Текст книги "Вообще ЧУМА! история болезней от лихорадки до Паркинсона"

Охота на ведьм

Нужно сказать, что в колониальном штате Коннектикут с 1647 по 1697 год законодатели, церковники и юристы регулировали свои фанатичные убеждения в колдовстве на самом что ни на есть государственном уровне, не отличаясь по жестокости приговоров при этом от Старой Англии. Некоторые нервные и психические расстройства признавались работой дьявола, а людей с ними карали весьма жестоко и подвергали гонениям.

Эту концепцию породило появление определенного типа людей, в чем, конечно, немало поучаствовали несчастные «хореические» семьи. Обычно это была женщина, которая до определенного момента оставалась нормальной в общественном понимании этого, а потом начинала меняться как внешне, так и в поведении, движениях.

Эти изменения не могли ускользнуть от глаз подозрительных соседей, которые рассматривали такие метаморфозы как свидетельство ее сговора с дьяволом и спешили доложить об этом охотникам за ведьмами. Все странные движения бедной больной женщины, признавались бесовскими провокациями. Естественно, обвиняемые крайне редко признавали себя повинными в связях с нечистыми силами, а признания из них выбивались с помощью пыток.

Что интересно, в Европе по понятным причинам подобных «подозрительных» людей не жаловали, но считалось, что жертва демонического духа превращается в оборотня. Вполне возможно, что отличительной чертой этого превращения становился непроизвольный характер поведения – человек переставал себя контролировать. За это как раз принимались рывковые движения, несуразная танцевальная походка, неловкость и вычурность, вынужденность движений. Возможно, такие проявления придавали особое значение вере в то, что хорея, как и оборотневый облик, была чем-то вроде «шкуры».

В свете современных клинических наблюдений не нужно особо богатого воображения, чтобы понять, почему классические образы ведьм в западном обществе «надевали» на больных. В штате Коннектикут все еще стоит в одном из лесистых районов хижина, называемая много лет назад «Домом ведьм», потому что в ней были изолированы родственники хореоидной женщины – судя по всему одной из потомков либо Джефферсов, либо Уилки, либо его брата.

Удивительно, но даже в XX веке веке последователи оккультизма все еще верили, что эти хореические гиперкинезы контролируются так называемыми земными духами. По их мнению, это существа, которые ненавидят людей, ошибочно или злонамеренно ищут себе восприимчивых жертв и безжалостно их мучают со всеми клиническими последствиями, одаривая к тому же безумием. Очевидно, что оккультисты не разделяют менее сверхъестественную точку зрения нейробиологов и неврологов, согласно которой во взрослом возрасте развивается селективное разрушение определенных частей мозга, и чем дальше болезнь прогрессирует, тем больше проявляется когнитивный спад.

Но хватит о ведьмах. Пора поговорить о том времени, когда хорея приобрела свои медицинские корни. А случилось это благодаря заслугам сразу нескольких ученых. Еще в 1842 году первое упоминание о хорее появилось в письме Чарльза Оскара Уотерса, которое опубликовали в первом издании журнала «Practice of Medicine». Уотерс описывал форму хореи, включая заметки о ее прогрессии и наследуемости, которую голландские поселенцы юго-восточного района штата Нью-Йорк локально называли «magrums», что значило что-то типа беспокойства, нервозности, неудобства. Часто про детей, которые все никак не успокаивались, говорили, что в них «завелись магрумы».

В 1863 году уже более полно о наследственном характере болезни, позднем начале – преимущественно во второй половине жизни – и прогрессирующей деменции писал Ирвинг Лайон, который в том числе занимался и исторической слежкой, о чем мы упомянули перед американской историей.

Преемственность поколений

Но на полвека раньше него за дело взялся дед Гентингтона – Абел Гентингтон, который, будучи врачом, отправился на Лонг-Айленд заниматься медициной и обнаружил у старых переселенцев хорею странного вида. Его сын, Джордж Ли Гентингтон, который тоже остался врачевать в этих кругах, дополнил его описания и даже попытался классифицировать недуг.

Тем не менее типы хореи (ведь это просто синдром, набор клинических симптомов) тогда отличать не могли и «сваливали» в одну кучу все, что видели, приписывая это одному и тому же заболеванию. Его редкость, путаница с другими более распространенными неврологическими состояниями, неадекватное понимание роли наследственности в этиологии и публикация «жидких» первоначальных клинических отчетов там, где невозможно выявить и проследить все возможные варианты, только способствовали задержке в распознавании патологии.

Именно поэтому полноценное, большое и подробное описание болезни, объединившее все ранее известные случаи, исторические данные, включая генеалогию, которое сделал Джордж Гентингтон, оказалось настолько ценным. Первоначально, конечно, болезнь называлась просто «хореей», подчеркивая клинику в виде отрывистых танцевальных движений, а также «наследственной хореей» и «хронической прогрессирующей хореей», но появились и весьма внушительные намеки на ее «самодостаточность».

Интересно, что при огромном количестве биографий Гентингтона многие из них иногда нагло врут, приписывая Джорджу несуществующих n-юродных братьев (например, Джордж Самнер Гентингтон, который всего лишь учился с ним в одной медицинской школе), либо делая его излишне аскетичным в научном плане – выпустил из-под пера всего одну статью – про семейные хореи (на самом деле две). Но мы дадим только правдивую и исторически подтвержденную информацию.

Джордж Гентингтон родился в 1850 году и вырос в уединенной сонной деревушке Ист-Хэмптон, которая находилась в восточной части Лонг-Айленда. Благодаря тому, что его дед и отец были высокоинтеллектуальными, порядочными, добрыми и интеллигентными людьми (образ врача того времени в принципе не мог выглядеть как-то иначе), мальчик впитал от них лучшие качества и унаследовал способности, которые позволяли ему, среди прочего, точно наблюдать и правильно обобщать то, что в его окружении происходило интересного или необычного.

Однажды, около 1860 года, во время профессионального обхода с отцом, случилась ситуация, которая отложилась в его памяти на долгие годы.

«Когда мы с отцом ехали по лесистой дороге, ведущей из Ист-Хэмптона в Амман, – писал Джордж Ли, – мы натолкнулись на двух женщин, мать и дочь. Обе были высокие, худощавые, почти как трупы, обе странно скручивались, кланялись, гримасничали. Я стоял в изумлении, даже в страхе. Что это могло означать? Мой папа остановился, чтобы поговорить с ними, и после мы отправились дальше. С этого момента мой интерес к болезни никогда не иссякал полностью».

Так и вышло, что путь молодого человека лежал в сторону медицины. Отец рано начал вводить его в тонкости специальности, давал изучать научные труды. Помимо этого Джордж имел неограниченный доступ к заметкам своего отца и деда по делам медицинской практики. При этом он отлично рисовал, играл на флейте и мастерил из тончайших деталей правдоподобные модели кораблей.

В 18 лет он начал регулярно практиковать со своим отцом, затем учился и весной 1871 года окончил Колледж врачей и хирургов Колумбийского университета в Нью-Йорке (на тот момент ему было всего 20 лет). После он вернулся в Ист-Хэмптон и продолжил работать с отцом.

Молодой Гентингтон обращал особенное внимание на встречающиеся случаи особой формы хореи и подробно изучал записи о ней, которые на протяжении нескольких десятилетий делали его отец и дед. Но на этом он не останавливался и вникал в другие известные формы хореи, в течение лета и осени 1871 года, делая предварительные записи для своей будущей статьи. В конце концов он написал первоначальный «проект» своего эссе, а карандашные заметки и исправления его отца, тщательно отредактировавшего статью, до сих пор можно разглядеть в оригинальной рукописи.

В конце года его брат, женившийся в Померойе (штат Огайо) и получивший высокий пост священнослужителя, позвал Гентингтона переехать и открыть практику там. Джордж немного подумал и согласился, взяв пока не опубликованный труд с собой. В феврале же 1872 года выдалась возможность прочитать его перед членами Академии медицины Мидлпорта, и работа была принята настолько хорошо (ее автор, к слову, тоже), что ее сразу отправили в редакцию журнала «Medical and Surgical Reporter» в Филадельфии и опубликовали в номере от 13 апреля 1872 года.

Статья называлась «О хорее», и в ней Гентингтон обобщил весь накопленный семейный опыт, а также собственные изыскания, многодневные брожения по научной литературе и медицинским выпискам. После двух тысяч слов о возникновении, симптомах и лечении хореи статья заканчивается следующими словами:

«И теперь я хочу обратить ваше внимание, в частности, на ту форму болезни, которая существует, насколько я знаю, почти исключительно на восточном конце Лонг-Айленда. Она сама по себе характерна и, по-видимому, подчиняется определенным законам. … Наследственная хорея, как я ее назову, ограничивается определенными и, к счастью, несколькими семьями и передается ими, реликвией, из поколения в поколение. Об этом стараются не говорить и вовсе не упоминают, кроме как из крайней необходимости, называя болезнь «это расстройство» («that disorder»). В ней обычно участвуют все симптомы общей хореи, только усугубляющиеся, почти никогда не проявляющиеся до взрослого, среднего возраста, а затем постепенно, но верно нарастающие, на что часто уходят годы, до тех пор, пока несчастного страдальца не постигнет крушение его прежнего «я»…».

Помимо этого, Гентингтон очень верно отразил и аутосомно-доминантный тип наследования патологии (пока, однако, даже не подозревая об этом): «если у одного или обоих родителей проявились симптомы болезни… один или несколько потомков почти неизменно от нее пострадают… Но если они случайно пройдут жизнь без нее, то нить будет порвана, а внуки и правнуки первоначальных хорейных семей могут быть уверены, что они освободились от этого недуга».

Сэр Уильям Ослер интересовался хореей в целом и был настолько впечатлен бумагой Хантингтона, что в своей «рецензии» ссылался на статью как на «повседневную литературу о малой хорее, в конце которой он (доктор Гентингтон) описал форму, назвав ее наследственной хореей, встречающуюся в восточной части Лонг-Айленда и хорошо известную его отцу и деду, которые практиковали в этой местности». Он также заключал: «В истории медицины очень немного случаев, где заболевание было бы описано более точно, графически правильно и кратко».

Этот интерес Ослера, в сочетании с его значительным медицинским влиянием, помог быстро распространить осведомленность и знания об этом заболевании (которое с его легкой подачи стало называться хореей Гентингтона) во всем медицинском сообществе, и к проблеме подключились в том числе европейские врачи: например, Джозеф Ландузи, Камилло Гольджи и Джозеф Жюль Дежерин. Да так активно подключились, что до конца века большая часть исследований по этой теме была европейской по происхождению. К концу же 19-го века исследования и отчеты о болезни были опубликованы во многих странах, и заболевание получило статус общемирового.

Новая страница: генетическое «лицо»

Далее уже в XX веке английский биолог Уильям Бейтсон с помощью родословных больных семей установил, что болезнь Гентингтона имеет аутосомно-доминантный характер наследования (то есть даже если в генотипе есть всего один мутантный ген, заболевание даст о себе знать в полной форме). А если есть некий ген, то нужно его найти, так как исследователям необходимо знать, с кем бороться.

Поиск главной причины значительно улучшился в 1968 году, когда американский психоаналитик Милтон Векслер создал Фонд наследственных заболеваний (HDF), потому что его жене годом ранее поставили болезнь Гентингтона. Фонд задействовал в исследовательском проекте по этому заболеванию более сотни ученых, которые в течение более чем 10 лет трудились над поиском злополучного гена. В 1983 году, благодаря тому, что подключились две изолированных венесуэльских деревни, Барранкитас и Лагунетас (всего около 18 000 человек), где наблюдалась необычайно высокая распространенность заболевания, появилась информация о крупном прорыве: приблизительное местоположение гена обнаружено.

В ходе этого проекта разработали методы маркировки ДНК, которые, помимо всего прочего, стали важным шагом в создании проекта по расшифровке генома человека.

И, наконец, в 1993 году исследовательская группа выделила точный ген HTT, кодирующий белок гентингтин (Htt) и находящийся на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3), где число повторов нуклеотидной последовательности цитозин-аденин-гуанин во много раз превышает нормальное (больше 36). Это было первое аутосомное заболевание, для которого удалось найти локус с помощью генетического анализа сцепленных генов.

В этот же период времени с помощью трансгенных мышей обнаружили, что чем длиннее мутантные ген (а, соответственно, и мутантный белок mHtt), тем тяжелее болезнь проявляется. А именно потому, что белок накапливается в ядрах клеток, образуя значительные ядерные включения. Ну а термин «хорея Гентингтона» заменили на «болезнь Гентингтона», потому что, как выяснилось, сама по себе хорея развивалась не у всех пациентов, большую важность здесь имели именно когнитивные и поведенческие сбои.

Увы – наука развивается, а лекарство все еще не найдено. Но разработки активно ведутся, и совершенствуются как методы диагностики, так и возможные варианты лечения. Например, в Университетском колледже Лондона в 2017 году создали тест крови, который позволит предсказать, когда у человека начнется болезнь и как быстро она будет прогрессировать.

Группа исследователей во главе с нейробиологами из Центра болезни Гентингтона использовала биоматериалы 366 пациентов, включенных в международный проект TRACK-HD. В рамках него за больными наблюдали три года и выявили следующий факт: уровни целевых белков повышены у всех носителей мутантного гена белка гентингтина, и в их крови концентрация белка была в 2,6 раза выше, чем в группе контроля, и это значение поднималось с минимального в стадию начальных проявлений до заметно увеличенного уже на 2-й стадии болезни.

Среди тех носителей мутантного гена, у кого не было симптомов на старте исследования, концентрация нейрофиламентов смогла предсказать время дебюта заболевания. У добровольцев с повышенным уровнем нейрофиламентов болезнь началась в первые три года после проведения анализа. Такой анализ крови сможет значительно удешевить скрининг.

А вот вылечивать, и то с оговорками, пока научились только животных. Исследователи из Нидерландов и Швеции провели анализ способов модифицирования генома с помощью РНК и выявили самый перспективный, – так называемая РНК-«шпилька».

Метод заключается в манипуляции белков и ферментов матричной РНК (мРНК), которая отвечает за перенос закодированной информации с ДНК для синтеза других белков. В конце интерференции наступает подавление синтеза определенного гена. Можно сказать, что метод заставляет «замолчать» некоторые гены. ShRNA работают в клетке очень долгое время (около трех лет), а также намного реже приводят к ошибочному «оглушению» других генов, поэтому их использование пока наиболее перспективно.

Но, возможно, будущее принесет нам более эффективные плоды. В 2017 году провели вторую фазу плацебоконтролируемого исследования нового препарата для лечения болезни Гентингтона. Изучаемое лекарство – так называемые антисмысловые олигонуклеотиды, которые неселективно блокируют синтез гентингтина. В результате выяснилось, что у группы, получавшей препарат, содержание мутантного гентингтина снижалось примерно на 60 %. Сейчас планируется третья, международная фаза исследования: так что надежда есть.

On the Transmission of Huntington’s Chorea for 300 Years-the Bures Family Group, by P. R. Vessie, M.D., Journal of Nervous and Mental Diseases, December, 1932, Vol.76, p.553

Douglas J. Lanska. George Huntington (1850–1916) and Hereditary Chorea. Journal of the History of the Neurosciences: Basic and Clinical Perspectives, 2010. Volume 9, Pages 76–89.

Van der Weiden RM. George Huntington and George Sumner Huntington. A tale of two doctors. Hist Philos Life Sci. 1989;11(2):297–304.

Lauren M Byrne, Filipe B Rodrigues, Prof Kaj Blennow, Prof Alexandra Durr, Dr Edward J Wild et. al. Neurofilament light protein in blood as a potential biomarker of neurodegeneration in Huntington’s disease: a retrospective cohort analysis. The Lancet, 2017, Volume 16, No. 8, p601–609.

Sebastian Aguiar, Bram van der Gaag, Francesco Albert Bosco Cortese. RNAi mechanisms in Huntington’s disease therapy: siRNA versus shRNA. Translational Neurodegeneration, 2017.

6.0 Дифтерия

…1613 год навсегда вошел в историю Испанию как «год удавочки». Эпидемия заболевания, которое заставляло людей задыхаться и умирать, почему-то очень полюбила эту страну. Недуг приходил в 1597, 1599, в 1600 году… Но в 1613 году эпидемия была особенно разрушительна для Испании. Именно испанцы и оставили первое описание заболевания, которому предстояло сыграть ключевую роль в изучении и лечении инфекций.

Добактериальная эпоха

Симптомы были очень четко выражены – сначала лихорадка, затем добавлялись бледность, слабость, отек шеи, трудность глотания и дыхания, серо-белые пленочки-мембранки на небе, и в итоге смерть от удушья.

Так эту болезнь и называли – Garrotillos. На самом деле слово Garrote означает нехитрое приспособление – палку с петлей на ней. Надевали эту петлю на шею, и постепенно скручивали до окончательного удавления. Так в Испании в средние века любили казнить.

Любопытно, что и чуть ли не единственное реалистичное изображение первой (и единственной сколько-нибудь эффективной до появления основных героев этой главы) помощи тоже оставил нам испанец. На полотне Франсиско Гойи, которое обычно называют «Лазарильо де Тормес», написанном в 1808–1812 году, изображен доктор, пытающийся выскрести серые мембранки с гортани задыхающегося ребенка. Именно удушье обычно становилось причиной смерти от «удавочки». Доводилось читать версию, что так Гойя почтил память одного из своих детей, скончавшихся от этого заболевания.

Этим самые мембранки-то и дали современное название болезни. Правда, случилось это в два этапа. В 1826 году французский врач Пьер Фидель Бретонно, почитатель изобретателя стетоскопа Рене Лаэннека, опубликовал первое детальное описание болезни, основывающееся на эпидемии 1818–1821 годов. И нарек заболевание дифтеритом, от греческого διφθέρα – содранная кожа. Именно мембранки, а не часто случающиеся кожные язвы заставили дать такое название. Кстати, именно Бретонно ввел в широкую медицинскую практику единственный прием, который мог спасти задыхающегося человека в последней стадии болезни: трахеотомию, разрез трахеи через горло. Больной мог снова дышать.

Первая трахеотомия была сделана в 1825 годах. Так что благодаря этому медику удалось начать спасать хоть кого-то: до Бретонно за почти 300 лет описано всего 28 случаев трахеотомии, а после него она стала гораздо более массовой. Кстати, именно Бретонно, который прожил 83 года, принадлежит идея, высказанная им в 1855 году, что дифтерия может быть инфекционным заболеванием и переноситься микроорганизмами. Что до названия болезни, то его потом заменили на «дифтерия», поскольку в складывающейся медицинской классификации, окончание «-ит» стали носить названия воспалений, построенные по принципу «название органа+ит»: неврит – воспаление нерва, отит – воспаление уха, эндокардит – вызванное бактериями или вирусами воспаление сердца и так далее.

В XIX веке из ста заболевших дифтерией детей гарантированно умирало не менее пятидесяти. В Европе ежегодно погибали тысячи людей, и врачи никак не могли облегчить их агонию и страдания. До появления бактериальной теории возникновения болезней и плеяды блестящих бактериологов во главе с Луи Пастером и Робертом Кохом медицина была бессильна. Дифтерия не щадила никого – ни детей королевской крови, ни самих врачей.

В 1878 году произошел самый, пожалуй, резонансный случай смерти, а точнее – двух смертей от дифтерии. В ноябре эпидемия поразила двор герцога Великого герцогства Гессенского. Первой заболела старшая дочь жены герцога, британской принцессы Алисы (дочки королевы Виктории и принца Альберта) – Виктория. Вечером пятого ноября Виктория сказала маме, что у нее что-то с шеей: движения стали скованными. Мама не придала особого значения, сама поставила диагноз – паротит и сказала: будет забавно, если все его подхватят. Очень смешно, конечно. Наутро у девочки диагностировали дифтерию, после чего заболели все дети, кроме принцессы Елизаветы. 12 ноября заболела шестилетняя Аликс (будущая последняя русская императрица), затем Мария, Ирена, Эрнст Людвиг – и затем сам герцог.

Несмотря на то, что самой тяжелой больной была Алиса – ей даже назначили паровой ингалятор, который облегчал дыхание девочки, пребывавшей на грани жизни и смерти, умерла – совершенно внезапно – Мария. Ночью от стенки дыхательных путей отслоилась мембранка и перекрыла доступ кислорода. Несколько недель мать держала смерть сестры в тайне от остальных детей, но, когда ей пришлось открыться сыну, тот обезумел от горя, и Алиса-старшая нарушила запрет на физический контакт с больным. Болезнь дочери королевы Виктории была скоротечна: 14 декабря она умерла. Это была трагедия государственного масштаба, с которой может сравниться, пожалуй, что смерть дочери экс-президента США Гровера Кливленда. 12-летняя Рут Кливленд умерла 7 января 1904 года через четыре дня после постановки диагноза.

Не щадила болезнь и ухаживавших за пациентами с дифтерией врачей. Уже в 1890-х годах великий канадский врач Уильям Ослер писал в своих «Принципах и Практике Медицины», что он не знает другого такого заболевания, убившего больше врачей и медсестер, чем дифтерия.

По-хорошему, лечение дифтерии даже в те годы было симптоматическим. Давайте посмотрим две публикации о терапии «дифтерита» из Медицинского обозрения Спримона за 1879 год – они на соседних страницах. В первом случае пересказывается метод удаления дифтеритического налета при помощи губки, укрепленной на проволоке: этот нехитрый инструмент вводится в полость зева и трением удаляет «дифтеритические пленки». Такую процедуру рекомендуется проводить раз в день, «пока не прекратится образование новых пленок» (как видите, лечение то же самое, что мы видим на картине Гойи, только изменился инструмент).

Из дополнительного лечения – полоскание хлористым калием и запрет на молоко и сахар, поскольку тогда считалось, что белый налет – это грибок, а молоко и сахар способствуют его росту.

Второй случай рассказывает о том, как – при том же удалении налета – одиннадцатилетнему пациенту помогло применение салициловой кислоты. И здесь налицо медикаментозная борьба с другим компонентом дифтерии – высокой температурой: уже тогда активно применялось вещество-предшественник аспирина, салициловая кислота, впервые выделенная из ивовой коры.