.

Патогенез алкогольного фиброза связан с активирующим фиброгенез действием этанола. В формировании конечной стадии АБП – цирроза – принимают участие ацетальдегид, цитокины и стеллатные клетки, взаимодействующие друг с другом. В нормальных условиях такие клетки накапливают запасы витамина А. При активации цитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд структурных изменений, теряют запасы витамина А и начинают продуцировать фиброзную ткань. Разрастание фиброзной ткани вокруг сосудов приводит к их констрикции и нарушению доставки кислорода к гепатоцитам. Систематическое употребление алкоголя снижает активность АЛДГ и повышает уровень его основного токсического метаболита – ацетальдегида.

Гистологическая картина перивенулярного фиброза характеризуется повышенным разрастанием фиброзной ткани вокруг центральных вен печеночной дольки. Часть фиброзных тяжей из центролобулярной зоны распространяется в паренхиму по ходу синусоидов и гепатоцитов и создает картину сетевидного фиброза. В силу этого перивенулярный фиброз часто сочетается с перицеллюлярным.

Клинические и функциональные проявления перивенулярного и перицеллюлярного фиброза сходны с проявлениями при жировом гепатозе: общая слабость, длительные абдоминальные боли, диспепсические явления. Лабораторные тесты обычно остаются неизмененными, иногда наблюдается повышенная активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ) и аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ). Характерно повышение содержания пролина и оксипролина – аминокислот, участвующих в биосинтезе коллагена, и снижение фракционного печеночного кровотока.

Диагностика основывается на данных гистологического исследования пунктатов печени. Х.

Х. Мансуровым и Г. К. Мироджовым (1988 г.) предложено выделение двух фаз алкогольного фиброза перивенулярного и перицеллюрального фиброза и более поздней фазы – хронического центролобулярного склероза.

Хронический центролобулярный склероз характеризуется обширным разрастанием фиброзной ткани вокруг центральных вен и распространением фиброзной ткани к портальным полям.

Клинически он протекает с портальной гипертензией и представляет собой прецирротическое состояние.

При алкогольном фиброзе формирование цирроза происходит в результате прямого действия алкоголя без стадии алкогольного гепатита.

Прогноз

На стадии хронического центролобулярного склероза происходит формирование цирроза печени даже при полной абстененции.