Текст книги "Профилактика возрастзависимых заболеваний. Факторы, снижающие риск возникновения: рака, болезней Альцгеймера, Паркинсона, возрастных нарушений зрения, сердечно-сосудистой, опорно-двигательной системы…"

CD19⁺CD5⁺ – В1-лимфоциты, предположительно производят аутоантитела.

CD19⁺CD27⁺ – маркер В-клеток памяти; снижение свидетельствует о нарушении выработки антител.

CD56, CD16 – NK-клетки – натуральные киллеры (их необходимо отличать от цитотоксических клеток Т-киллеров). Количество этих клеток повышается при вирусных инфекциях и опухолях, а также у женщин с нарушением толерантности материнского организма к плоду. На ранних стадиях вирусной инфекции работают самостоятельно, затем к антиинфекционной защите подключаются цитотоксические Т-лимфоциты. Уменьшение числа NK-клеток характерно для иммунодефицитных состояний. Недостаточное количество естественных киллеров является фактором риска частых острых респираторных заболеваний и опасностей возникновения опухолей.

В иммунограмму входит, как правило, оценка фагоцитоза, включающая фагоцитарное число – среднее число патогенов, поглощенных одним нейтрофилом; фагоцитарный показатель – процент фагоцитов, принимающий участие в фагоцитозе; количество активных фагоцитирующих нейтрофилов в одном литре крови; фагоцитарная емкость крови – число патогенов, которые могут нейтрализовать нейтрофилы, находящиеся в одном литре крови; индекс завершенности фагоцитоза – определяет поглощающую способность фагоцитов и законченность фагоцитоза.

Обычно иммунограмма состоит из различных групп, характеризующих те или иные звенья иммунитета. Так, клеточное звено иммунитета оценивает содержание CD3 Т-лимфоцитов (общий показатель клеточного звена), CD3⁺CD4⁺ прежде всего Т-лимфоцитов (Т-хелперов), CD3⁺CD8⁺ Т-лимфоцитов (Т-киллеров или цитотоксических Т-лимфоцитов), CD4⁺CD25⁺ Т-лимфоцитов (регуляторных Т-клеток), CD3⁺CD16⁺CD56⁺ (естественных киллеров). Клеточное звено является основной защитой от опухолей, вирусной инфекции, некоторых гельминтов (главным образом тканевой формы, например личинок аскариды или трихинеллы), грибков, атипичных патогенов (хламидий, микоплазм), а также бактериальных возбудителей с внутриклеточным нахождением.

Гуморальное звено содержит CD3^—CD19⁺, CD3^—CD20⁺, CD3^— CD21⁺, CD3^—CD22⁺-клеток (В-лимфоцитов, находящихся в разной степени созревания), иммуноглобулинов всех классов, а также CD3⁺CD4⁺ Т-лимфоцитов (Т-хелперов), поскольку, как уже сказано выше, в синтезе антител участвуют Т-хелперы. Показатели гуморального звена иммунитета могут свидетельствовать о бактериальном заражении и о наличии полосных гельминтов.

Еще одним элементом иммунограммы является иммунорегуляторный индекс, равный отношению CD3⁺CD4⁺/CД8⁺.

Долгое время считалось, что в состав CD3⁺CD8⁺ Т-лимфоцитов входят клетки-супрессоры, подавляющие излишнюю иммунную реакцию, но сейчас признано, что отдельных клеток-супрессоров не существует, а CD3⁺CD8⁺ Т-лимфоциты обладают цитотоксическими качествами, то есть являются клетками-киллерами. Очень важно при анализе результатов значение иммунорегуляторного индекса сопоставлять с фазой иммунного ответа. В начальной и завершающей фазе патологических проявлений иммунорегуляторный индекс значительно увеличивается вследствие высокого содержания Т-хелперов. При наступлении периода реконвалесценции и в связи с повышением значения CD8⁺ Т-клеток значение индекса уменьшается. Если данная закономерность не выполняется, это свидетельствует о возможной хронизации инфекции.

Иногда иммунограмма содержит оценку апоптоза иммунокомпетентных клеток. С этой целью определяют уровень клеток, экспрессирующих рецепторы к апоптозу. Факт патологического апоптоза идентифицируют на основе уменьшения числа лимфоцитов при клинически незаконченном патологическом процессе либо на основании снижения количества зрелых Т-лимфоцитов при одновременном увеличении нулевых лимфоцитов. Одновременно наблюдается уменьшение провоспалительных лимфоцитарных цитокинов и увеличение содержания антивоспалительных (например, ИЛ-10), что носит компенсаторный характер. В случае выявления повышенной гибели иммуноцитов можно подозревать формирование иммунодефицитного состояния.

Определенный интерес представляет исследование в рамках иммунограммы уровней медиаторов иммунного ответа (цитокинов) – цитокинового профиля. Так, содержание ФНО-альфа, ИЛ-8, ИЛ-1-бета определяет степень активности клеток врожденного иммунитета, уровни ФНО-бета, ИЛ-2, ИФН-гамма определяют степень функциональной активности Т-хелперов первого типа, а уровни цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 – Т-хелперов второго типа. Цитокины ИЛ-10 и ТФР-бета обладают противовоспалительными качествами и в основном продуцируются в завершающей стадии иммунного ответа, осуществляемого регуляторными Т-лимфоцитами.

Часто в состав иммунограммы включают оценку интерферонового статуса. Как уже говорилось, интерфероны участвуют в уничтожении вирусов и опухолевых клеток. Интерфероновый статус определяет способность клеток иммунной системы продуцировать интерфероны.

В рамках иммунограммы можно оценивать склонность к аутоиммунным реакциям. Повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, увеличение содержания аутоантител, повышение аутосенсибилизации нейтрофилов и т. д. свидетельствуют о тенденции к усилению аутоиммунного компонента.

Кроме количественных показателей в иммунограмме могут содержаться и качественные – к ним относятся реакции бласт-трансформации Т– и В-лимфоцитов (РБТЛ). По ним оценивается пролиферативный потенциал иммунокомпетентных клеток и может быть сделан вывод о недостаточно полноценном размножении лимфоцитов. С целью инициирования митоза лимфоцитов используются митогены – специальные вещества, индуцирующие РБТЛ. На основании разницы между спонтанной пролиферативной активностью и активностью, индуцированной митогенами, делается заключение о потенциальной оперативности пролиферации лимфоцитов в случае иммунной реакции.

Вообще, в зарубежной практике иммунные тесты принято делить на две группы – тесты первого уровня (ориентировочные) и тесты второго уровня (аналитические). Тесты первого уровня в дополнение к вышеперечисленным показателям включают оценку антинуклеарных антител и частей системы комплемента С3 и С4 (система комплемента распознает микробы по их общим признакам вне зависимости от наличия иммунной памяти), а тесты второго уровня – более полную оценку системы комплемента, включая ингибитор комплемента С1, подвиды иммуноглобулина G – G1 и G2, определение специфических иммуноглобулинов Е, специфических и неспецифических аутоантител, а также HLA-типизацию.

Выборочно проанализируем некоторые аспекты иммунограммы. В период реконвалесценции при остром воспалительном процессе и в стадиях регресса клинических симптомов обнаруживаются значительные концентрации IgG. Они могут находиться в крови достаточно длительное время после излечения, так как именно иммуноглобулины IgG продуцируются клетками иммунной памяти. Мы остановились на анализе иммуноглобулина G не случайно: врачи по-разному трактуют превышение диапазона нормы этого показателя. Одни считают, что даже небольшое увеличение свидетельствует о незавершенности инфекционного процесса, другие трактуют это незначительное превышение (на 10–20 %) при отсутствии выраженной клиники как память о факте перенесенной когда-то встречи с патогеном. Так что вопрос, при каком уровне превышения нормы IgG можно утверждать, что это только «факт памяти», остается дискуссионным. Вообще-то после перенесенной инфекции должна наблюдаться стабильная концентрация IgG либо она должна постепенно снижаться. Увеличение титров IgG через значительный срок после перенесенного воспалительного процесса свидетельствует о незавершенности излечения и хронизации инфекции, ведь иммуноглобулины G – это антитела вторичного иммунного ответа, который реализуется при контакте с уже знакомым антигеном.

При интерпретации показателей цитокинового профиля необходимо проводить анализ полученных результатов с учетом ожидаемой стадии острого воспалительного процесса. Так, в начальной стадии благоприятным признаком считается значительное повышение доиммунных цитокинов ИЛ-1-бета, ФНО-альфа, ИЛ-8, ГМ-КСФ, однако в случае длительного сохранения ими высоких значений это свидетельствует о проблемах переключения на специфическую стадию иммунного ответа, базирующуюся на регуляторной активности Т-хелперов, и, как следствие, о неблагоприятном протекании заболевания. Низкое содержание лимфоцитарных цитокинов при увеличивающемся количестве лимфоцитов в крови может быть связано с недостаточной активностью иммунокомпетентных клеток. Отметим также, что относительно продолжительное поддержание значительного уровня доиммунных цитокинов при бактериальной инфекции может быть вполне допустимо; но при вирусном заражении, когда нейтрофильная стадия бывает очень краткой, это является неблагоприятным фактором. Для вирусной инфекции на начальной стадии характерно увеличение концентрации естественных киллеров (CD16⁺), а затем повышение уровней Т-хелперов первого типа и цитотоксических CD8⁺-лимфоцитов. Если высокий уровень ЕК длительное время сохраняется, а уровень цитотоксических клеток не увеличивается, это свидетельствует о риске неполного уничтожения вируса и хронизации инфекции.

При трактовке результатов необходимо учитывать и этиологию воспалительного процесса. Например, у пациента выявлен факт наличия вирусной инфекции, а данные иммунограммы свидетельствуют о преобладании гуморального иммунного ответа, что характеризуется увеличением фагоцитоза, длительностью нейтрофильной стадии, значительным повышением содержания В-лимфоцитов и антител при одновременно относительно низких показателях ЕК, CD4⁺ и CD8⁺. В данном случае это может являться основанием для иммунокорригирующей терапии.

Для адекватного понимания причин повышения отдельных показателей иммунограммы необходимо сказать несколько слов о компенсаторном механизме. При недостатке определенных иммунокомпетентных клеток может наблюдаться повышение содержания других, реализующих смежные функции, что является компенсаторной реакцией, свидетельствующей о позитивном ожидаемом эффекте соответствующей иммунотропной терапии, и прогностически благоприятным фактором. Если при наличии определенных иммунных дефектов компенсаторный механизм не наблюдается, это свидетельствует об исчерпании компенсаторных резервов иммунной системы, запущенности процесса и является неблагоприятным прогностическим фактором. Один из примеров компенсаторных механизмов – значительное увеличение содержания естественных киллеров при недостатке Т-клеток (а именно CD8⁺лимфоцитов). Естественные киллеры и CD8⁺лимфоциты выполняют смежные функции и вполне естественно, что частично могут компенсировать недостаточность функций друг друга, однако эта компенсация скорее обеспечивает сдерживание вирусной инфекции, а не элиминацию вируса.

Иногда при расшифровке результатов иммунограммы можно заметить несоответствие между направлениями изменений взаимосвязанных показателей. Это принято называть синдромом диссоциации, который может свидетельствовать о скрытых иммунных дефектах. Диссоциация может наблюдаться и между данными иммунограммы и общего анализа крови или между показателями иммунограммы и выявленной клиникой. Примером диссоциации является доказанное присутствие вирусной инфекции на фоне существующего преимущественного гуморального направления иммунного ответа, вытекающего из результатов иммунограммы. Синдром диссоциации – важный признак возможного иммунодефицита.

Мы столь подробно остановились на вопросах, связанных с иммунной системой и ее старением, потому, что этот процесс влечет за собой возникновение целого каскада возрастзависимых патологий. Из-за снижения иммунитета в пожилом возрасте организм человека становится слабо защищенным от множества эндогенных и экзогенных воздействий. Многие ученые полагают, что это снижение во многом обусловлено отложенными эффектами активных форм кислорода и конечных продуктов гликирования, рассмотренных нами в предыдущих разделах. Но, как бы там ни было, именно недостаточность иммунитета во многом обуславливает и возникновение онкологических, нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний, так часто встречаемых в пожилом возрасте.

Не вызывает сомнения, что иммунная система при ее полноценной работе способствует долголетию, а все факторы, угнетающие иммунную систему, одновременно и укорачивают продолжительность жизни человека. Поэтому, на наш взгляд, иммунная система играет ключевую роль в возникновении возраст-ассоциированных заболеваний. В этой связи интерес представляет также аутоиммунная теория старения, основанная на возрастании вероятности взаимодействия иммунокомпетентных клеток с тканями собственного организма в результате нарушения нормальной толерантности к собственным тканям. При этом новый антиген, к которому у организма нет толерантности, может появиться в результате вирусной инфекции или мутации, когда клетка начинает вырабатывать новые антигены; повреждения ткани из-за болезни; появления «запрещенных» клонов из-за мутации в Т– и В-лимфоцитах. Некоторые представители аутоиммунной теории старения считают, что именно аутоиммунным «самопоеданием» организма и обосновывается с годами процесс его старения.

Детоксикация

Убеждения – более опасные враги истины, чем ложь.

Фридрих Ницше

В процессе развития цивилизации стремительно увеличивается количество вредоносных факторов внешней среды. Возникают новые вредные вещества, производимые человеком, – такие, как отходы новых промышленных производств, усовершенствованные химические средства, применяемые в сельском хозяйстве и в строительстве, новые продукты бытовой химии. Считается, что в окружающей среде присутствует от трех до семи тысяч канцерогенных веществ, из них около шестисот влияют на гормональное равновесие организма и, возможно, являются причиной гормонозависимых форм рака. Ежегодно окружающая среда пополняется миллиардами килограммов токсичных отходов, попадающих в воду, которую мы пьем, накапливающихся в продуктах, которые мы едим, распространяющихся по воздуху, которым мы дышим. При оценке токсичности обычно учитывают два фактора: биоаккумуляцию, то есть накопление токсичных веществ в тканях, и биомагнификацию, которая представляет собой аккумуляцию в организме токсинов, накопленных животными, чье мясо человек употребляет. Интересно отметить, что в последние годы наибольшее распространение приобрел рак, поражающий ткани, которые содержат жир или окруженные жиром, а именно в жировой ткани накапливаются токсины. Важно заметить, что многие вещества, ранее считавшиеся инертными, могут в сочетании с другими действовать как гормональные – например, пестициды, компоненты пластмасс, косметики, гигиенические средства. Эти вещества могут и активировать, и блокировать выработку как эстрогенов, так и андрогенов. Часть из них проявляют качества эстрогенов и называются ксеноэстрогенами. Обычно они накапливаются в жировых тканях и могут оказывать токсическое влияние в течение многих лет. Последствия их влияния часто сказываются на детях, так как накопленные в жировых тканях матери ксеноэстрогены переходят на плод через плаценту и пуповину, причем больше токсинов получает первенец. В настоящее время идентифицированы 563 химических вещества, которые являются эндокринными разрушителями. Среди них:

• Абсорбенты ультрафиолетового излучения, используемые в косметике, гелях для душа, защитных кремах, – например, бензофенон-3.

• Бисфенол А, присутствующий в красках, пластмассах, крышках консервных банок. Утверждается, что бисфенол А связан с бесплодием, выкидышами, сахарным диабетом, ожирением, раком груди, яичников, простаты. При нагревании или контакте с горячей пищей пластики из поликарбоната (ПК) и поливинилхлорида (ПВХ) выделяют бис фенол А. Франция в 2012 году запретила использование бисфенола А в материалах для кухни.

• Пестициды проявляют свойства эндокринных разрушителей. К ним относятся эндрин, мирекс, ДДТ, гексахлорбензол, альдрин, эндосульфан и т. д. Некоторые продукты позволяют снизить токсичность пестицидов, среди них куркума, брокколи, семена сои.

• Фталаты, присутствующие в кремах, лаках для волос и для ногтей, духах, одеколонах, дезодорантах. Устойчивый запах духов свидетельствует о значительном содержании фталатов. Самые токсичные фталаты: бутилбензилфталат, диэтилгексилфталат, дибутилфталат, диоктилфталат. В 2012 году Дания запретила использование фталатов в шторах для ванн, скатертях и других изделиях.

• Парабены используются в качестве консервантов как в пищевых продуктах (выпечка, соусы, полуфабрикаты, напитки, свежее мясо), так и в косметике (кремы, шампуни, гели, тоники, лаки для ногтей) и входят в состав многих фармацевтических препаратов – таких, как антибиотики, антациды, фунгициды, парацетамол, ибупрофен, сиропы от кашля. Парабены разрушительно действуют на эндокринную систему и могут вызывать рак молочной железы. Парабены присутствуют в 99 % раковых тканей молочной железы.

• Полихлорированные бифенилы (ПХБ) применяются в смазочных материалах, изоляционных маслах, изоляции для трансформаторов и деструктивно влияют на эндокринную систему. Встречаются повсеместно; их обнаруживают даже в материнском молоке, в печени младенцев, в жировой ткани. ПХБ запрещены для использования в Испании.

• Пластики, содержащие бисфенол А, стирол и поливинилхлорид (ПВХ) и являющиеся крайне токсичными и опасными для здоровья. Содержащиеся в пластиках вещества высвобождаются при нагревании и старении пластиковых материалов, особенно интенсивно происходит высвобождение вредных веществ при контакте пластика с горячей и жирной пищей. Стирол содержится в картонной упаковке для яиц, столовых приборах из матового пластика, в небьющейся посуде и является возможным канцерогеном. ПВХ являлся первым канцерогеном, определенным Международным агентством по изучению рака; он связан с достоверным повышением случаев рака среди рабочих, занятых на его производстве. Учитывая, что ПВХ является весьма устойчивым пластиком, его активно используют для изготовления щеток для мытья окон, шампуней, масел, шлангов, окон, строительных материалов, медицинского оборудования.

Существует еще целый ряд токсичных веществ, опасных для здоровья человека. Одним из них является асбест – очень канцерогенный минерал, присутствующий в строительных материалах и в оборудовании. В связи с тем, что с ним ассоциируются многие онкологические заболевания, его использование запрещено во многих странах. Следует отметить, что канцерогенное действие асбеста, как правило, имеет отложенный эффект, может реализоваться даже через 30 лет после контакта с асбестовой пылью и, следовательно, количество заболеваний в дальнейшем может увеличиваться даже после запрета его использования.

Еще одним потенциально опасным веществом является тальк. У девочек, кожу которых посыпали тальком, увеличивался риск заболевания раком яичников. Вредное воздействие талька обнаружилось совершенно случайно. У женщин, занятых в период Отечественной войны на производстве противогазов, в котором используется тальк, произошла вспышка заболеванием рака яичников, и с тех пор к тальку стали относиться с большой опаской.

Не меньшую опасность представляет формальдегид, используемый в шампунях, кремах для душа, средствах интимной гигиены для женщин, в некоторых других косметических средствах. Установлено, что соприкасающиеся с ним лица рискуют заболеть миелоидным лейкозом. Токсическим и канцерогенным эффектом обладают каучук, уголь, слезоточивый газ. Используемый во многих косметических продуктах пропиленгликоль связывают с расстройствами печени и почек, расстройствами желудочно-кишечной системы, с контактным дерматитом, раздражением слизистой оболочки глаз. Среди тяжелых металлов самыми токсичными являются ртуть, мышьяк, свинец, кадмий, алюминий. Ртуть в достаточно большом количестве содержится в крупной рыбе – такой, как тунец, акула, рыба-меч. Мышьяк находится в отдельных пестицидах, в некоторых морепродуктах, в водопроводной воде. Мышьяк, как, впрочем, и хром, является мощным канцерогеном, содержащимся в водопроводной воде. Свинец присутствует в эмали керамической посуды, в пестицидах, в старых трубах. Он содержится в более чем 600 косметических средствах. Свинец, будучи токсином, ассоциируется с проблемами бесплодия, обучаемости; он поражает нервную систему. Кадмий используется в различных удобрениях, а значит, им могут заражаться продукты питания. Избыточное содержание кадмия связывают с раком легких. Алюминий широко используется в промышленности, косметике. При вскрытии головного мозга пациентов, имевших заболевание Альцгеймера, была выявлена значительная концентрация алюминия. Некоторые онкологи связывают использование антиперспирантов и дезодорантов, в которых содержится алюминий, с раком молочных желез, хотя существует и отрицающая эту связь точка зрения. Тем не менее с алюминия не снято подозрение в его токсичности.

Токсичные вещества, опасные для здоровья, могут выделять предметы повседневного пользования: чистящие средства, мебель, обувь, лаки, домашние инсектициды, матрасы, простыни, наволочки, провода. В состав домашних электроприборов входят токсичные эфирполибромдифенил, бромполибромдифенил, окта-БДЭ. Алкилфенолы, применяемые в промышленности при производстве моющих средств и стиральных порошков, имитируют действие эстрадиола, связываясь с эстрогенными рецепторами, и могут представлять определенную опасность для здоровья. Присутствующее в различных продуктах (в мылах, зубных пастах, подушках, дезодорантах), а также в одежде антибактериальное вещество триклозан является эндокринным разрушителем. Кстати, одним из вариантов замены синтетических дезодорантов является использование квасцового камня, лучше неполированного. Шампунь лучше приобретать без продуктов переработки нефти, без парабенов и силиконов; зубную пасту – без искусственных отбеливателей и фтора. Депиляцию рекомендуется осуществлять бритвой. Как правило, прокладки и тампоны содержат пластики, отбелены хлором и ароматизированы, поэтому предпочтительнее использовать их из натуральных материалов. Опасно применять для стирки смягчители – ввиду их сильной токсичности. Как альтернатива токсичным химическим средствам для поддержания чистоты идеально подходят пищевая сода, уксус, вода. Для дезинфекции можно применять буру и пищевую соду, для снятия накипи – лимонную кислоту, для чистки металла – доломит, для мытья окон – соду и уксус, для борьбы с насекомыми – борную кислоту (хорошим средством от комаров, кроме москитной сетки, являются свечи из цитронеллы).

Вообще, проблема заключается не во влиянии на организм одного или двух токсинов, а в суммарном воздействии множества различных токсических субстанций, имеющихся в малых дозах. Такие заболевания, как диабет, аллергия, бесплодие, астма, слабоумие, зачастую связаны именно с суммарным воздействием окружающих факторов среды.

В воздухе находятся полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), являющиеся частицами угольной пыли и связанные с раком легких. Газ радон, образующийся при распаде урана-238 и присутствующий в плохо проветриваемых подвалах, нижних этажах зданий и в воде (особенно горячей), может провоцировать возникновение рака желудка и легких. Окутывающие радиочастотные электромагнитные поля способны вызывать мутацию ДНК, а также нарушать секрецию гормона мелатонина, имеющего фундаментальное значение для регуляции деятельности организма. Мобильные телефоны также являются источниками таких полей. Особенно значительный уровень радиации возникает в момент, когда телефон звонит или находится в зонах слабого покрытия (тоннели, лифты, подвалы).

Множество хозяйственных и гигиенических средств – например, чистящие средства для раковин и унитаза, лаки для волос, средства для мытья посуды, освежители воздуха содержат химикаты, которые непосредственно влияют на здоровье при длительном применении, вызывая каскад нарушений: от гормонального дисбаланса и легочных заболеваний до неопластических изменений органов. Непрерывно увеличивается количество транспортных средств и, следовательно, концентрация выхлопных газов. Развитие фармацевтической промышленности порождает появление лекарственных средств, необычайно разнообразных по химической структуре и зачастую достаточно токсичных, например цитостатики (тамоксифен – применяется для предупреждения рака груди, но может провоцировать развитие рака шейки матки; адриамицин, цисплатин, хлорамбуцил), иммунодепрессанты (циклоспорин, азатиоприн), анаболики и контрацептивы (могут вызывать рак печени). По некоторым оценкам, в окружающей среде накоплено более 10 миллионов разнообразных ксенобиотиков. Под ксенобиотиками понимают чужеродные для организма экзогенные соединения: препараты бытовой химии, красители, консерванты, тяжелые металлы, пестициды, лекарственные средства и т. д. В организме человека постоянно происходят также процессы, приводящие к эндогенной интоксикации, – как вследствие распада тканей, так и в результате образования токсических побочных веществ в результате нормальной жизнедеятельности.

Ранее мы изолированно рассмотрели вопросы, связанные с детоксикацией некоторых отдельных токсинов, таких как паразиты, бактерии, вирусы, патогенные грибки, тяжелые металлы. Однако, как показано выше, токсинов на самом деле намного больше, и детоксикация является хотя и ключевым, но только одним из этапов более общего процесса, называемого биотрансформацией, который относится к основным процессам, происходящим в организме человека. От этого зависят персонифицированные особенности реакции организма на такие факторы внешней среды, как экологические (табачный дым, выхлопные газы, лакокрасочные испарения и т. д.); лекарственные препараты и пищевые добавки, пищевые продукты и т. д. От этой системы зависит предрасположенность человека к оксидативному стрессу, более того, уже установлено, что гены этой системы непосредственно вовлечены в возникновение некоторых онкологических заболеваний. При функционально ослабленных вариантах таких генов увеличивается риск возникновения многих мультифакториальных заболеваний: язвенной болезни желудка, эндометриоза, бронхиальной астмы, невынашивания беременности и т. д. В настоящее время идентифицировано более 300 генов, ответственных за биотрансформацию.

Генотип человека определяет наследственное предрасположение к различным заболеваниям, но «запускают» их во многом факторы среды и образа жизни. Так как каждый человек уникален с генетической точки зрения, то и реакции его на одни и те же факторы среды индивидуальны и специфичны. Различные факторы окружающей среды поражают не всех людей в одинаковой степени; только для некоторой части населения, имеющей определенные мутации, потенциальная токсичность становится реальной. Основная часть чужеродных веществ (ксенобиотиков), попадая в организм, не оказывает прямого биологического эффекта и подвергается так называемой биотрансформации, которая реализуется при участии многих ферментов детоксикации и завершается выведением ксенобиотиков из организма. Для генов, кодирующих ферменты биотрансформации, характерен часто встречаемый полиморфизм молекулярной структуры. Он обусловлен значительными различиями в образе жизни, сложившихся традициях, используемых продуктах питания, географической среде проживания, чувствительности к тем или иным инфекциям. В основе интоксикации лежат процессы, направленные на активацию свободнорадикального окисления липидов и белков в головном мозге и в печени, а их нейтрализация осуществляется в основном за счет интенсификации монооксигеназных реакций в микросомах печени при участии системы цитохрома P450 и глутатиона. Биотрансформация, включающая ферментативное превращение чужеродных элементов, реализуется в три этапа (фазы):

первая фаза – активация;

вторая фаза – детоксикация;

третья фаза – выведение.

В первой фазе участвуют такие ферменты, как цитохромы P450, параоксоназа, дигидропиримидиндегидрогеназа, алкоголь-дегидрогеназа, эстеразы, амидазы и другие. В первой фазе происходит присоединение к ксенобиотикам новых или модифицирующих функциональных групп (NH3, OH, SU). А активизируются ксенобиотики посредством цитохромов P450; это не один фермент, а группа более 50 химических веществ. Они участвуют также в синтезе стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот.

Цитохромы Р450 – это гемопротеины, и в восстановленной форме они связывают монооксид углерода. Образующийся комплекс обладает максимальным поглощением света при длине волны 450. Различные ферменты цитохрома P450 могут обезвреживать с разной эффективностью одни и те же яды, что придает дополнительную надежность системе при нефункциональности отдельных ферментов. Интересно отметить, что такой продукт, как грейпфрут, содержит флавоноид, который называется нарингенин, снижающий активность ферментов цитохрома P450 на 30 %. Вследствие этого обезвреживание токсинов замедляется. Поэтому не рекомендуется есть грейпфруты и пить грейпфрутовый сок, например, в период приема потенциально опасных лекарств. Активность ферментов цитохрома P450 замедляют также бензодиазепиновые – транквилизаторы, снотворные средства, препарат от грибков кетоконазол, антигистамины, препараты, снижающие кислотность желудка. Ключевую роль в процессе обезвреживания токсинов и ядовитых веществ из крови играет печень, хотя в процессе принимают участие также ферменты почек, легких, кожи и желудочно-кишечного тракта. Токсинами являются не только пестициды и лекарства, но и отходы, образующиеся в процессе нормального обмена веществ, – например, лишние гормоны и другие вещества, аккумуляция которых может превратить их в ядовитые. Субстратами цитохрома P450 являются как естественные метаболиты (липиды, стероидные гормоны), так и ксенобиотики. Монооксигеназное окисление, заключающееся в введении в молекулу субстрата одного атома кислорода, является наиболее характерной реакцией, катализируемой цитохромами P450, регулируемыми генами CYP.

Один из представителей этих цитохромов – цитохром P4501A1, кодируемый геном CYP1A1, – экспрессируется в тканях печени и легких и метаболизирует значительный спектр полиароматических углеводородов. При определенном полиморфизме соответствующего гена формируется белок, в два раза более активный, чем исходный, что вызывает повышение концентрации промежуточных токсических метаболитов и накопление свободных радикалов, о негативных эффектах которых написано выше.

Другой вариант гена CYP (CYP2E1) осуществляет окисление большинства промышленных химических соединений. В случае повышенной активности данного гена такие токсичные вещества, как бензол, изопропанол, этилен, и другие вызывают индуцированное поражение печени. Установлено, что высокая активность ферментов первой фазы биотрансформации, синтезируемых с участием генов CYP1A2, CYP1B1, CYP3A, CYP2A, коррелирована с раком толстой кишки, раком легких, раком мочевого пузыря. Индуцирование активности, например, CYP1A2 может осуществляться пережаренным мясом, табачным дымом, некоторыми лекарствами, диоксином. Отдельные аллели CYP2D6 также предрасполагают к развитию многих онкологических заболеваний, в том числе рака желудка, печени, мочевого пузыря. Реактивные метаболиты, формирующиеся в процессе участия CYP2D6 в метаболизме составляющих пищи и веществ внешней среды, могут инициировать развитие неопластических процессов в различных тканях.