Текст книги "Спортивная черепно-мозговая травма"

33. Nag S., Manias J. L., Stewart D. J. Expression of endothelial phosphorylated caveolin-1 is increased in brain injury. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2009; 35: 417–426 https://doi.org/10.1111/j.1365–2990.2008.01009.x.

34. Nakagawa T., Otsubo Y., Yatani Shirakawa H., Kaneko S. Mechanisms of substrate transport-induced clustering of a glial glutamate transporter GLT-1 in astroglial-neuronal cultures. Eur. J. Neurosci. 2008; 28: 1719–1730 https://doi.org/10.1111/j.1460–9568.2008.06494.x.

35. Obenaus A., Ng M., Orantes A. M. et al.Traumatic brain injury results in acute rarefication of the vascular network. Sci. Rep. 2017; 7: 239 https://doi.org/10.1038/s41598-017–00161-4.

36. Prins M. L., Alexander D., Giza C. C., Hovda D. A. Repeated mild traumatic brain injury: mechanisms of cerebral vulnerability. J. Neurotrauma. 2013; 30: 30–38 https://doi.org/10.1089/neu.2012.2399.

37. Raghupathi R. Cell death mechanisms following traumatic brain injury. Brain Pathol. 2004; 14: 215222 https://doi.org/10.1111/j.17503639.2004.tb00056.x.

38. Riggio S., Wong M. Neurobehavioral sequelae of traumatic brain injury Mt Sinai J Med. 2009; 76: 163–172.

39. Robertson C. L., Saraswati M., Fiskum G. Mitochondrial dysfunction early after traumatic brain injury in immature rats. J. Neurochem. 2007; 101: 1248–1257 https://doi.org/10.1111/j.1471–4159.2007.04489.x.

40. Romeu-Mejia R., Giza C. C., Goldman J. T. Concussion pathophysiology and injury biomechanics. Curr Rev Musculoskelet Med. 2019; 12: 105–116 https://doi.org/10.1007/s12178-019–09536-8.

41. Silverberg N.D, Iverson G. L. Etiology of the post-concussion syndrome: Physiogenesis and psychogenesis revisited. NeuroRehabilitation. 2011; 29: 317–329.

42. Spader H. S., Dean D. C., LaFrance W.C. et al. Prospective study of myelin water fraction changes after mild traumatic brain injury in collegiate contact sports. J. Neurosurg.2019; 130: 1321329 https://doi.org/10.3171/2017.12.JNS171597.

43. Steenerson K., Starling A. J. Pathophysiology of sports-related concussion. Neurol. Clin. 2017; 35: 403–408 https://doi.org/10.1016/j.ncl.2017.03.011.

44. Su S. H., Xu W., Li M. et al. Elevated C-reactive protein levels may be a predictor of persistent unfavourable symptoms in patients with mild traumatic brain injury: a preliminary study. Brain Behav. Immun. 2014; 38: 111–117 https://doi.Org/10.1016/j.bbi.2014.01.009.

45. Terwindt G., Kors E., Haan J. Vermeulen F. Mutation analysis of the CACNA1A calcium channel subunit gene in 27 patients with sporadic hemiplegic migraine.Arch. Neurol. 2002; 59: 3.

46. Vagnozzi R., Signoretti S., Cristofori L. et al. Assessment of metabolic brain damage and recovery following mild traumatic brain injury: a multicentre, proton magnetic resonance spectroscopic study in concussed patients.Brain. 2010; 133: 3232–3242 https://doi.org/10.1093/brain/awq200.

47. Wang Y., Nelson L. D., LaRoche A.A. et al. Cerebral blood flow alterations in acute sport-related concussion. J. Neurotrauma. 2016; 33: 1227–1236 https://doi.org/10.1089/neu.2015.4072.

48. Werner C., Engelhard K. Pathophysiology of traumatic brain injury. Br. J. Anaesth. 2007; 99: 4–9 https://doi.org/10.1093/bja/aem131.

49. Wilde E. A., McCauley S.R., Hunter J. V. et al. Diffusion tensor imaging of acute mild traumatic brain injury in adolescents. Neurology. 2008; 70: 948–955 https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000305961.68029.54.

50. Yeung D., Manias J. L., Stewart D. J., Nag S. Decreased junctional adhesion molecule-A expression during blood-brain barrier breakdown. Acta Neuropathol. 2008; 115: 635–642 https://doi.org/10.1007/s00401-008–0364-4.

51. Zept F., Korn A., Golan H., Melamed I., Pascual-Marqui R., Friedman A. Focal cortical dysfunction and Blood-Brain barrier disruption in patients with postconcussion syndrome. J. Clin. Neurophysiol. 2005; 22: 1–9 https://doi.org/10.1097/01.WNP.0000150973.24324.A7.

52. Zhou Y., Kierans A., Kenul D. et al. Mild traumatic brain injury: longitudinal regional brain volume changes. Radiology. 2013; 267: 880–890 https://doi.org/10.1148/radiol.13122542.

Глава 4. Генетические факторы в патогенезе черепно-мозговой травмы в спорте

Легкая черепно-мозговая травма доминирует в структуре черепно-мозгового травматизма – 60–95 % всех пострадавших. Соотношение распространенности ЛЧМТ по отношению к тяжелой составляет 22:1. Несмотря на свое обозначение, легкую ЧМТ не следует рассматривать как несущественную травму, поскольку в ряде случаев ЛЧМТ может привести к длительным когнитивным, эмоциональным и функциональным нарушениям, существенно влияя на качество жизни. Порядка 10–15 % пациентов с ЛЧМТ сообщают о стойком когнитивном и/или нервно-психическом дефиците через год после травмы и далее [8, 5, 3].

Прогнозирование исхода после ЧМТ является сложной задачей и не может быть сделано исключительно на основе клинической картины и методов нейровизуализации, поскольку пациенты с сопоставимыми травмами могут иметь разные исходы. Саму травму можно рассматривать как происходящую в две отдельные фазы: первичную фазу и вторичную фазу. Первичная фаза возникает при воздействии механических сил травмы, которые могут нарушить паренхиму головного мозга и целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). За этим следует системная и нейровоспалительная реакция или вторичная фаза, опосредованная периферическими иммунными клетками и активацией резидентных нервных клеток, запускающая высвобождение молекулярных медиаторов, таких как цитокины, факторы роста и молекулы адгезии. Вторичная травма может развиться в течение периода от нескольких часов до дней и месяцев после первичной травмы. Генетические факторы в патогенезе ЧМТ можно дифференцировать на те, которые влияют на степень повреждения (например, про– и противовоспалительные цитокины), и те, которые влияют на восстановление и пластичность (например, нейротрофические гены). Кроме того, и когнитивные и поведенческие нарушения после ЧМТ обусловлены рядом генетических факторов. Растущий объем литературы приписывает роль генетическим факторам в межиндивидуальной изменчивости, наблюдаемой при ЧМТ, а также в прогнозировании функциональных и когнитивных результатов после черепно-мозговой травмы. Эти вариации являются результатом изменений в последовательности ДНК внутри данного гена.

В литературе, особенно в последнее десятилетие, быстро накапливаются данные о выявлении генетических полиморфизмов, связанных с патофизиологией и исходом после ЧМТ. Гены, связанные с этими полиморфизмами, играют многофакторную роль в регуляции реакции мозга на повреждение и включают как противо-, так и провоспалительные цитокины, ферменты репарации ДНК, сигнальные молекулы и нейротрофины [38, 62, 63, 65, 15].

Сравнительно недавно привлекло внимание исследователей изучение роли генов, связанных с легкими ЧМТ и повторяющимися ЧМТ, особенно среди ветеранов боевых действий и профессиональных спортсменов [14, 39, 49]. Ген Аполипопротеин Е (АроЕ) является наиболее изученным в отношении исхода после нейротравмы [67], хотя изначально его роль изучалась в метаболизме холестерина [64]. АроЕ является основным аполипопротеином, продуцируемым в центральной нервной системе (ЦНС), где он синтезируется астроцитами и микроглией, а также в нейронах в условиях стресса [66]. АроЕ участвует в восстановлении и росте нейронов, поддержании синапто-дендритических связей и улучшает исход после фокальной ишемии [55, 33, 34, 36, 61]. ApoE секретируется астроцитами, микроглией, нейронами, а также иммунокомпетентными клетками, включая лимфоциты, моноциты и макрофаги. По данным последних лет, этот белок, помимо участия в обмене липидов в ЦНС, обладает эндотелиотропными функциями (индуцирует синтез NO-синтаз, уменьшает адгезию моноцитов к эндотелию), а также оказывает иммуномодулирующее действие: подавляет воспалительную активацию фагоцитов и антиген-стимулированную пролиферацию Т-клеток. Полиморфный аллель АроЕ4 гена АроЕ – основной генетический фактор риска болезни Альцгеймера, повышающий вероятность заболевания более чем в 3 раза. Белок, кодируемый данным аллелем, имеет измененную функциональную активность. Механизмы, способствующие более раннему развитию нейродегенерации у носителей полиморфизма, проявляются рядом факторов, среди которых нарушение обмена липидов в ЦНС, предрасположенность к образованию нейротоксичных олигомеров амилоида-бета, замедленный клиренс амилоида-бета из ЦНС [1].

АроЕ является преобладающим белком, транспортирующим холестерин и липиды в головном мозге. Три аллельных варианта АроЕ дают три различные изоформы белка (АроЕ2, АроЕЗ и АроЕ4). АроЕ играет важную роль в поддержании целостности и функции синапсов, содействии восстановлению и восстановлению нейронов, а также модификации воспалительных реакций после повреждения центральной нервной системы (ЦНС) [35, 60]. Однако эффективность этих функций заметно различается между изоформами. Например, в то время как АроЕ 3 способствует транспорту бета-амилоида (Аβ) в микроглию для деградации или через гематоэнцефалический барьер для удаления из мозга, то АроЕ 4 способствует накоплению β-амилоида и связан с повышенным риском болезни Альцгеймера (БА) [19, 21, 29, 37]. Возможность раннего выявления лиц, подверженных риску, имеет первостепенное значение. Аллельные варианты гена аполипопротеина Е могут быть предикторами нарушения восстановления после ЧМТ [20, 52].

Прежде чем сосредоточиться на конкретных генетических полиморфизмах АроЕ, изучаемых в контексте ЧМТ, будет полезно кратко рассмотреть несколько независимых линий доказательств, которые впервые указывают на возможную связь между АроЕ, болезнью Альцгеймера и ЧМТ. Эпидемиологические исследования, проведенные многочисленными исследователями, продемонстрировали, что перенесенная травма головы была фактором риска развития БА в более позднем возрасте [47, 27]. Было показано, что боксеры, у которых развилась хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ) из-за повторяющихся ударов по голове на протяжении всей их боксерской карьеры, подвергались риску развития БА и, более того, при аутопсии имели сходную патологию головного мозга с патологией мозга при БА [50].

Посмертные исследования мозга пациентов с тяжелой ЧМТ продемонстрировали, что в 30 % случаев было обнаружено отложение бета-амилоида (А), ключевого компонента бляшек, связанных с БА [51]. Накопление бляшек β-амилоида после легкой ЧМТ может наблюдаться в течение нескольких часов после травмы [23] и у трети пациентов в течение года после ЧМТ [25]. Кроме того, было продемонстрировано что генотип АроЕ влияет на накопление Аβ-амилоида в сенильных бляшках головного мозга с БА, причем более высокие уровни наблюдаются среди носителей Е4 по сравнению с теми, у кого она отсутствовала [28]. Что позволило предположить, что существует связь между генотипом АроЕ, тяжестью и исходом после ЧМТ. По данным генетического тестирования, проведенного в сочетании с неврологическими обследованиями лиц с повторными травмами головы в анамнезе, 57 % лиц с нейропатологически подтвержденным ХТЭ обладали по крайней мере одним аллелем АроЕ 84. По сравнению с примерно 28 % населения, имеющими хотя бы один аллель АроЕ 84, частота этого аллеля у людей с ХТЭ оказывается выше, чем ожидалось [18]. У пациентов с аллелем АроЕ4 и историей ЧМТ риск развития БА повышался в 10 раз по сравнению с двукратным увеличением риска для людей с АроЕ4 при отсутствии травмы, тогда как ЧМТ в отсутствие АроЕ4 не увеличивала риск. У пациентов с аллелем АроЕ4 вероятность неблагоприятного исхода через 6 месяцев после ЧМТ (смерть, вегетативное состояние или тяжелая инвалидность), ранжированной по шкале комы Глазго, более чем в два раза выше, чем у пациентов без него [54].

По результатам ряда исследований, изучающих АроЕ при ЧМТ, в некоторых из них сообщалось, что у пациентов с ЧМТ с аллелем АроЕ4 наблюдались более длительные сроки пребывания в клинике [11], более высокие показатели смертности и продолжительности комы, ухудшение памяти, более высокий риск развития поздних посттравматических судорог [16] и более медленная скорость восстановления. Напротив, в других исследованиях было описано мало или вообще не было доказательств, подтверждающих связь между этими двумя явлениями. Противоречивые результаты могут частично объясняться несоответствием тяжести травм, методологии определения результатов, а также ограничениями в размере выборки и статистической мощности, что ограничивает точность результатов.

Чтобы лучше разграничить эти несоответствия, в 2008 г. Zhou W. и его коллеги провели метаанализ, призванный определить, способствует ли присутствие АроЕ4 начальной тяжести травмы и/или плохому исходу после ЧМТ [67]. В первичный анализ было включено сто исследований, проведенных с 1993 по 2007 г., и из них было выбрано 14 когортных исследований, в общей сложности 2527 участников с легкой, средней и тяжелой ЧМТ, из них 736 с аллелем АроЕ4 и 1791 без него. На основании этого метаанализа авторы пришли к выводу, что наличие аллеля АроЕ4 не связано с исходной тяжестью черепно-мозговой травмы, но связано с небольшим повышенным риском плохих отдаленных результатов через 6 месяцев после травмы. В ряде проспективных наблюдений, несмотря на отсутствие видимой связи между АроЕ4 и тяжестью ЧМТ, отмечалось влияние возраста и наличие АроЕ4 на исход, что было наиболее выражено у детей (возраст <15 лет) и молодых людей (16–30 лет). При этом делался вывод, что влияние АроЕ4 на неблагоприятный исход сильнее у более молодых пациентов с ЧМТ. Однако в недавнем исследовании 648 пациентов с легкой и тяжелой ЧМТ [48] обнаружили связь между АроЕ4 и худшим долгосрочным прогнозом в период от 1 до 5 лет после травмы, предполагая, что наличие АроЕ4 может определять долгосрочный прогноз после перенесенной ЧМТ.

В последнее время значительное внимание уделяется растущей осведомленности об опасностях и долгосрочных последствиях, связанных с сотрясением мозга, особенно среди профессиональных спортсменов и спортсменов колледжей, таких как развитие (ХТЭ) особенно в контактных видах спорта – бокс, американский футбол и хоккей [7, 32]. В частности, большинство случаев составляют спортсмены, занимающиеся американским футболом, боксом, футболом и хоккеем. Многие из этих спортсменов начали заниматься спортом в молодом возрасте, от 11 до 19 лет.

Предполагается, что повторяющиеся удары по голове запускают каскад нейродегенеративных изменений, которые могут клинически проявляться спустя годы или десятилетия после окончания спортивной карьеры, вызывая прогрессирующие неврологические и когнитивные нарушения, а также нарушения поведения и настроения. Еще в 1997 г. Jordan B. D. с соавт. отмечали, что боксеры с аллелем АроЕ4 чаще страдали ХТЭ [26], кроме того пожилые спортсмены в американском футболе с аллелем АроЕ4 показали более низкие результаты в когнитивных тестах, чем те, у кого его не было [31].

Особый интерес представляют спортсмены, подверженные повторяющимся травмам головы, в частности в контактных видах спорта, способствующим риску развития хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ). Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS) в 2015 г. определил ХТЭ как аномальное и нерегулярное накопление гиперфосфорилированного тау-белка (p-tau) в нейронах и астроглии вокруг мелких кровеносных сосудов в кортикальных бороздах [40]. При повторяющихся сотрясениях мозга прогрессирующий спектр поведенческих, когнитивных и/или двигательных нарушений может проявляться в течение 8–10 лет [41].

Рис. 1. Четыре стадии хронической травматической энцефалопатии. Схема областей, пораженных тау-патологией на четырех нейропатологических стадиях хронической травматической энцефалопатии

Прогрессирование ХТЭ описано в четырех патологических стадиях (рис. 1). В большинстве случаев мозг с I стадией ХТЭ практически не имеет особенностей, хотя иногда обнаруживается легкое увеличение лобных рогов боковых желудочков. Первая стадия характеризуется изолированными периваскулярными центрами фосфорилированного тау-белка и отложениями нейрофибриллярных клубков преимущественно в глубине бороздки. Эти кластеры тау-патологии наиболее часто встречаются в глубине мозговых борозд верхней, дорсолатеральной, латеральной и нижней лобной коры. Макроскопические аномалии обнаруживаются примерно в половине случаев ХТЭ II стадии, включая легкое увеличение лобных рогов боковых желудочков и третьего желудочка, полостную перегородку, бледность голубого пятна и черной субстанции. Стадия 2 характеризуется множественными очагами тау-патологии и нейрофибриллярными клубками в глубине борозд, обычно в верхней, дорсолатеральной, латеральной и нижней лобной, передне-нижней и латеральной височной, нижней и верхней теменной, островковой и перегородочной коре. Эти отложения продолжают распространяться на следующих этапах. Однако отличительной чертой стадий 3 и 4 является значительное снижение массы мозга при увеличении тяжести когнитивных нарушений. 3-я стадия характеризуется начальным снижением массы мозга за счет истончения мозолистого тела, атрофии коры головного мозга, маммиллярных тел, таламуса и гипоталамуса, с депигментацией голубого пятна и черной субстанции. Наконец, на 4-й стадии происходит значительное снижение массы мозга за счет распространенной атрофии коры головного мозга медиальной височной доли, таламуса, гипоталамуса и маммиллярных тел наряду с полной депигментацией черной субстанции [24, 57, 22, 42, 43].

I стадия ХТЭ протекает бессимптомно или сопровождается жалобами на легкие нарушения кратковременной памяти и депрессивные симптомы. Может наблюдаться легкая агрессия. На II стадии настроение и поведенческие симптомы могут включать в себя поведенческие вспышки гнева и более тяжелые депрессивные симптомы. На III стадии у пациентов обычно наблюдается больший когнитивный дефицит, включая потерю памяти, дефицит исполнительных функций, зрительно-пространственную дисфункцию и апатию и суицидальный риск. На IV стадии у пациентов наблюдаются выраженные нарушения речи, психотические симптомы, включая паранойю, двигательные нарушения. К поздним стадиям относятся деменция, нарушения речи и походки, а также паркинсонизм и болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция.

Существует значительный интерес к генетическим предрасположенностям, которые могут влиять на восстановление после ЧМТ, поскольку не у всех пациентов с повторяющейся черепно-мозговой травмой развивается ХТЭ [6, 44]. В ряде исследований было продемонстрировано, что наличие аллели ЛроЕ-84 ассоциировано с рисками целого ряда когнитивных нарушений у лиц, перенесших ЧМТ, в частности, увеличивает риски появления головной боли и снижение работоспособности после ЛЧМТ [59, 53]. Наличие аллеля ЛроЕ4 влияет на сроки восстановлений после тяжелой ЧМТ [5]. Из 984 пациентов, включенных в исследование с подтвержденной острой черепно-мозговой травмой, 324 (32,9 %) были носителями ЛроЕ-е4 [56]. И, вместе с тем, в ряде исследований при обследовании различных групп студентов-спортсменов после ЛЧМТ не было выявлено предрасположенности носителей ЛроЕ-е4 к сотрясению мозга или связи с когнитивными нарушениями [12, 30, 58].

Несмотря на то, что у ряда игроков в американском футболе, перенесших сотрясение мозга в своей спортивной карьере, в среднем 6,9 ± 6,2 случаев за спортивную карьеру в отдаленном от спорта периоде при углубленном исследовании у большинства спортсменов не было выявлено неврологических нарушений и психических расстройств. У четырех игроков (9 %) по данным МРТ были выявлены микрокровоизлияния в паренхиму головного мозга, а у троих (7 %) – расширение полости прозрачной перегородки с атрофией мозга. Количество сотрясений/ударов коррелировало с аномальными результатами нейровизуализации и клиническим статусом. Несмотря на то, что аллель ЛроЕ4 присутствовал у 38 % игроков, у большинства вышедших на пенсию игроков НФЛ не было клинических признаков ХТЭ [9].

Методология этого клинического исследования была смоделирована на основе аналогичного исследования 18 бывших и действующих профессиональных боксеров. Боксеры прошли неврологическое обследование, электроэнцефалографию (ЭЭГ), компьютерную томографию головного мозга и нейропсихологическое тестирование. У большинства боксеров (16/18) были явные признаки повреждения головного мозга, и у всех были отклонения от нормы по крайней мере в одном нейропсихологическом тесте. Был сделан вывод, что повреждение головного мозга является частым результатом карьеры в профессиональном боксе [10]. Распространенность ХТЭ составляет 17 % среди профессиональных боксеров, ушедших на пенсию. Наконец, сравнительное исследование контрольной группы лиц без сотрясения мозга и представительной группы из 160 спортсменов – игроков в регби, ранее получивших сотрясение мозга (в среднем два сотрясения мозга на игрока), на всех соревновательных уровнях не выявил различий в частоте аллелей гена АроЕ между группами, а также не обнаружил различий в продолжительности симптомов после сотрясения мозга для игроков с сотрясением мозга [2]. Однако в ряде исследований была обнаружена связь с АроЕ-£4 и нейропсихологическими исходами после ЧМТ, связанной со спортом [45].

У спортсменов с аллелем £4 с большей вероятностью наблюдалось большее количество нарушений нейрокогнитивных показателей, таких как память, внимание, скорость обработки информации, после травмы по сравнению со спортсменами без аллеля £4 [46]. У хоккеистов, завершивших спортивную карьеру, обнаружили, что психиатрические жалобы были связаны с обладанием аллелем £4, но не с объективными когнитивными показателями [17].

В перекрестном анализе 250 университетских спортсменов (27 % с аллелем £4, 24 % с самоотчетом о ЧМТ) из различных видов спорта исходный когнитивный статус был измерен с помощью немедленной оценки после сотрясения мозга и когнитивного тестирования [13]. Авторы не обнаружили различий в восприимчивости к сотрясению мозга, связанных с АроЕ, однако исходное время реакции носителей £4 было медленнее по сравнению с другими группами аллелей. Наряду с лабильностью настроения и расторможенностью у пациентов через 8–10 лет после повторной ЧМТ начинают проявляться прогрессирующее ухудшение кратковременной памяти, исполнительной дисфункции, потери внимания и концентрации. Теоретически из-за нейротоксического воздействия на митохондрии и цитоскелет, обеспечиваемого дисфункциональной изоформой ЛроЕ-г4, существует повышенный риск нейродегенерации из-за широкого отложения белка p-тау после повторного повреждения. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для подтверждения статуса ЛроЕ-е4 как фактора риска нарушения после ЧМТ, а также для установления клинических критериев диагностики ХТЭ для лучшего понимания роли, которую ЛроЕ-е4 может играть на ранних стадиях заболевания. И вместе с тем в Кратком обзоре обновленного научно-обоснованного руководства «Оценка и лечение сотрясения мозга в спорте» генотип ЛроЕ4 и воздействие сотрясения мозга указаны как фактор риска хронических нейроповеденческих нарушений.

Список литературы

1. Малашенкова, И.К. Полиморфизм гена АроЕ: влияние аллеля ЛроЕ4 на системное воспаление и его роль в патогенезе болезни Альцгеймера // И. К. Малашенкова, С. А. Крынский, М. В. Мамошина, Н. А. Дидковский // Медицинская иммунология. – 2018; 20(3): 303–312.

2. Abrahams S., Mc Fie S., Patricios J., Suter J., Posthumus M., September A. V. An association between polymorphisms within the ЛроЕ gene and concussion aetiology in rugby union players. J. Sci. Med. Sport. 2018; 21: 117–122. doi: 10.1016/j.jsams.2017.06.004.

3. Alexander M. P. Mild traumatic brain injury: Pathophysiology, natural history, and clinical management. Neurology. 1995; 45: 1253–1260. doi: 10.1212/WNL.45.7.1253.

4. Alexander S., Kerr M. E., Kim Y., Kamboh M. I., Beers S. R., Conley Y. P. Apolipoprotein E4 allele presence and functional outcome after severe traumatic brain injury. J. Neurotrauma. 2007; 24: 790797. doi: 10.1089/neu.2006.0133.

5. Arciniegas D. B., Anderson C. A., Topkoff J., McAllister T.W. Mild traumatic brain injury: A neuropsychiatric approach to diagnosis, evaluation, and treatment. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2005; 1: 311–327. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

6. Bieniek K. F., Ross O. A., Cormier K. A., Walton R. L., Soto– Ortolaza A., Johnston A. E., DeSaro P., Boylan K. B., Graff-Radford N. R., Wszolek Z. K., et al. Chronic traumatic encephalopathy pathology in a neurodegenerative disorders brain bank. Acta Neuropathol. 2015; 130: 877–889. doi: 10.1007/s00401-015–1502-4.

7. Blennow K, Hardy J, Zetterberg H. The neuropathology and neurobiology of traumatic brain injury. Neuron. 2012; 76(5): 886–899. [PubMed].

8. Cassidy J. D., Carroll L. J., Peloso P. M., Borg J., von Holst H., Holm L., Kraus J., Coronado V. G., WHO Collaborating Centre Task Force on Mild Traumatic Brain Injury Incidence, risk factors and prevention of mild traumatic brain injury: Results of the WHO Collaborating Centre Task Force on Mild Traumatic Brain Injury.

J. Rehabil. Med. 2004; 36: 28–60. doi: 10.1080/1650196041002373 2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

9. Casson I. R., Viano D. C., Haacke E. M., Kou Z., LeStrange D.G. Is There Chronic Brain Damage in Retired NFL Players? Neuroradiology, Neuropsychology, and Neurology Examinations of 45 Retired Players. Sports Health. 2014; 6: 384–395. doi: 10.1177/1941738114540270.

10. Casson I. R., Siegel O., Sham R., Campbell E. A., Tarlau M., DiDomenico A. Brain damage in modern boxers. JAMA. 1984; 251: 2663–2667.

11. Chiang M. F., Chang J. G., Hu C. J. Association between apolipoprotein E genotype and outcome of traumatic brain injury. Acta Neurochir (Wien). 2003; 145(8): 649–653. discussion 653–654.

12. Cochrane G. D., Sundman M. H., Hall E. E., Kostek M. C., Patel K., Barnes K. P., Ketcham C. J. Genetics Influence Neurocognitive Performance at Baseline but Not Concussion History in Collegiate Student-Athletes. Clin. J. Sport Med. 2017; 28: 125–129. doi: 10.1097/JSM.0000000000000443.

13. Cochrane G. D., Sundman M. H., Hall E. E., Kostek M. C., Patel K., Barnes K. P., Ketcham C. J. Genetics Influence Neurocognitive Performance at Baseline but Not Concussion History in Collegiate Student-Athletes. Clin. J. Sport Med. 2017; 28: 125–129. doi: 10.1097/JSM.0000000000000443.

14. Dashnaw M.L, Petraglia A.L, Bailes J. E. An overview of the basic science of concussion and subconcussion: Where we are and where we are going. Neurosurg Focus. 2012; 33(6):E5): 1–9. [PubMed].

15. Davidson J, Cusimano M.D, Bendena W. G. Post-traumatic brain injury: Genetic susceptibility to outcome. Neuroscientist. 2015. Aug; 21(4): 424–41. doi: 101177/1073858414543150.

16. Diaz-Arrastia R. et al. Increased risk of late posttraumatic seizures associated with inheritance of APOE epsilon4 allele. Arch Neurol. 2003; 60(6): 818–822.

17. Esopenko C., Chow T. W., Tartaglia M. C., Bacopulos A., Kumar P., Binns M. A., Kennedy J. L., Muller D. J., Levine B. Cognitive and psychosocial function in retired professional hockey players. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2017; 88: 512–519. doi: 10.1136/ jnnp-2016–315260.

18. Gavett B. E., Stern R. A., McKee A.C. Chronic traumatic encephalopathy: A potential late effect of sport-related concussive and sub-concussive head trauma. Clin. Sports Med. 2011; 30: 179–188. doi: 10.1016/j.csm.2010.09.007.

19. Gonzalez B., Abud E. M., Abud A. M., Poon W. W., Gylys K. H. Tau Spread, Apolipoprotein E, Inflammation, and More: Rapidly Evolving Basic Science in Alzheimer Disease. Neurol. Clin. 2017; 35: 175–190. doi: 10.1016/j.ncl.2017.01.001.

20. Graham D. I., Horsburgh K., Nicoll J. A., Teasdale G. M. Apolipoprotein E and the response of the brain to injury. Acta Neurochir. Suppl. 1999; 73: 89–92.

21. Heffernan A. L., Chidgey C., Peng P., Masters C. L., Roberts B. R. The Neurobiology and Age-Related Prevalence of the c4 Allele of Apolipoprotein E in Alzheimer’s Disease Cohorts. J. Mol. Neurosci.

2016; 60: 316–324. doi: 10.1007/s12031-016–0804-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

22. Huber B. R., Alosco M. L., Stein T. D., McKee A.C. Potential Long-Term Consequences of Concussive and Subconcussive Injury. Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am. 2016; 27: 503–511. doi: 10.1016/j.pmr.2015.12.007. [PMC free article] [PubMed] [Cross– Ref] [Google Scholar].

23. Ikonomovic M. D. et al. Alzheimer’s pathology in human temporal cortex surgically excised after severe brain injury. Exp Neurol. 2004; 190(1): 192–203.

24. Inserra C. J., DeVrieze B.W. Chronic Traumatic Encephalopathy. StatPearls Publishing LLC; Treasure Island, FL, USA: 2021. [Google Scholar].

25. Johnson V.E, Stewart W, Smith D. H. Widespread tau and amyloid-beta pathology many years after a single traumatic brain injury in humans. Brain Pathol. 2012; 22(2): 142–149.

26. Jordan B. D. et al. Apolipoprotein E epsilon4 associated with chronic traumatic brain injury in boxing. JAMA. 1997; 278(2): 136–140.

27. K A Jellinger, W Paulus, C Wrocklage, I Litvan Traumatic brain injury as a risk factor for Alzheimer disease. Comparison of two retrospective autopsy cohorts with evaluation of ApoE genotype. BMC Neur. 2001 Dec 18: 1: 3. doi: 10.1186/1471–2377-1–3. Epub 2001 Dec 18.

28. Kanekiyo T, Xu H, Bu G. ApoE and Abeta in Alzheimer’s disease: Accidental encounters or partners? Neuron. 2014; 81(4): 740–754.

29. Kim J, Basak J.M, Holtzman D. M. The role of apolipoprotein E in Alzheimer’s disease. Neuron. 2009; 63: 287–303.

30. Kristman V. L., Tator C. H., Kreiger N., Richards D., Mainwaring L., Jaglal S., Tomlinson G., Comper P. Does the Apolipoprotein s4 Allele Predispose Varsity Athletes to Concussion? A Prospective Cohort Study. Clin. J. Sport Med. 2008; 18: 322–328. doi: 10.1097/ JSM.0b013e31817e6f3e.

31. Kutner K. C. et al. Lower cognitive performance of older football players possessing apolipoprotein E epsilon4. Neurosurgery. 2000; 47(3): 651–657. discussion 657–658.

32. Lakhan S.E, Kirchgessner A. Chronic traumatic encephalopathy: The dangers of getting “dinged.” Springerplus. 2012; 1(2).

33. Laskowitz D.T, Horsburgh K, Roses A. D. Apolipoprotein E and the CNS response to injury. J Cereb Blood Flow Metab. 1998; 18(5): 465–471. [PubMed].

34. Laskowitz D. T. et al. Apolipoprotein E-derived peptides reduce CNS inflammation: Implications for therapy of neurological disease. Acta Neurol Scand Suppl. 2006; 185: 15–20. [PubMed].