Текст книги "Энциклопедия долгой и здоровой жизни"

Гормон роста регулирует развитие нашего тела посредством гормоноподобных белков факторов роста. Один из таких белков, образующийся в печени по сигналу от гормона роста, поступает в кровь и активизирует процессы роста и деления клеток во всех тканях тела. Этот белок называется инсулиноподобным фактором роста (IGF-1). Сигнал от IGF-1 поступает в любую клетку, на поверхности которой есть соответствующий рецептор, который в свою очередь активизирует внутри клетки киназу PI3K. Как мы помним, киназы – это передаточный механизм от гормонального сигнала к клеточному «штабу» – ядру. В результате гормональной активации PI3K запускает рост и деление клеток, в том числе через уже известный нам белок mTOR. Однако рост и деление клетки – очень энергозатратный процесс, поэтому в это время выключается устойчивость клетки к стрессам. Клетка может делать либо одно, либо другое – либо делиться, либо хорошо защищаться от повреждений. Поэтому при активации киназы PI3K ошибки накапливаются и мы стареем с большей скоростью. PI3K знаменита тем, что мутация в гене, кодирующем этот белок, у модельного животного нематоды продлила жизнь до 10 раз. Киназа PI3K есть у всех животных, а также у человека. Известны вещества, которые подавляют активность PI3K в клетке. Когда период активного роста организма уже позади, снижение активности PI3K может быть хорошей стратегией с целью замедления старения. Отрадно, что вещества, снижающие активность PI3K, есть в некоторых пищевых продуктах (таблица 25).

Таблица 25

Вещества-ингибиторы киназы PI3K

Киназы передают сигнал от факторов роста в ядро, включая одни и выключая другие факторы транскрипции – регуляторные белки, отвечающие за изменение активности генов. Киназа PI3K через посредников останавливает транскрипционный фактор FOXO, который обеспечивает наличие в клетке ферментов антиоксидантной защиты, факторов самообновления клеточных структур (аутофагии), белков починки ДНК, белков теплового шока. Белки теплового шока при стрессе – перегревании клетки, попадании внутрь тяжелых металлов, растаскивают образующиеся скопления других белков, помогают им обрести рабочу форму. Активность FOXO способствует поддержанию числа стволовых клеток, подавлению развития опухолей и воспаления, увеличению устойчивости к стрессам. Кроме того, искуственная активация гена FOXO в экспериментах на животных приводила к увеличению продолжительности жизни. Известно несколько веществ, активирующих FOXO и тем самым способных улучшать устойчивость к стрессу и старению наших клеток (таблица 26).

Таблица 26

Вещества-индукторы транскрипционного фактора FOXO

Разменной энергетической валютой клетки является молекула АТФ. Большая ее часть образуется в митохондриях при сжигании глюкозы и жиров. От наличия АТФ зависят все строительные и ремонтные работы в клетке, поэтому ее недостаток тщательно отслеживается. Когда АТФ отдает энергию какому-либо клеточному процессу, она превращается в АМФ, которая поступает в митохондрии на «подзарядку». Количество АМФ в клетке, таким образом, является показателем энергетического голодания клетки. АМФ приводит к активации АМФ-зависимой киназы, AMPK. AMPK запускает процессы более бережного расходования клеткой энергии, расщепления запасов жирных кислот, аутофагии, подавляет синтез в клетках печени холестерина. В результате активации AMPK активизируются процессы поддержания достаточного количества стволовых клеток в тканях, увеличивается на клеточном уровне устойчивость к стрессам, уходит избыточная жировая масса, тормозятся новообразования. В экспериментах с животными активация AMPK способствовала увеличению продолжительности жизни. Стоит отметить, что уже упоминавшаяся киназа mTOR приводит к выключению AMPK.

Таблица 27

Вещества-активаторы киназы AMPK

Проще всего держать высокий уровень активности AMPK через периодическое голодание. Однако если поголодать нет возможности или не хочется, можно обратиться к продуктам, содержащим вещества, активирующие киназу AMPK (таблица 27).

Нередко клетки подвергаются атаке свободных радикалов и других токсинов. Свободные радикалы могут образовываться на поверхности клетки из-за активности некоторых ферментов, связанных с метаболизмом фруктозы и мочевой кислоты. Кроме того, их продуцируют в больших количествах выработавшие свой срок поврежденные «клеточные электростанции» – митохондрии. В норме поврежденные митохондрии удаляются посредством аутофагии, однако этот процесс с возрастом угасает. Свободные радикалы перехватываются веществами-антиоксидантами, однако их эффективность не сопоставима с собственными антиоксидантными белками клетки. Для того чтобы в ответ на окислительный стресс клетка наработала необходимое количество антиоксидантных ферментов, активность их генов нужно активировать. Эта функция возложена на фактор транскрипции Nrf2. Кроме того, он отвечает за активность белков, обезвреживающих другие токсины, за сгорание в митохондриях избытка жирных кислот и блокирование образования новых жиров, он также подавляет воспаление.

Таблица 28

Вещества-активаторы фактора транскрипции Nrf2

В повседневной пище в ряде продуктов есть вещества, активизирующие Nrf2. Это тот самый случай, когда в малых дозах умеренно вредное вещество может стать полезным, активизируя противотоксинную защиту клетки (таблица 28).

Эндоплазматическая сеть – это сплетение трубочек, пронизывающих все внутреннее пространство клетки. Она участвует в синтезе и передвижении по клетке белков, жиров и углеводов, в образовании оболочек клеток и клеточных структур.

Когда в клетке в избытке образуются белки, или внутри клеток накапливаются насыщенные жиры, холестерин или этанол, эти факторы способствуют возникновению «стресса эндоплазматической сети», под которым понимают последовательность определенных процессов, ведущих в конечном итоге к старению или гибели клетки. При избытке поступления аминокислоты метионина на фоне недостатка витаминов группы B в организме накапливается гомоцистеин, также вызывающий стресс эндоплазматической сети. Именно стресс эндоплазматической сети лежит в основе патогенеза многих хронических заболеваний (рисунок). Поэтому неудивительно, что подавление этого типа стресса в модельных экспериментах продлевает жизнь. Существуют не только факторы, способствующие этому виду стресса, но и вещества, оказывающие профилактическое действие (таблица 29).

Рис. 5. Роль стресса эндоплазматической сети в возрастзависимых заболеваниях

Таблица 29

Факторы стресса эндоплазматической сети

С возрастом все хуже работают легкие – легочная ткань перерождается в соединительную, снижается максимальное потребление кислорода. Все это, помноженное на проблемы с сосудами, приводит к кислородному голоданию многих тканей (гипоксии). Особенно серьёзно эта проблема стоит в метаболически высокоактивных тканях – головном мозге, сердечной мышце, почках и печени.

Установлено, что повысить устойчивость тканей к гипоксии способны некоторые питательные вещества, такие как нарингенин, гесперидин, кверцетин (они содержатся в цитрусовых), пирролохинолинхинон (есть в киви и петрушке), ресвератрол (в красном винограде, голубике, арахисе).

При гипоксии в клетке активируется важный белок – фактор транскрипции Hif-1, который вызывает активацию генов, необходимых для ее выживания. Его активность в профилактических целях, чтобы повысить устойчивость к гипоксии, можно вызвать, не прибегая к кислородному голоданию, воздействуя на клетку некоторыми веществами (таблица 30).

Гипоксия приводит к уменьшению количества в клетке митохондрий – именно они являются потребителями доставляемого с кровью кислорода и дают энергетическую валюту клетке АТФ. Если гипоксия кратковременная, например при гипоксической тренировке, убираются в основном отслужившие митохондрии, а на их место приходят новые. При хронической гипоксии митохондрий становится все меньше и ткань страдает от энергетического голодания.

Таблица 30

Вещества – активаторы фактора транскрипции Hif-1

Восстановлением количества митохондрий в клетке руководит фактор транскрипции PGC-1a. Его активность можно регулировать (таблица 31).

Таблица 31

Вещества – активаторы фактора транскрипции PGC-1a

Одной из причин гипоксии тканей с возрастом являются нарушения в сосудах – изменение их проницаемости, тонуса, появление атеросклеротических бляшек. Свою негативную роль играют избыточное употребление красного мяса и сливочного масла. Несмотря на свою плохую репутацию, сосудам нужны нитраты, из которых образуется гормон оксид азота, и т. д. (таблица 32).

Таблица 32

Вещества, улучшающие состояние сосудов

Инфекции, раны, разросшаяся вокруг внутренних органов висцеральная жировая ткань, стареющие клетки являются хроническим источником воспаления.

Образующиеся при воспалении свободные радикалы атакуют ДНК, вызывая мутации, приводящие к клеточному старению или опухолевому перерождению. Воспалительные процессы в мозге вызывают депрессию и нейродегенеративные расстройства. Факторы воспаления служат причиной проблем с сосудами и сердцем, а также фиброза различных тканей.

Центральное место в воспалительных реакциях занимает транскрипционный фактор NF-kB. В ответ на сигналы о повреждении ткани он активирует гены, продукты которых спешат активизировать нашу иммунную защиту. Однако воспаление и иммунитет – очень мощное оружие, и чем реже мы им пользуемся, тем лучше, поскольку чрезмерно активный иммунитет может направить свое действие на наши собственные ткани. Поэтому роль NF-kB отмечена во всех воспалительных и аутоиммунных болезнях, при кахексии (истощении), когнитивных нарушениях, расстройстве сна, раке и депрессии. Нежелательную активацию NF-kB вызывают не только инфекции и раны, но и переедание, ожирение, длительный психологический стресс, дисбактериоз, нарушение суточных ритмов (режима дня), хронический клеточный стресс (свободнорадикальный, гипоксический, температурный), некоторые гормоны (альдостерон, ангиотензин II), недостаток витамина D. Хорошей новостью является то, что многие компоненты природной химии обладают противовоспалительными свойствами, ингибируя молекулярный путь NF-kB (таблица 33).

Таблица 33

Ингибиторы NF-kB

При взаимодействии белков с сахарами при высоких температурах образуется золотистая жареная корочка. Те же самые процессы происходят в стенках наших сосудов при температуре нашего тела, только медленнее. Темный цвет придают конечные продукты гликирования. Эти вещества не просто придают жесткость и хрупкость нашим сосудам, повышая их проницаемость и снижая эластичность. Они могут взаимодействовать с особыми рецепторами (RAGE) на поверхности каждой клетки, вызывая воспалительные реакции (рисунок), которые, как известно, ведут к болезням. Именно конечные продукты гликирования являются причиной серьезных осложнений, развивающихся при сахарном диабете.

Кстати говоря, белки RAGE, по-видимому, отсутствуют у птиц. Благодаря этому птицы, обладая более высокой температурой тела и более значительным уровнем глюкозы в крови, стареют медленнее и живут дольше млекопитающих с таким же размером тела. Неприятным является то, что часть конечных продуктов гликирования, способных взаимодействовать с RAGE, в наше тело попадает уже с пищей. Все жареные продукты, выпечка, кока-кола, соевый соус, виски, пиво, вино, ириски не просто так обладают золотисто-коричневым оттенком, они содержат конечные продукты гликирования. Это одна из причин, почему, например, некоторые сладкие напитки способствуют воспалению. Есть, правда, сведения, что высокомолекулярные конечные продукты гликирования, которые содержатся в вине или соевом соусе, не активируют RAGE, а скорее даже препятствуют связыванию с ними наших собственных низкомолекулярных продуктов гликирования. В том числе по этой причине небольшие количества соевого соуса и красного вина улучшают состояние сосудов.

Рис. 7. Конечные продукты гликирования и их роль в хронических заболеваниях

Образование собственных продуктов гликирования зависит от гликемического индекса и гликемической нагрузки продуктов питания.

Гликемический индекс – это оценка скорости, с которой различные продукты способны повышать уровень сахара в крови. Чем выше цифра гликемического индекса, тем вреднее считается употребление продукта с точки зрения появления лишнего веса и инсулинорезистентности (таблица 34).

При определении гликемической нагрузки в расчет берется не только быстрота всасывания глюкозы после потребления того или иного продукта, но и количество ее в нем.

То есть определяется и скорость повышения уровня глюкозы в крови, и то, насколько сильно поднимется этот уровень, и, соответственно, как долго он продержится на высоком уровне, прежде чем организму удастся снизить его до нормы.

Таблица 34

Примеры продуктов с разным гликемическим индексом

В таблице приведены продукты с разной гликемической нагрузкой (таблица 35). Стоит заметить, что некоторые продукты с высоким гликемическим индексом обладают низкой гликемической нагрузкой.

Таблица 35

Примеры продуктов с разной гликемической нагрузкой

Все, что мы выше рассматривали, касалось образования конечных продуктов гликирования под действием глюкозы и сахарозы. Однако не менее реакционноспособны другие сахара. Лактоза более опасна, чем глюкоза, а фруктоза еще более превосходит их негативное действие. По этой причине молоко, мороженое, мед стоит употреблять в ограниченных количествах.

У гликирования есть природные ингибиторы (таблица 36).

Таблица 36

Вещества, препятствующие образованию конечных продуктов гликирования

В клетках нашего тела лишь по две копии каждой хромосомы. Исключение составляют половые клетки и Y-хромосома, которые имеют по одной копии. Поэтому каждая поломка ДНК (спиральных нитей, из которых сплетены гены, находящиеся в хромосомах) может быть очень опасна. Клетка имеет механизмы починки повреждений ДНК, но с возрастом их возможности истощаются, так как повреждений становится все больше, а энергии, необходимой для восстановления ДНК, вырабатывается все меньше.

Таблица 37

Вещества-антимутагены

Факторами, повреждающими ДНК, являются ионизирующие излучения, жесткий ультрафиолет, свободные радикалы, химические мутагены (бензопирен, акролеин, которые образуются при копчении и жарке), факторы воспаления. Невосстанавливаемые повреждения ДНК (мутации) – причина необратимой остановки клеточного деления (клеточного старения), гибели клетки или ее опухолевого перерождения.

Антимутагены – это вещества, предотвращающие накопление повреждений и мутаций в ДНК. Все они предотвращают опухолевые процессы, а некоторые служат факторами, замедляющими старение. Можно выделить несколько групп антимутагенов по механизму их действия:

• Перехватчики свободных радикалов

• Индукторы антиокислительных ферментов

• Индукторы репарационных ферментов

• Активаторы клеточного старения

• Активаторы апоптоза

Первые три группы могут служить для профилактики старения (таблица 37).

Чтобы восполнять постепенную убыль клеток, практически в каждой ткани существует некоторое количество клеток, способных к делению. Хромосомы при старении не только подвержены случайным поломкам, они в буквальном смысле укорачиваются с каждым клеточным делением. Для того чтобы при этом не повредился важный генетический материал, концы хромосом снабжены бессмысленными повторами, которые не жалко терять. Однако эти повторы нужно постоянно достраивать, для чего природа предусмотрела специальный фермент – теломеразу. Беда в том, что ген теломеразы активно работает лишь несколько месяцев после рождения или в половых клетках, а в большинстве клеток взрослого организма молчит или проявляет очень слабую активность. Эксперименты на мышах показали, что, если заставить теломеразу заработать вновь, можно задержать развитие многих возрастных болезней и продлить жизнь.

Активация теломеразы останавливает желудочно-кишечные заболевания, воспаление и даже нейродегенерацию, хотя в большей части нервной ткани клетки не делятся вовсе. Для некоторых соединений (таблица 38) отмечена способность повышать активность теломеразы.

Таблица 38

Индукторы теломеразы

Понятие «геропротектор» было предложено известным российским ученым, нобелевским лауреатом Ильей Мечниковым (1908). Дословный перевод термина «геропротектор» – «защищающий от старения». Это любое вещество, сдерживающее старение и таким образом продлевающее жизнь. О том, является ли вещество геропротектором или нет, сначала судят по его способности увеличивать продолжительность жизни модельного организма в условиях эксперимента. Это связано с тем, что наблюдать за продолжительностью жизни человека очень непросто – такие исследования дорогие и занимают десятки лет. Зачастую эпидемиологические исследования дают противоречивые результаты, поскольку люди различаются генетически и по образу жизни, что отложит сильный отпечаток на результаты исследований. Модельными животными могут быть простые организмы (черви нематоды, мухи дрозофилы), тогда исследование проводится быстро и дешево. Если появляется интересное вещество – кандидат в предварительных исследованиях, приступают к его изучению в более длительных и дорогих исследованиях – с мышами или крысами. Советский геронтолог Владимир Дильман называл старение самой универсальной болезнью. По мнению еще одного геронтолога, Михаила Благосклонного, возрастзависимые заболевания (сахарный диабет 2-го типа, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания) – симптомы старения, как дым – признак огня. Поэтому об эффективности геропротектора можно говорить, если он способен отсрочивать возникновение сразу нескольких возрастзависимых заболеваний у человека. Геропротекторы можно потенциально отнести к новому классу лекарств – профилактических, поскольку они не просто убирают симптомы определенных болезней, а создают предпосылки для того, чтобы некоторые заболевания вовсе не возникали либо приходили как можно позже.

Поскольку большинство геропротекторов оказывает профилактическое действие лишь при достаточно высоких концентрациях, необходимо, чтобы токсичная и эффективная с точки зрения замедления старения концентрации максимально различались.

Некоторые вещества, в определенных дозах продлевающие жизнь модельных животных, имеют побочные эффекты у человека. Достижение геропротекторного эффекта предполагает длительный прием препарата в течение многих лет. Используя данные препараты, придется идти на компромисс между ожидаемыми и побочными эффектами. Поэтому желательно, чтобы количество и выраженность побочных эффектов у кандидатов в геропротекторы была минимальной.

Эффективность замедления старения под действие геропротекторов, вероятнее всего, станет заметна лишь через много лет их систематического применения. Поэтому важно, чтобы они улучшали качество жизни человека с самого начала их использования – способствовали устранению проблем с пищеварением, благоприятно влияли на сон, противодействовали развитию депрессии или ухудшению памяти.

В этом разделе мы не будем обсуждать геропротекторы среди лекарств или биодобавок, эти сведения вы можете найти в нашей книге «Потенциальные геропротекторы», где собрана справочная информация примерно о 200 геропротекторах. Здесь я расскажу лишь о веществах, содержащихся в различных продуктах питания, но обладающих экспериментально доказанным геропротекторным действием.

В тексте часто применяется термин «модельный организм». Это устоявшийся в фармакологии и экспериментальной медицине термин. Это организмы, используемые в доклинических испытаниях эффективности препарата. Это также организмы, используемые в качестве моделей для изучения тех или иных свойств, процессов или явлений живой природы.

Часто модельные организмы используются в тех случаях, когда проведение соответствующих исследований на человеке невозможно по техническим или этическим причинам. Использование модельных организмов основано на том, что все живые организмы имеют общее происхождение и сохраняют много общего в механизмах хранения и реализации наследственной информации, метаболизме и др.