Текст книги "100 великих загадок современной медицины"

Стволовые клетки на службе рака

Долгое время ученые гадали, из каких же «тайников» опухоль черпает себе пополнение, откуда к ней возвращаются силы, дающие возможность вновь сразиться с человеческой природой и наконец победить ее. Лишь в последние годы в науке зреет уверенность, что это убежище найдено. Здесь переродившиеся клетки благополучно переживают лечебные процедуры, чтобы спустя какое-то время по их прекращении дать жизнь новым опухолям и метастазам.

У этих коварных врагов – этих затаившихся клеток – есть поразительные свойства, роднящие их с… символами самой жизни, со стволовыми клетками. Те и другие в каком-то смысле бессмертны, те и другие могут превратиться в клетки любого типа. Допустим, из стволовой клетки эмбриона можно вывести клетки жировой ткани, сердечной мышцы, печени. Но схоже обстоит дело и с зародышами рака, затаившимися клетками, находящимися на службе этой болезни. Каждая готова переродиться в любую клетку опухоли.

В последние годы эти зародыши, дающие новую жизнь опухоли, вызывают огромный интерес в академических кругах. Всё чаще их называют сестрицами-злодейками обычных стволовых клеток – раковыми стволовыми клетками. Открытие бессмертных бойцов, оказавшихся на службе рака, являет нам совершенно новые перспективы лечения онкологических заболеваний, считают специалисты.

Стволовые клетки человека

До недавних пор стратегия лечения таких болезней была следующей: онкологи разрабатывали все новые методы, направленные на уничтожение тех клеток, которые особенно быстро делятся, в то время как раковые стволовые клетки делятся сравнительно редко и, значит, «по ним не ведется огонь врачей». Большую часть времени они проводят, так сказать, в спячке. Подобно семенам злаков, брошенным в землю осенью и пережившим многие месяцы холодов, зародыши опухоли, занесенные «снегом лекарств», могут лежать в организме долгие годы, чтобы внезапно вновь прорасти – дать смертоносный урожай.

Бороться с этими «семенами зла» традиционными методами – лучевой терапией и химиотерапией – все равно что пытаться извести огородные сорняки, подрезая им стебли. Их корни останутся и дадут всходы – миллионы новых клеток. Пока корень не выдернут, семя не растоптано, опухоль будет снова вырастать. Получается, что после успешного курса лечения в организме многих пациентов, в их головном мозге, печени или желудке, сохраняется крохотная колония крайне опасных клеток, которые годами пребывают в спячке, но, вдруг пробудившись, с новой силой начинают пожирать человека.

Исследователи пытаются всеми возможными способами пробудить эти стволовые клетки, заставить их снова делиться, чтобы можно было уничтожить их с помощью химиотерапии. Пока же в каком-то смысле не так уж не правы некоторые журналисты, называя химиотерапию «бесполезным пичканием ядом» («Spiegel»). Только воспринимать эти слова надо не как призыв к больным отказаться от курса терапии, а как просьбу, адресованную ученым, найти все-таки оружие против таинственных клеток – «семян зла», – которые не победить традиционными способами.

Ученые объясняют эту стойкость «семян зла» тем, что те, по-видимому, лишены важнейшей способности клеток – умения совершать самоубийство, если их ДНК повреждена. Подобное «добровольное самоистребление» обычно идет на пользу любому организму – очищает его от переродившихся клеток. В этом же случае отказ от запрограммированной смерти полезен «организму» опухоли – помогает ему возродиться после самой жестокой катастрофы, после курса лечения.

Большинство людей представляют себе раковую опухоль как бесформенную массу клеток, которые делятся с поразительной частотой. Но, как сказано выше, в последние годы в среде ученых утвердился совсем иной взгляд на ее природу. Теперь мы знаем, что опухоль – это не скопление одних и тех же переродившихся клеток, а своего рода организм, состоящий из своих – раковых – стволовых клеток и порожденных ими специализированных, или «рабочих», клеток. Последние постоянно делятся, увеличивая массу опухоли. Первых же можно назвать по аналогии с миром пчел и муравьев – «матками» или «царицами».

Их обнаружили в 1997 году канадские генетики Доминик Бонне и Джон Дик, изучая образцы тканей, взятых из организма пациентов, страдавших от одной из самых агрессивных форм лейкемии. Однако при инъекции раковых клеток мышам с ослабленным иммунитетом лишь отдельные животные заболевали этой разновидностью рака. Очевидно, только часть этих клеток – малая часть – способна породить новую опухоль. По итогам эксперимента Дик высказал гипотезу, что среди множества раковых клеток есть отдельные стволовые, которые и поддерживают жизнь опухоли. Ему удалось изолировать и частично описать их – указать характерные протеины на их поверхности, благодаря которым их можно выявить.

Количество стволовых клеток в различных карциномах заметно варьируется. Если при лейкемии на 100 тысяч, а то и миллион переродившихся клеток крови приходится всего одна стволовая, то в некоторых опухолях головного мозга, например в глиобластомах (наиболее быстро растущих опухолях мозга), 20 % клеток – стволовые. Кроме того, из исследований, проведенных несколько лет назад в Мичиганском университете, явствует, что содержание этих клеток в опухоли на различных стадиях заболевания ощутимо разнится.

Джон Дик предположил, что агрессивность опухоли напрямую связана с количеством стволовых клеток, содержащихся в ней: чем их больше, тем быстрее растет карцинома и тем раньше она порождает метастазы. Но откуда берутся эти стойкие клетки, что и в огне лекарств не горят, и в смертоносных лучах не гибнут? Это-то и непонятно пока ученым.

По предположению Дика, речь идет об обычных стволовых клетках, которые претерпели роковые мутации, вызванные, например, попаданием в организм вредных веществ – канцерогенов или действием радиоактивного излучения. Теперь они превратились в нечто инородное организму – в своего рода антивещество, внедренное в плоть, в раковые стволовые клетки.

Как признает Джон Дик, «пока у нас не появится новая терапия, нам рано говорить о том, насколько серьезна и важна предложенная концепция природы рака». Против раковых стволовых клеток нужно создавать конкретные лекарства.

В то же время ученые признают, что, даже если мы, вопреки сомнениям скептиков, научимся справляться с этими зародышами опухолей, это не означает автоматической победы над раком. «Может статься, нам придется пережить очередную утраченную иллюзию, одну из многих в этой долгой череде», – отмечается на страницах журнала «Nature». Чтобы справиться с недугом, надо, очевидно, уничтожить все клетки опухоли, на какой бы стадии развития те ни находились.

Как представляется сторонникам теории раковых стволовых клеток, лечение больных раком надо проводить в два этапа.

Для начала пациенту нужно прописать цитостатические лекарства, которые уничтожат большую часть опухоли. Затем, когда «плод срезан» и остались лишь «семена», ему назначат препараты, подавляющие активность раковых стволовых клеток. Возможно, ему придется принимать их всю жизнь, но зато это позволит избежать рецидивов заболевания раком.

Два этапа на пути к победе над еще одной неизлечимой болезнью? Или пока рано об этом говорить? Добьются ли успеха врачи, работающие над одной из важнейших проблем медицинской науки – над выработкой новой стратегии в борьбе с раком?

Ответ уже есть: добьются. Но когда?

Союзники в борьбе с опухолями

Ученые давно пытаются заставить иммунную систему человека бороться против рака. Всё началось более ста лет назад с загадочного экстракта бактериальных ядов, который стал применять для лечения больных американский врач Уильям Коли. Очевидно, он стимулировал иммунную систему пациентов. Но тогда, вплоть до 1930-х годов, об этом старались не говорить. Общепризнанным было мнение, что раковые опухоли «по своей природе» не могут быть атакованы иммунной системой. Ведь раковая клетка является видоизмененной клеткой самого человека, а иммунной системе запрещено причинять вред «государству», которому она служит, – своему организму, Любая иммунная клетка, что попытается обойти запрет, будет немедленно уничтожена.

В 1950-х годах в онкоиммунологии наметился прорыв. Однако тогда же для борьбы с раком стала широко использоваться лучевая терапия, а позднее и химиотерапия. Лишь в 1990-х годах ученые снова вернулись к иммунной терапии – к тому, чтобы помогать организму самому бороться с раковыми клетками.

Опыты на животных показали, что иммунная система очень даже замечает переродившиеся клетки, реагирует на них, но реакция эта очень слаба. То же самое происходит в организме человека. Словно что-то сдерживает иммунную систему, запрещает ей расправляться с найденными врагами. Что же отвращает ее от убийственного удара? Можно ли заставить ее уничтожить опухоль – очаг заболевания – за несколько дней? Ведь отторгает же она пересаженную пациенту печень за несколько дней, если ту специально не защитить.

CAR-терапия использовалась для излечения различных видов заболевания

В принципе иммунная система всегда поднимает тревогу, как только получит «объявление о розыске» – антиген, то есть молекулу, которую ее клетки признают за чужую, несвойственную организму. Теоретически они могут, конечно, посчитать раковые клетки своими, родными. Это ведь клетки самого организма, правда, ведут они себя не так смирнехонько, как остальные. Они переродились, стали врагами всего клеточного народа. К тому же при этой метаморфозе они претерпели немало генетических изменений. Даже «паспорта» у них другие, поддельные. Молекулы на поверхности раковых клеток, служащие им антигенами, теперь выглядят не так, как раньше.

Почему же клетки-убийцы иммунной системы – Т-лимфоциты – непорядка в упор не видят? В организме ведь обретается целая армада агрессивных клеток. В чайной ложке крови можно насчитать до пяти миллионов Т-лимфоцитов. Они патрулируют наше тело. Встретив подозрительную клетку, они сперва осматривают ее поверхность. Определенные структуры, имеющиеся на ней, – те самые «паспорта» – выдают этим безжалостным убийцам, кто перед ними: мирный гражданин или преступник, враг.

Но враг тоже бывает очень опасен. Из двух убийц, выхвативших кольт, один всегда стреляет первым, если только это не фильм Тарантино. Исследования показали, что, когда Т-лимфоцит приближается к раковой клетке, та опережает его и отдает «стражу порядка» приказ – ввергает его в оцепенение, в этакий летаргический сон в разгар опасной работы. Так что клетки-убийцы не могут даже приблизиться к опухоли – она же продолжает разрастаться.

Вот и получается, что вокруг раковых опухолей иммунные клетки кишмя кишат. Вот только вместо того, чтобы ворваться в вертеп зла и убивать всё, что ни встретится, они, словно подкупленные полицейские, мирно живут рука об руку с врагами, позволяя им методично истреблять организм. Всё дело в том, что клетки – убийцы иммунной системы оказались на удивление глупы. Стоит им получить приказ от раковой клетки, как они успокаиваются и уже не нападают на нее – ведут себя по принципу «Не верь глазам своим».

Очевидно, беспощадный отбор способствовал тому, что уже на ранней стадии онкологического заболевания в организме человека выживают только те раковые клетки, которые научились прятаться от Т-лимфоцитов, отпугивать их, манипулировать ими – как иные насекомые-вредители своей особой формой и окраской удерживают от нападения птиц-убийц. Эта мимикрия на клеточном уровне приводит к тому, что иммунная система не может причинить опухоли никакого вреда. Как же побудить ее к борьбе с раковыми клетками? Может быть, использовать методы генетической терапии?

Недавно сразу две исследовательские группы из США (руководители – Стивен Розенберг и Карл Джун) предложили снабжать Т-лимфоциты специально созданной молекулой – так, чтобы они могли выслеживать раковые клетки и приканчивать их. Этот «химерический» рецептор (chimeric antigen receptor, или CAR) состоит из элементов протеинов.

Но главным фрагментом рецептора является антитело. Традиционно отдельные элементы иммунной системы разделяли между собой обязанности. Антитела выискивали чужеродные клетки, а Т-лимфоциты расправлялись с ними. В борьбе с раковой опухолью ученые решили объединить усилия всех членов «коалиции».

Появление CAR-терапии было неизбежно. Антитело «химерического» рецептора точно распознает структуру, имеющуюся, например, на большинстве раковых клеток крови. Как только оно соединится с этой структурой, раздастся сигнал тревоги. Иммунная система приходит в боевую готовность. Начинается массовое истребление раковых клеток, которые теперь оказались уязвимы для клеток-убийц.

Итак, для проведения CAR-терапии у пациентов забирают часть Т-лимфоцитов и в лабораторных условиях оснащают рецепторами, превращают в химеры, в монстров, а затем вводят обратно в организм пациентов. Теперь они с тем же рвением, что и антитела, выискивают подозрительные элементы – антигены и с той же энергией и силой уничтожают их, как это сделали бы обычные клетки-убийцы.

CAR-терапия начала применяться в 2010 году. С тех пор было проведено по меньшей мере полтора десятка исследований, в которых людей, больных раком, лечили подобным образом. Результаты преимущественно положительные. Сейчас ведутся (или готовятся) уже десятки новых экспериментов.

В большинстве случаев CAR-терапия использовалась для излечения от рака крови, но в принципе так можно бороться с любой разновидностью рака. В настоящее время проводятся опыты по лечению таким способом людей, страдающих от рака легких, почек, кожи, кишечника, поджелудочной железы, а также от опухолей головного мозга. Однако говорить что-то конкретное о результатах пока рано.

И все-таки специалисты надеются, что к началу 2020-х годов этот вид иммунной терапии станет доступным для всех. Ведь ученые не раз повторяли: рак можно победить тогда, когда в борьбе с ним будет участвовать сам организм, когда иммунная система примется уничтожать возбудителей заболевания, как то бывает при гриппе или ОРВИ.

Разумеется, иммунная терапия, если наконец она станет «прорывом в лечении рака», будет не волшебным средством, спасающим поголовно всех, а лишь одним из наиболее перспективных методов борьбы с рядом онкологических заболеваний. Но очень перспективным методом! Специалисты прогнозируют, что к концу 2020-х годов в 60 % случаев для лечения от рака будут применять иммунную терапию.

Похоже, в онкологии намечается смена парадигмы. Большинство экспертов считает, что рано или поздно иммунная терапия станет одним из главных средств борьбы против рака. До сих пор раковые клетки не уступали иммунной системе в хитроумии и коварстве. Они распространялись в организме, легко упреждая его возможные удары. Удастся ли их разоблачить? Вскрыть эту сеть, что тайно свивается в нашем теле?

Вирусы против опухолей?

У вирусов дурная репутация. И все же некоторые из них в ближайшие годы могут стать нашими помощниками. Ученые рассчитывают использовать их в борьбе с раковыми опухолями. Ведь сильная сторона вирусов – это их умение проникать в другие клетки и изнутри уничтожать их. В этом вирусам нет равных. Они живут, захватывая чужие тела, вселяются в них, как дьявол – в души, а затем губят.

Но именно эта способность вирусов ценна для онкологов. Они мечтают о том, как будут населять раковые опухоли такими вот безжалостными существами. В последние годы опыты с ними ведутся в различных медицинских центрах.

Так, в клинике при Гейдельбергском университете врачи пробуют с помощью парвовирусов расправляться с глиобластомой – наиболее агрессивной опухолью головного мозга. Путем инъекции их вводят непосредственно в опухоль – поначалу в малых количествах. Все-таки речь идет о потенциальных возбудителях заболеваний – пусть даже опасны они лишь для животных.

Но безопасность – главный принцип вирусной терапии. Там используются только те вирусы, что не причиняют человеку вреда либо вызывают в его организме незначительные болезненные изменения. Этим вирусам интересны лишь раковые клетки. Например, в естественных условиях парвовирусы нападают только на них, а здоровые клетки щадят. Важно также, что парвовирусы, как и аденовирусы, о которых будет упомянуто ниже, не встраивают свои гены в геном клетки-хозяина – той же раковой клетки. Это опять же делает их послушными исполнителями воли ученых: проникнув в чужой организм, они не будут вести там свою игру.

Парвовирусы в крови

Вопрос только в том, много ли пользы от парвовирусов. Сами врачи признают, что пока еще рано говорить об эффективности новой терапии. Конечно, опыты с мышами и крысами настраивают на мажорный лад. Парвовирусы побеждали в них не только глиобластому, но и опухоли других типов. Кстати, с глиобластомой они могут справиться и без инъекций, проникая в головной мозг, где гнездится эта опухоль, прямо из кровеносных сосудов. Как правило, для прочих чужеродных компонентов, циркулирующих в крови, проникнуть в мозг невозможно, но парвовирусы настолько малы, что могут преодолеть барьер, останавливающий других.

Ведутся и опыты с аденовирусами, которых натравливают на меланому, разновидность рака кожи. В США сейчас проходит сразу несколько подобных экспериментов.

Мало кто знает, что эта терапия имеет сравнительно долгую историю. Ученые давно заметили, что иногда злокачественные опухоли исчезают после того, как пациентам доведется переболеть вирусной инфекцией.

В 1950-х годах, когда и лучевая терапия, и химиотерапия делали первые шаги, некоторые врачи стали даже интуитивно экспериментировать с вирусной терапией. Разумеется, с этической точки зрения такие опыты вызвали бы в наши дни немало вопросов, но ведь тогда в борьбе против рака больше приходилось следовать наитию, чем проверенной практике. Итак, врачи находили раковых больных, которые шли на поправку, забирали у них какое-то количество телесной жидкости, а затем вводили ее своим пациентам, надеясь, что эта инъекция вылечит и их – ведь те больные от чего-то выздоравливали.

Как правило, такие опыты оканчивались неудачей. В то время еще не было технологий, позволявших выделить вирусы, губительные для раковых клеток, чтобы создать на их основе препарат против рака.

В 1960—1970-х годах в онкологических клиниках началось массовое применение лучевой терапии и химиотерапии. «Целебные» вирусы были забыты.

Лишь через четверть века, когда стало ясно, что в ряде случаев традиционные методы лечения не дают никакого результата, кроме плохого, некоторые ученые стали покидать проторенную дорогу, призванную соединить два пункта, «Болезнь» и «Выздоровление», и начали искать те забытые тропки, которыми их коллеги плутали несколько десятилетий назад, то находя, то отвергая самые неожиданные способы борьбы с раком. Может быть, некоторые из них были отвергнуты зря. Иммунная терапия… Вирусная терапия…

Применение вирусов – этих живых хищников, а не мертвых препаратов – для борьбы с раком хорошо не только тем, что они надежны в своей убийственной работе. Вирусы еще и регулируют биохимические процессы в клетках, в которые вторглись, – в раковых клетках. У ученых же теперь появилась возможность средствами генной инженерии модифицировать вирусы так, чтобы те идеально выполняли задачу, которая от них требуется.

Например, в их генетический материал можно добавлять так называемые маркерные гены. Это позволит следить за ними. Всегда можно узнать, находятся ли вирусы в организме пациента и сколько их там.

Вирусы можно также оснастить «суицидными генами». Они будут вырабатывать внутри раковых клеток, в которые проникли, особые протеины, способствующие отмиранию этих клеток.

Можно также внедрить в генетический материал вирусов определенные гены, которые будут стимулировать активность иммунной системы – провоцировать ее удары по тем раковым клеткам, куда проникли вирусы.

Всё это повышает убийственный потенциал вирусов и в то же время позволяет их контролировать.

Так, исследователи из университетской клиники Гамбурга встраивают в генетический материал аденовирусов три дополнительных гена. Когда путем инъекции эти вирусы вводят в ткань опухоли, они доставляют вредоносные гены внутрь раковых клеток. Те, подчиняясь их приказам, вырабатывают три новых протеина. Два из них принадлежат к числу интерлейкинов, которые активизируют Т-лимфоциты, клетки-убийцы иммунной системы, и приманивают их к раковой опухоли. Третий протеин вызывает огонь на себя – заставляет Т-лимфоциты набрасываться на те раковые клетки, в которых поселились вирусы.

Таким образом, вирусы не только проникают внутрь отдельных раковых клеток, но еще и активизируют иммунную систему. В конце концов та сама начинает бороться с опухолью.

В опытах с животными этот метод уже работает. С помощью аденовирусов ученым удавалось уничтожать раковые опухоли в печени крыс. Вирусы, как свора хищников, набрасываясь на жертву, съедают ее почти без остатка: они расправляются не только с самой опухолью, но и с разбежавшимися от нее метастазами – даже вдали от очага заболевания, от того места, где высадился десант «хищных» вирусов. Правда, делают это не сами, а с чужой помощью. Всё дело в том, что Т-лимфоциты обладают цепкой памятью: если им показали раковую клетку, они будут истреблять точно такие же клетки и в других органах тела – даже если там нет маркеров, оставленных генно-модифицированными вирусами. Подобный способ борьбы с онкологическими заболеваниями напоминает вакцинацию против рака.

Интересна и работа, проведенная в Институте имени Пауля Эрлиха. Методами генной инженерии ученым удалось в опытах с животными изменить вирусы так, что они стали уничтожать раковые стволовые клетки – те клетки, которые питают опухоль и помогают ей восстанавливаться после лучевой терапии. Предполагают, что раковые стволовые клетки ответственны и за появление метастаз – за то, что рак расползается по всему организму.

Первые опыты с вирусами – нашими наемниками в войне против рака – протекают пока успешно. Впрочем, пройдут еще годы, прежде чем вирусная терапия может стать надежным инструментом врачей. Зато в отдаленной перспективе она в сочетании с иммунной терапией могла бы потеснить лучевую терапию и химиотерапию – эти типовые средства, применяемые сейчас против рака.