Текст книги "Спортивная черепно-мозговая травма"

Глава 3. Патофизиология легкой черепно-мозговой травмы

Сотрясения мозга и легкие черепно-мозговые травмы составляют значительную часть ежегодной заболеваемости ЧМТ, чему способствует увеличение числа сообщений о сотрясениях мозга в детско-юношеском спорте и в целом ряде спортивных специализаций. Патофизиология сотрясений мозга и легких ЧМТ состоит преимущественно из повреждения аксонов на клеточном уровне и дефицита рабочей памяти на поведенческом уровне. Важно отметить, что исследования на людях и животных ясно показывают, что сотрясение мозга или легкая ЧМТ являются не просто более легкой формой умеренно-тяжелой ЧМТ, но представляют собой отдельное состояние. Поэтому стратегии острого и хронического лечения, как поведенческие, так и фармакологические, должны быть реализованы на основе тщательной доклинической оценки. Растущая осведомленность о частоте сотрясений мозга в контактных видах спорта повысила актуальность понимания основных механизмов легкой черепно-мозговой травмы и разработки потенциальных терапевтических вмешательств. ЧМТ в целом и легкая ЧМТ в частности считается «тихой эпидемией», потому что многие из острых и длительных изменений в когнитивных, моторных и соматосенсорных функциях могут быть не так очевидны для целого ряда специалистов, работающих со спортсменами.

Сотрясения мозга являются частым явлением в контактных видах спорта, таких как бокс, американский футбол, хоккей, лакросс и футбол, а также в целом ряде других видов спорта, включая рекреационный спорт, и все больше данных свидетельствуют о том, что спортсмены могут получать множественные сотрясения мозга на протяжении всей своей карьеры [3, 5]. Гендерные факторы также могут играть роль в эпидемиологии сотрясения мозга. Сравнение сходных видов спорта привело к наблюдению, что у женщин сотрясение мозга почти в два раза выше, чем у мужчин [12, 27].

Важно отметить, что мальчики и девочки старших классов с сотрясением мозга или ЛЧМТ самостоятельно сообщают о различных симптомах, причем женщины чаще жалуются на сонливость и чувствительность к шуму, в то время как мужчины жалуются на когнитивные нарушения и амнезию [17]. Кроме того, у женщин более длительно сохраняются симптомы после сотрясения мозга – через 3 месяца после травмы [4].

Двумя основными осложнениями сотрясения мозга являются постконтузионный синдром (ПКС) и синдром второго удара. Постконтузионный синдром представляет собой сохранение симптоматики, вызванной сотрясением мозга, в течение более 3 месяцев после травмы, предположительно из-за как нейрофизиологических, так и невропатологических процессов, вторичных по отношению к первоначальному сотрясению мозга [41].

Синдром второго удара – это состояние, при котором второй удар головой сохраняется в течение «уязвимого периода» до полного симптоматического разрешения первоначального удара, что приводит к глубокому нагрубанию, массивному отеку и повышению внутричерепного давления в течение нескольких минут после удара, что приводит к грыже головного мозга с последующей комой и смертью [16]. Считается, что этот уязвимый период является продолжением вызванных травмой нарушений ауторегуляции мозгового кровотока по данным допплерфлоуметрии [26], что может сделать пациента, особенно спортсмена, в частности в боксе, очень уязвимым к повторному повреждению мозга и целому ряду гуморальных нарушений.

Нейроповеденческие симптомы, которые часто коррелируют с тяжестью ЧМТ, различаются по типу и продолжительности и проявляются в виде соматических и/или нейропсихиатрических симптомов [38].

Соматические симптомы относятся к физическим изменениям, связанным с ЧМТ, и включают головную боль, головокружение/тошноту, усталость или летаргию, а также изменения в режиме сна. Головная боль является наиболее распространенным соматическим симптомом после легкой ЧМТ и считается острой, если проходит в течение 2 месяцев, или хронической, если сохраняется более 2 месяцев. Головокружение является еще одним распространенным симптомом ЧМТ и обычно проходит в течение 2 месяцев, но может продолжаться у пациентов с умеренной или тяжелой ЧМТ. Другим особенно изнурительным симптомом является усталость, вероятно, из-за трудностей с началом или поддержанием сна. Психоневрологические последствия после ЧМТ включают когнитивный дефицит и поведенческие расстройства и выявляются почти у всех пациентов с ЧМТ на срок до 3 месяцев, при этом у небольшого процента наблюдаются стойкие (месяцы-годы) симптомы. Когнитивный дефицит характеризуется нарушением внимания, памяти и/или исполнительных функций и может привести к тому, что пациент станет раздражительным, тревожным или подавленным. Когнитивный дефицит при легкой ЧМТ обычно проходит в течение нескольких дней и не обязательно должен быть связан с потерей сознания и посттравматической амнезией. Поведенческие проявления после ЧМТ включают изменения личности, депрессию и тревогу. Личностные изменения описывают агрессию, импульсивность, раздражительность, эмоциональную лабильность и апатию. Глубокая депрессия является одним из наиболее часто регистрируемых поведенческих последствий ЧМТ, составляя примерно от 25 % до 40 % случаев умеренной и тяжелой ЧМТ [38].

Патофизиология сотрясения мозга до конца не изучена, но была охарактеризована как воздействие силы на мозг, вызывающее разрушительное растяжение мембран нейрональных клеток и аксонов, что приводит к сложному каскаду ионных, метаболических и патофизиологических событий.

Нарушение клеточного гомеостаза, вызванное механической силой, приложенной к мозгу во время травмы, запускает сложный каскад нейрохимических и нейрометаболических изменений. Силы сдвига и растяжения вызывают механопорацию плазматической мембраны после физического воздействия первичного повреждения, что приводит к неконтролируемому оттоку внутриклеточных ионов калия и последующей деполяризации [13, 40, 43]. Эта быстрая деполяризация приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов и высвобождению из синапсов преимущественно возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как глутамат. Предыдущие исследования (в которых использовались различные методы, включая микродиализ и протонную магнитно-резонансную спектроскопию) показали, что изменения концентрации нейротрансмиттеров зависят от локализации повреждения и времени. Сразу после ЛЧМТ в мозге наблюдается повышение концентрации глутамата, которая возвращается к норме в течение нескольких часов. Повышенный уровень внеклеточного глутамата после травмы был связан не только с тяжестью травмы, но и последствиями [13, 40, 43].

Глутамат связывается с каинатными рецепторами, N-метил-d-аспартатом (NMDA) и ионными каналами d-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА), что приводит к дальнейшему оттоку калия и созданию обратной связи петли деполяризации и гипервозбудимости [40]. Глутаматергическая сигнализация – один из основных типов возбуждающей синаптической передачи в головном мозге. Ее роль является ключевой для нормального функционирования мозга и выполнения когнитивных функций, в то время как нарушения приводят к развитию ряда патологий, вследствие чего глутаматергическая синаптическая передача представляет собой важную мишень для терапевтических интервенций. Опосредуется глутаматергическая синаптическая передача активацией набора ионотропных и метаботропных рецепторов глутамата, важной частью которых являются каинатные рецепторы. Эти рецепторы, обладая как ионотропным, так и метаботропным действием, вовлечены в синаптическую передачу и выполняют модуляторную роль в поддержании баланса возбуждения и торможения. Высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров стимулирует внутриклеточный приток и накопление натрия и кальция, вызывая разрушение клеточных и митохондриальных структур [9].

Мутации в генах CACNA1A и CACNA1E (которые кодируют потенциалзависимые кальциевые каналы) связаны с увеличением тяжести последствий ЧМТ у спортсменов с сотрясением мозга [30, 45].

Как отмечалось выше, эксайтотоксичность является одним из основных последствий черепно-мозговой травмы, которая в отдаленном периоде может привести к отсроченной нейродегенерации. Одним из основных компонентов, участвующих в снижении внеклеточного уровня глутамата у млекопитающих, является транспортер глутамата GLT-1. Ранее было показано, что экспрессия глутамата снижается после черепно-мозговой травмы в экспериментальных исследованиях на животных [19]. Кроме того, имеются аргументы в пользу способности переносчика глутамата «мигрировать» через клеточную мембрану [20]. Благодаря этой способности GLT-1 также способен образовывать кластеры, связанные с субстратом, при увеличении концентрации натрия. Эти кластеры образуются внутри клетки и поэтому не могут выполнять свою основную функцию обратного захвата глутамата [34]. Однако если увеличение внеклеточного глутамата влияет только на миграцию транспортера глутамата и образование кластеров, то вопрос о том, что вызывает снижение экспрессии GLT-1 в мозге после ЧМТ, остается не исследованным. Существует мнение, что GLT-1 может экспрессироваться в дендритах нейронов при патологических состояниях. Следует отметить, что в исследовании не указаны конкретные патологии, при которых это происходит. Однако, поскольку клеточное возбуждение и избыток глутамата могут способствовать изменениям экспрессии и функции GLT-1, травма может вызывать изменения в экспрессии нейронального переносчика глутамата [18, 31].

АТФ-зависимые Na/K-насосы наиболее активны после ЛЧМТ, пытаясь восстановить ионное равновесие. Это приводит к быстрому истощению внутриклеточных запасов глюкозы. Согласно результатам исследования на модели жидкостного перкуссионного повреждения, скорость нейронального гликолиза увеличивается на 30–46 % в течение 30 мин после удара и может сохраняться в течение 4–6 часов. Одновременно описанный гиперметаболический период сопровождается гипометаболизмом глюкозы (длится 5–10 дней после ЧМТ), неэффективностью окислительного метаболизма и снижением мозгового кровотока [40].

Подобные результаты были положены в основу теории «синдрома второго удара», которая утверждает, что существует определенное окно биологической уязвимости к повторному механическому воздействию. Продолжительность окна метаболической уязвимости после травмы варьируется и требует дополнительных исследований, но разработаны профилактические клинические практики, направленные на снижение вероятности повторной травмы в течение этого уязвимого периода времени.

Все эти факторы в совокупности способствуют анаэробному метаболизму глюкозы с избыточным накоплением лактата, что приводит к созданию кислой микросреды. Возникающий в результате ацидоз, в свою очередь, может привести к повышению проницаемости мембран и отеку мозга [22, 23, 40]. Основной причиной митохондриальной дисфункции после длительной ЛЧМТ является приток и накопление кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы и NMDAR, как было продемонстрировано в эксперименте [39].

Эти изменения в гомеостазе кальция отражаются снижением уровней метаболических биомаркеров, включая соотношение АТФ/АДФ, соотношение НАД/НАДН и N-ацетиласпартат [46].

Нервная ткань очень чувствительна к повреждениям, опосредованным свободными радикалами, из-за присутствия большого количества полиненасыщенных липидов, образующихся после эксайтотоксичности, вызванной глутаматом. Свободные радикалы и активные формы кислорода (АФК) вносят значительный вклад во вторичное повреждение после ЧМТ [24]. Активные соединения кислорода включают супероксиды, перекись водорода, оксид азота и пероксинитрит [48]. Астрои микроглия в конечном итоге не справляются с устранением свободных радикалов, и происходит их активация. Трехфазный (гипо-гипер-гипо) ответ в мозговом кровотоке впервые наблюдался после тяжелых случаев травмы, но в настоящее время предлагается как возможный механизм вторичного повреждения при ЛЧМТ. Исследователи предполагают, что этот трехфазный ответ вызван нарушением метаболизма головного мозга, приводящим к выработке углекислого газа, что, в свою очередь, приводит к вазоактивным нарушениям и регионарной вариабельности перфузии [36].

Недавние исследования на животных предоставили структурные доказательства этих гемодинамических изменений, демонстрируя уменьшение сосудистого соединения и длины, а также предполагая параллель между снижением глобального и регионарного мозгового кровотока с окном метаболической уязвимости после ЛЧМТ [35].

Результаты исследования МРТ, выполненной у взрослых спортсменов с сотрясением мозга в течение первой недели после травмы, показали снижение регионарного кровотока в лобной и височной долях [10]. Также было показано, что изменения мозгового кровотока коррелируют с исходной выраженностью симптомов. Результаты недавних исследований позволяют предположить, что изменения мозгового кровотока после черепно-мозговой травмы могут сохраняться после исчезновения клинических симптомов [47].

Быстрое уменьшение ускорения головы вызывает передачу линейных и вращательных сил на нейрон и приводит к микроструктурному повреждению аксонов. Одним из начальных изменений является изменение проницаемости аксолеммы вследствие очаговой микроскопической механопорации. Эти микроскопические щели могут обеспечивать путь внутриаксонального притока кальция, что приводит к активации кальпаина и структурным изменениям в цитоскелете аксонов, приводящим к нарушению как антероградного, так и ретроградного транспорта, а также накоплению предшественника бета-амилоида [11, 21]. N-концевые протеинкиназы C-Jun (JNK) опосредуют нарушение аксонального транспорта путем фосфорилирования субъединиц тяжелой цепи кинезина-1, овечающего за аксональный транспорт [25, 32]. Хотя диффузное аксональное повреждение более выражено при тяжелой травме, оно может наблюдаться и после легкой ЧМТ, хотя и с меньшей выраженностью и потенциально обратимыми последствиями. Исследования показали, что скорость удара является наиболее полезной характеристикой для прогнозирования повреждения аксонов из-за вязкоупругих свойств тау-белка [1]. Повреждение аксонов достигает пика в течение первых 24 часов после травмы, после чего происходит постепенное восстановление до исходного уровня [8].

Количественная оценка избирательной потери белого вещества заняла центральное место в исследованиях черепномозговых травм благодаря развитию нейрорадиологических методов. Согласно исследованиям на животных, безмиелиновые аксоны молодого мозга более склонны к повреждению, чем миелиновые волокна, подвергающиеся повторному воздействию ЛЧМТ. Диффузионно-тензорная визуализационная трактография мозолистого тела, выполненная в течение 6 дней после травмы, показала повышенную фракционную анизотропию и снижение диффузионной способности, что указывает на цитотоксический отек. Фракционная анизотропия (ФА) – это мера линейной диффузии воды, которая уменьшается, когда нарушается направленность участков белого вещества. Было высказано предположение, что изменения ФА после длительного легкого повреждения связаны с временным отеком аксонов [49]. Используя диффузионно-тензорную визуализацию, исследователи сообщили о снижении уровня ФА в ипсилатеральном мозолистом теле, гиппокампе и наружной капсуле после ЛЧМТ по сравнению с контрольной группой в экспериментальном исследовании [15]. Вопреки этому, результаты педиатрического исследования продемонстрировали посттравматическое снижение ФА в нижнелобных, верхних лобных и супракаллозальных подкорковых областях и отсутствие различий в мозолистом теле. Гибель олигодендроцитов может быть симптомом диффузного повреждения, если нейроны разрушаются локально [37].

В связи с продолжающимся процессом демиелинизации аксонов после ЛЧМТ в контактных видах спорта, в студенческом футболе и у игроков регби у спортсменов наблюдалось увеличение водной фракции миелина по сравнению с игроками, занимающимися бесконтактными видами спорта, в течение сезона и через 3 месяца после сезона [42].

Повторная ЛЧМТ может вызывать устойчивые когнитивные и психиатрические изменения, а также нейродегенерацию, но основные механизмы остаются неясными. Авторы исследовали гистологические, нейрофизиологические и когнитивные изменения после однократной или повторной (три травмы) ЛЧМТ, используя модель боковой перкуссии жидкости у крыс. Исследования зарегистрировали изменения в лигандконтролируемых возбуждающих NMDA-рецепторах и ингибирующих ГАМК-ергических интернейронах после перенесенного повреждения. Повторная ЛЧМТ вызвала значительную потерю нейрональных клеток и значительно увеличила количество активированной микроглии как в ипсилатеральном, так и в контралатеральном гиппокампе в день после травмы. После повторной ЛЧМТ у крыс наблюдались когнитивные нарушения в тестах и распознавания новых объектов [2]. Таким образом, повторная ЛЧМТ вызывает нарушения функции гиппокампа и изменения возбуждающей синаптической нейротрансмиссии, которые связаны с хроническим нейровоспалением и нейродегенерацией. Как долговременная потенциация, так и долговременная депрессия зависят от активности и субъединичного состава NMDA-рецепторов. Таким образом, ожидается, что нарушение будет наблюдаться через 2 дня после экспериментальной ЛЧМТ с частичным восстановлением к седьмому дню. Подобные изменения наблюдались у профессиональных футболистов после повторной травмы и были обусловлены нарушением ГАМК-зависимой синаптической пластичностью. Развитие астроглиоза и микроглиоза в большей степени характерно для тяжелой формы ЧМТ через 3 месяца от последней травмы [40].

Нейровоспаление, наблюдаемое при ЛЧМТ, включает активацию и усиление регуляции воспалительных цитокинов и микроглии и может способствовать повреждению клеток. Микроглия, активируясь в ответ на сигналы поврежденных клеток, приобретает амебоидную форму и мигрирует в сторону пораженных участков. Эти активированные клетки вырабатывают как провоспалительные медиаторы, так и противовоспалительные цитокины, играя двойную роль в развитии ЧМТ [28].

Показано, что за пределами ядра места повреждения при тяжелой ЧМТ микроглия и макрофаги (МГ/М) являются основными распространителями тканевого воспаления. После ЛЧМТ экспрессируются интерлейкин 10 (IL-1B) и интерлейкин 6 (IL-6), которые опосредуют нейровоспалительную реакцию. Кроме того, защитная функция после ЧМТ обусловлена фагоцитозом и активацией цитокинов и хемокинов (CD206, CD163, FcyR, аргиназа 1, Ym1 и TGF0) [29].

Однако для микроглии характерно и начало воспалительных процессов, приводящих к дисфункции и гибели нейронов. Воспалительными веществами микроглии являются интерлейкин– 10, фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-6, индуцибельная синтаза оксида азота и интерлейкин-12р40. Неоднозначность активности микроглии, в частности, объясняется наличием в этих клетках двух молекулярных фенотипов – М1 и М2. Последний способствует таким регенераторным процессам после ЧМТ, как нейрогенез, ангиогенез, олигодендрогенез и ремиелинизация, а фенотип М1 вызывает дальнейшее повреждение тканей и нейродегенерацию. Кроме того, в течение одних суток после травмы циркулирующие нейтрофилы, моноциты и лимфоциты проникают через поврежденный гематоэнцефалический барьер, усугубляя нейровоспаление [6]. Предполагается, что нейровоспалительная реакция после ЛЧМТ коррелирует с тяжестью и продолжительностью симптомов [7]. В одном из исследований была описана корреляция между начальным увеличением концентрации высокочувствительного С-реактивного белка, биомаркера воспаления, и вероятностью развития когнитивного дефицита и других отдаленных осложнений [44].

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представляет собой сложную систему, которая контролирует поток соединений из кровотока в мозг. Гематоэнцефалический барьер является неотъемлемым компонентом центральной нервной системы (ЦНС) и необходим для поддержания гомеостаза тканевого микроокружения мозга. ГЭБ играет важнейшую роль в защите паренхимы головного мозга от агентов, передающихся через кровь, и создает значительное препятствие для проникновения лекарств и других экзогенных соединений в центральную нервную систему. В то же время структуры ГЭБ активно транспортируют ионы, нутриенты, продукты обмена и сигнальные вещества, создавая градиенты концентраций по сравнению с кровью для регуляции состава межклеточного вещества мозга. Согласно предыдущим исследованиям, количество кавеол эндотелия увеличивается, а экспрессия белков, связывающих адгезию, снижается через несколько часов или дней после ЛЧМТ [33, 50].

Вторичные метаболические изменения, такие как ишемия, гипоксия и сосудистые спазмы, развиваются после прямой ЛЧМТ. Исследования на животных показали различия в продолжительности периода восстановления после травмы: у некоторых наблюдается исчезновение дисфункции в течение нескольких часов после черепно-мозговой травмы, тогда как у других сохраняется двухфазный характер с ранней фазой (3–6 часов после травмы), за которой следует отсроченная фаза (1–3 дня после травмы). При оценке разрушения ГЭБ, вызванного экспериментальной ЛЧМТ, исследователи обнаружили выраженную острую (6–72 ч) проницаемость ГЭБ, сопровождающуюся острой астроглиальной реакцией. Существует более чем достаточно доказательств в поддержку посттравматической дисфункции ГЭБ, но степень нарушения и его временные рамки после ЛЧМТ у людей еще полностью не изучены [51].

Исследования на пациентах ограничены, но в последние годы количественная МРТ достигла прогресса в оценке долгосрочных изменений объема мозга. Использование количественной МРТ показало большую диффузную потерю объема после единичной черепно-мозговой травмы по сравнению с контрольной группой, соответствующей возрасту, через 1 год после травмы. Также была выявлена атрофия лимбической системы, что совпало с результатами нейропсихиатрических тестов [52]. Объем гиппокампа снижается у мужчин среднего возраста после однократной отдаленной травмы по сравнению с контрольной группой, а также у боксеров и футболистов после повторной черепно-мозговой травмы.

Сотрясение мозга и легкая ЧМТ представляют собой значимый компонент спектра ЧМТ-ассоциированных синдромов. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что патофизиология легкой ЧМТ может ставить вопросы, которые не рассматривались в течение многих лет в моделях умеренной и тяжелой ЧМТ. Хотя клеточное проявление аксонального повреждения может быть преходящим при легкой ЧМТ, дефицит аксональной функции может присутствовать в течение более длительного периода после травмы. Аналогичным образом, изменения в дофаминергической сигнализации могут следовать другой траектории, чем те, о которых сообщалось в более тяжелых случаях, и лечение дофаминергическими агентами, возможно, должно учитывать тяжесть травмы. Эти наблюдения подчеркивают важность продолжения исследований при легкой ЧМТ. Не существует способов быстрого выявления легкой черепно-мозговой травмы, поскольку она практически не проявляется на уровне всего мозга. Говоря о легкой травме, мы имеем в виду исключительно процессы, протекающие на клеточном и молекулярном уровнях, такие как глиальная реактивность и, как ее следствие, эксайтотоксичность. Понимание патологических процессов, протекающих как сразу после травмы, так и спустя долгое время, необходимо для поиска новых путей ранней диагностики, а также способов блокировки нейропатологических изменений, способствующих возникновению нейродегенеративных заболеваний.

Список литературы

1. Ahmadzadeh H., Smith D. H., Shenoy V. B.Viscoelasticity of tau proteins leads to strain rate-dependent breaking of microtubules during axonal stretch injury: predictions from a mathematical model. Biophys. J. 2014; 106: 1123–1133 https://doi.org/10.1016/j.bpj.2014.01.024.

2. Aungst S. L., Kabadi S. V., Thompson S. M., Stoica B. A., Faden A. I. Repeated mild traumatic brain injury causes chronic neuroinflammation, changes in hippocampal synaptic plasticity, and associated cognitive deficits. J.Cerebr.Blood Flow Metabol. 2014; 34: 12231232 https://doi.org/10.1038/jcbfm.2014.75.

3. Bakhos L.L, Lockhart G.R, Myers R, Linakis J. G. Emergency department visits for concussion in young child athletes. Pediatrics. 2010; 126:e550–556. [PubMed].

4. Bazarian J. J., Blyth B., Mookerjee S., He H., McDermott M.P. Sex differences in outcome after mild traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2010; 27: 527–539.

5. Bazarian J. J., McClung J., Shah M. N., Cheng Y. T., Flesher W., Kraus J. Mild traumatic brain injury in the United States, 19982000. Brain Inj. 2005; 19: 85–91.

6. Blanger M., Allaman I., Magistretti PJ. Differential effects of pro– and anti-inflammatory cytokines alone or in combinations on the metabolic profile of astrocytes: cytokines alter the metabolic profile of astrocytes. J. Neurochem. 2011; 116: 564–576 https://doi.org/10.1111/j.1471–4159.2010.07135.x.

7. Blaylock R., Maroon J. Immunoexcitotoxicity as a central mechanism in chronic traumatic encephalopathy-A unifying hypothesis.Surg. Neurol. Int. 2011; 2: 107 https://doi.org/10.4103/2152–7806.83391.

8. Chen X. H., Johnson V. E., Uryu K., Trojanowski J. Q., Smith D. H. A lack of amyloid в plaques despite persistent accumulation of amyloid в in axons of long-term survivors of traumatic brain injury. Brain Pathol. 2009; 19: 214–223 https://doi.org/10.1111/j.1750–3639.2008.00176.x.

9. Cheng G., Kong R. H., Zhang L. M., Zhang J. N. Mitochondria in traumatic brain injury and mitochondrial-targeted multipotential therapeutic strategies: mitochondria in traumatic brain injury.Br. J. Pharmacol. 2012; 167: 699–719 https://doi.org/10.1111/j.1476–5381.2012.02025.x.

10. Churchill N. W., Hutchison M. G., Richards D., Leung G., Graham S. J., Schweizer T. A. The first week after concussion: blood flow, brain function and white matter microstructure. Neuroimage Clin. 2017; 14: 480–489 https: ZZdoi.org/10.1016Zj.nicl.2017.02.015.

11. Creed J., Di Leonardi A. M., Fox D. P., Tessler A. R., Raghupathi R.Concussive brain trauma in the mouse results in acute cognitive deficits and sustained impairment of axonal function. J. Neurotrauma. 2011; 28: 547–563 https://doi.org/10.1089/neu.2010.1729.

12. Dick R. W. Is there a gender difference in concussion incidence and outcomes? Br J Sports Med. 2009; 43:i46–50.

13. Farkas O. Mechanoporation induced by diffuse traumatic brain injury: an irreversible or reversible response to injury? J. Neurosci. 2006; 26: 3130–3140 https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5119–05.2006.

14. Farkas O, Lifshitz J, Povlishock JT. Mechanoporation induced by diffuse traumatic brain injury: an irreversible or reversible response to injury? J Neurosci 26: 3130–3140.

15. Fidan E., Foley L., M. New L.A. et al. Metabolic and structural imaging at 7 tesla after repetitive mild traumatic brain injury in immature rats. ASN Neuro. 2018; 10175909141877054 https://doi.org/10.1177/1759091418770543.

16. Field M, Collins M. W., Lovell M.R, Maroon J. Does age play a role in recovery from sports-related concussion? A comparison of high school and collegiate athletes. J Pediatr. 2003; 142: 546–553.

17. Frommer L. J, Gurka K. K, Cross K. M, Ingersoll C. D, Comstock R. D, Saliba S. A. Sex differences in concussion symptoms of high school athletes. J Athl Train. 2011; 46: 76–84.

18. Gao J., Liu L., Liu C. et al. GLT-1 knockdown inhibits ceftriaxone-mediated improvements on cognitive deficits, and GLT-1 and xCT expression and activity in APP/PS1 AD mice. Front. Aging Neurosci. 2020; 12 (Published 2020 Oct 6)580772 https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.580772.

19. Goodrich G. S., Kabakov A. Y., Hameed M. Q., Dhamne S. C. Rosenberg P.A., Rotenberg A. Ceftriaxone treatment after traumatic brain injury restores expression of the glutamate transporter, GLT-1, reduces regional gliosis, and reduces post-traumatic seizures in the rat. J. Neurotrauma. 2013; 30: 1434–1441 https://doi.org/10.1089/neu.2012.2712.

20. Henneberger C., Bard L., Panatier A. et al. LTP induction boosts glutamate spillover by driving withdrawal of perisynaptic astroglia Neuron. 2020; 108: 919–936.e11 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.08.030.

21. Johnson V. E., Stewart W., Smith D. H. Axonal pathology in traumatic brain injury. Exp. Neurol. 2013; 246: 3543 https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2012.01.013.

22. Kalimo H., Rehncrona S., Soderfeldt B., Olsson Y., Siesjo B. K. Brain lactic acidosis and ischemic cell damage: 2.Histopathology. J Cereb Blood Flow Metab. 1981; 1: 313–327 https://doi.org/10.1038/jcbfm.1981.35.

23. Kawamata T., Katayama Y., Hovda D. A., Yoshino A., Becker D. P. Lactate accumulation following concussive brain injury: the role of ionic fluxes induced by excitatory amino acids.Brain Res. 1995; 674: 196–204 https://doi.org/10.1016/0006–8993(94)01444-M.

24. Koza L., Linseman D. Glutathione precursors shield the brain from trauma. Neural Regen Res. 2019; 14: 1701 https://doi.org/10.4103/1673–5374.257520.

25. Kuan C. Y., Whitmarsh A. J., Yang D. D. et al. A critical role of neural-specific JNK3 for ischemic apoptosis.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 15184-15189 https://doi.org/10.1073/pnas.2336254100.

26. Lam J.M, Hsiang J.N, Poon W. S. Monitoring of autoregulation using Doppler flowmetry in patients with head injury. J Neurosurg. 1997; 86: 438–445.

27. Lincoln A. E., Caswell S. V., Almquist J. L., Dunn R. E., Norris J. B., Hinton R. Y. Trends in concussion incidence in high school sports: A prospective 11-year study. Am J Sports Med. 2011; 39: 958–963.

28. Loane D. J., Byrnes K. R. Role of microglia in neurotrauma. Neurotherapeutics. 2010; 7: 366377 https://doi.org/10.1016/j.nurt.2010.07.002.

29. Loane D. J., Kumar A. Microglia in the TBI brain: the good, the bad, and the dysregulated. Exp. Neurol. 2016; 275: 316327 https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2015.08.018.

30. McDevitt J. CNS voltage-gated calcium channel gene variation and prolonged recovery following sport-related concus– sion.Orthop J SportsMed. 2016; 4 (2325967116S0007) https://doi.org/10.1177/2325967116S00074.

31. Mennerick S., Dhond R. P., Benz A. et al. Neuronal expression of the glutamate transporter GLT-1 in hippocampal microcultures. J. Neurosci. 1998; 18: 4490–4499 https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.18–12-04490.1998.

32. Morfini G., Pigino G., Szebenyi G., You Y., Pollema S., Brady S. T. JNK mediates pathogenic effects of polyglutamine-expanded androgen receptor on fast axonal transport. Nat. Neurosci. 2006; 9: 907–916 https://doi.org/10.1038/nn1717.