Текст книги "Патофизиология заболеваний полости рта. Учебное пособие"

Механизмы иммунитета полости рта

Ротовая полость служит воротами как для желудочно-кишечного, так и для дыхательного трактов, состоит из сложных анатомических структур и постоянно подвергается воздействию антигенов из воздуха и пищи. Различные микроорганизмы колонизируют среду, обеспечиваемую этими структурами. Богатое сообщество симбионтных микробов и их метаболитов, непрерывное повреждение тканей в результате пережевывания, антигены из пищи и частицы, находящиеся в воздухе, представляют потенциальную проблему для гомеостаза слизистой оболочки полости рта. Следовательно, слизистая оболочка и присущая слизистой иммунная система необходимы для защиты целостности внутренней среды организма. Связь между эпителием, врожденными и приобретенными механизмами иммунитета имеет фундаментальное значение для быстрого распознавания и эффективного устранения патогенов на поверхности эпителия. Иммунная система слизистых оболочек функционирует в двух направлениях: предотвращение проникновения патогена и защита от чужеродных антигенов, и в то же время состояние иммунологической толерантности по отношению к симбионтным микроорганизмам и различным безвредным веществам, которые контактируют со слизистой оболочкой полости рта.

Ротовая полость является входным воротам для многих микроорганизмов из окружающей среды, поэтому ее защитные функции имеют первостепенное значение. В ротовой полости активно действует сложная система иммунной защиты. Зубы и окружающая их слизистая постоянно омываются слюной, производимой как большими, так и малыми слюнными железами. Слюна представляет собой водянистую жидкость, вырабатываемую слюнными железами и содержащую множество врожденных антимикробных агентов (иммуноглобулины IgA, IgM и IgG, а также антимикробные пептиды гистатины, лизоцим, лактоферрин, пероксидазы, SLPI – секреторный лейкоцитарный ингибитор протеазы). Отмечено, что пациенты с пониженным выделением слюны имеют повышенную восприимчивость к кандидозу полости рта. В области десневой манжеты, охватывающей коронку зуба, вытекает жидкость десневой борозды. Десневая жидкость содержит лейкоциты, sIgA, белки системы комплемента и другие компоненты плазмы крови. Проникая через десну, она заполняет десневую щель и растекается вдоль зубов. При воспалении диффузия десневой жидкости ускоряется.

Местная защита или колонизационная резистентность – это сложная система защиты, развившаяся в результате эволюции, и её основная задача – обеспечивать защиту слизистых оболочек, которые в прямом контакте с внешней средой. Главной функцией этой системы является поддержание постоянства внутренней среды организма. Так, местная иммунная система действует как первая линия защиты от инородных веществ и микроорганизмов.

Местный иммунитет ротовой полости обладает двумя функциями: барьерно-защитная и защитная функция слюны. В свою очередь каждая из них делится на неспецифические и специфические факторы защиты.

Неспецифическая защита полости рта представляет собой совокупность механических, химических и физиологических процессов, реализация которых не зависит от распознавания антигенной структуры попадающих микробов.

Неспецифические барьерные факторы:

– слизистая оболочка,

– нормальная микрофлора (колонизационная резистентность),

– лейкоциты,

– десквамация буккального эпителия.

Слизистая оболочка в неповрежденном состоянии является барьером для большинства миробов. Эпителиальные клетки находятся в постоянном контакте с бактериальными продуктами над– и поддесневых биопленок на поверхности зуба, а также с бактериями, прикрепленными к поверхностям слизистых оболочек. Оральные кератиноциты и дендритные клетки слизистой оболочки полости рта посредством Toll-подобных рецепторов различают комменсальные и патогенные микроорганизмы и опосредуют генерацию защитных иммуновоспалительных реакций на потенциально вторгающиеся патогены или опосредуют иммунную толерантность к комменсальным микроорганизмам. Активация Toll-рецепторов является сигналом для эпителиальных клеток к продукции цитокинов, хемокинов и пептидных антибиотиков, в первую очередь β-дефензинов. В слюне человека и жидкости десневых щелей было идентифицировано более 45 различных антимикробных пептидов. Они вырабатываются слюнными железами и эпителиальными клетками и образуют непрерывный слой на поверхностях слизистой оболочки. Дефензины, кателицидины (LL-37), кальпротектины и гистатины являются основными антимикробными петидами, обнаруживаемыми в полости рта. Их основная функция предотвращение бактериальной, грибковой или вирусной адгезии и инфекции. Кроме того, помимо их противомикробной активности, сообщалось, что антимикробные пептиды участвуют в ряде других важных ролей в тканях хозяина, таких как заживление ран и клеточная пролиферация, хемотаксис для иммунных клеток.

Эпителий постоянно заменяется делением клеток в более глубоких слоях, и обновление в слизистой оболочке происходит быстрее, чем в жевательных областях. Выработка клеток в более глубоких слоях эпителия уравновешивается потерей клеток с поверхности. Происходит быстрое очищение поверхностных клеток, которое действует как защитный механизм, ограничивая колонизацию и инвазию микробов, прилипших к поверхности слизистой оболочки. Таким образом, эпителий полости рта обеспечивает первую линию защиты от разнообразных раздражителей окружающей среды и микробов.

В полости рта присутствует своя уникальная микрофлора, которая играет ключевую роль в естественной защите слизистых оболочек от внешних микробов. Эти нормальные микроорганизмы (бактерии-комменсалы) соперничают с попадающими извне бактериями за пищу, кислород и места адгезии. Липополисахариды, производимые этими эндогенными микроорганизмами, активируют иммунную систему и стимулируют синтез антител. Если же нормальная микрофлора ослабевает, например, из-за приема антибиотиков или глюкокортикоидов, это может способствовать размножению потенциально вредных бактерий и грибов на слизистых оболочках.

Слюна содержит множество антимикробных компонентов, которые защищают от возможной колонизации микроорганизмами и последующей инфекции. К этим компонентам можно отнести пероксидазу, лизоцим, лактоферрин, цистатин и SLPI (секреторный ингибитор протеиназы лейкоцитов). Есть также специфические пептиды, такие как гистатины, кателицидин (LL-37), α– и β-дефенсины, которые секретируются слюнными железами и их протоками. Эти пептиды не только предоставляют антимикробную защиту, но также способствуют усилению механизмов как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа.

Неспецифические факторы защиты, выделяющихся слюной:

– лизоцим: фермент, разрушающий клеточные стенки бактерий;

– лактоферин: белок, связывающий железо и обладающий антимикробными свойствами;

– пероксидаза: фермент, способствующий уничтожению микроорганизмов;

– бета-лизины: антимикробные пептиды;

– тетрапептид сиалин: соединение с антимикробной активностью;

– кислые гликопротеины: белки, препятствующие присоединению микроорганизмов к поверхностям;

– нуклеазы: ферменты, расщепляющие ДНК и РНК;

– муцин: гликопротеин, обеспечивающий вязкость слюны и защищающий слизистые;

– интерферон: белок, обладающий антивирусной активностью.

Ферменты, действующие на клеточные стенки бактерий, включают лизоцим, который действует на клеточную стенку грамположительных бактерий и предотвращает их адгезию и рост. Пероксидазная система слюны со слюнной пероксидазой и миелопероксидазой цитотоксична для бактерий и ингибирует их рост и выработку кислоты, работая синергетически с другими молекулами.

Основной мишенью лизоцима является пептидогликан – гликозидный полимер и структурный компонент клеточной стенки бактерий, придающий бактериям форму и осмотическую устойчивость. Разрушения пептидогликанового слоя лизоцимом достаточно, чтобы убить некоторые бактерии напрямую. Большинство бактерий не погибает, но некоторые из них становятся более восприимчивыми к другим антимикробным веществам, а также к осмотическому стрессу. Лизоцим повреждает микробы по крайней мере с помощью трех различных механизмов:

– В качестве фермента расщепляет бактериальный пептидогликан.

– В качестве небольшого катионного белка высвобождает аутолитические ферменты из бактерий.

– Как катионный и амфипатический (содержит как гидрофобные, так и гидрофильные группы) белок разрушает бактериальные мембраны.

Сама по себе бактерицидная активность лизоцима в отношении многих патогенных видов бактерий слаба, особенно в отношении грамотрицательных бактерий, но она значительно потенцируется другими веществами защиты макроорганизма (лактоферрином, антителом-комплементом или перекисью водорода-аскорбиновой кислотой). Эти кофакторы предположительно разрушают внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и обеспечивают доступ лизоцима к чувствительному пептидогликановому слою.

Гликопротеины, такие как муцин, покрывают поверхностный эпителий и создают защитный барьер, который предотвращает проникновение частиц и инфекционных агентов, а также защищает подлежащие слои эпителия. Они также служат источником для секреторного IgA.

Лактоферрин связывает железо в ассоциации с бикарбонатами и лишает микроорганизмы этого важного питательного вещества, а также действует как бактерицидный агент.

Ингибиторы протеазы включают цистатин, который ингибирует бактериальные цистеиновые протеазы. Секреторный ингибитор лейкопротеазы обладает антибактериальными, противогрибковыми и противовоспалительными свойствами через ингибиторы сериновой протеазы, а также блокирует инфекцию ВИЧ-1. Элафин из поднижнечелюстной железы может убивать как грамотрицательные, так и грамотрицательные бактерии.

Еще одним довольно-таки важным компонентом слюны, на который следует обратить внимание являются лейкоциты. Лейкоциты в слюне играют ключевую роль в защите ротовой полости. Большинство из них поступают из десневых щелей и миндалин, причем около 80% составляют полиморфно-ядерные нейтрофилы и моноциты. Когда они попадают в ротовую полость, многие из них погибают, высвобождая свои лизосомальные ферменты, такие как лизоцим и пероксидаза, которые помогают нейтрализовать опасные микроорганизмы. Однако те лейкоциты, которые сохраняются, эффективно предотвращают развитие инфекционных процессов благодаря своей способности к фагоцитозу.

Однако стоит учитывать, что при контакте с гипотонической слюной лейкоциты теряют свою фагоцитарную активность. Это биологически важно, так как активные лейкоциты могли бы уничтожить полезную микрофлору ротовой полости, которая сама по себе служит защитным барьером. Чтобы очистить ротовую полость от пищевых частиц и микроорганизмов, попавших с ними, достаточно незначительной фагоцитарной активности.

Если же в ротовой полости начинают развиваться воспалительные процессы, активность лейкоцитов может усилиться из-за увеличения осмотического давления, что позволяет лучше защищаться от возбудителей. В этом контексте фагоциты и система комплемента играют ключевую роль в борьбе с такими заболеваниями, как пульпит или периодонтит.

Основными участниками специфической защиты являются секреторные антитела SIgA на поверхности слизистой, SIgA, IgG и IgM в жидкости десневой борозды.

Антитела, или иммуноглобулины, служат специфическими защитными факторами слюны и слизистых оболочек. Среди пяти основных классов иммуноглобулинов, присутствующих в ротовой полости (IgA, IgM, IgG, IgD, IgE), особое значение имеет класс A. Иммуноглобулин A (IgA) занимает второе место по распространенности после IgG, составляя 10—15% всех иммуноглобулинов в сыворотке. Он является преобладающим классом иммуноглобулинов во внешних выделениях организма, таких как грудное молоко, слюна, слезы и слизь кишечного, дыхательного и мочеполового трактов. В отличие от других классов иммуноглобулинов, IgA существует в нескольких молекулярных формах. В сыворотке крови человека преобладающая форма IgA является мономерной, т.е. включает 2 легкие и 2 тяжелые цепи. В то время как основная молекулярная форма, обнаруживаемая на поверхности слизистой оболочки, известная как секреторный IgA (sIgA), является димерной. SIgA обладает уникальной структурой, позволяющей ему устоять перед разрушительным действием ферментов, что особенно важно в таких условиях, как ротовая полость. Секреторный IgA состоит из двух молекул мономера IgA, связанных J-цепью и гликопротеином SC (секреторный компонент). Этот секреторный компонент делает sIgA устойчивым к протеолитическим ферментам слюны, защищая уязвимые области молекулы от их воздействия. Основная функция sIgA – нейтрализация патогенов и предотвращение их адгезии к эпителиальным клеткам слизистой оболочки. Точно так же связывание IgA с патогенными продуктами, такими как токсины, может нейтрализовать их активность и предотвратить связанные с ними симптомы заболевания. Таким образом, IgA способствует иммунному исключению, процессу, при котором адсорбция патогенов, а также аллергенов на поверхности слизистых оболочек предотвращается за счет агглютинации, так что образовавшиеся агрегаты не могут проникать через слизь, выстилающую поверхности слизистых оболочек.

Дистрофия

Дистрофия (от греч. dys – расстройство; trophe – питаю) – патологический процесс, сопровождающийся нарушением клеточного (тканевого) обмена веществ, приводящие к функциональным и структурным изменениям.

Дистрофии относятся к патоморфологическим проявлениям повреждения (альтерации) клетки, в основе которого лежат изменения обмена веществ, ведущие к дисфункции, дегенерации клетки вплоть до ее гибели. Далее представлены некоторые микроскопические признаки дистрофии:

– гидропическая дистрофия – внутриклеточный отек;

– вакуолизация – внутриклеточные вакуоли, содержащие воду, гликоген, липиды и другие вещества, крайняя ее степень – «баллонная» дистрофия;

– жировая дистрофия – накопление липидов в клетке (например, жировой гепатоз);

– белковые дистрофии:

– гиалиноз – диспротеиноз, вид деструкции соединительной ткани с образованием плотных масс – гиалина;

– роговая дистрофия – избыточные образование рогового вещества, ее вид – лейкоплакия – дистрофия слизистой оболочки с нехарактерным для нее ороговением;

– некробиоз – необратимые катаболические изменения клетки, приводящие к ее гибели;

– лизосомные болезни накопления – наследственная группа заболеваний, связанная с недостаточностью лизосомных ферментов и накоплением в клетке веществ (например, мукополисахаридоз, гликогеноз и другие);

– остеодистрофия – нарушение структуры костной ткани с замещением ее элементов.

Как можно заметить, дистрофии очень вариативны. Они могут быть как первичными вследствие наследственных заболеваний, так и вторичными (приобретенными) при воздействии различных факторов повреждения клетки.

В зависимости от типа обменных нарушений выделяют углеводные, белковые, жировые, минеральные дистрофии. Они могут местными (лейкоплакия), могут быть системными (лизосомные болезни), а также обратимыми и необратимым.

В процессе развития дистрофия может сопровождаться дегенерацией и гибелью клетки. Например, при жировой дистрофии липидные капли могут сдавливать внутриклеточные структуры, вызывая вторичное повреждение и деструкцию клетки.

К основным стоматологическим дистрофическим процессам относятся пародонтоз и рецессия десневого края.

Основной причиной дистрофических процессов являются нарушения местного (регионарного) кровообращения на уровне микроциркуляторного русла. Значительное снижение поступления кислорода и питательных веществ приводит к гипоксии, изменению метаболизма и структурно-функциональным расстройствам в ткани.

Микроциркуляция – совокупность процессов, обеспечивающих кровоток в сосудах микроциркуляторного русла, транскапиллярный обмен различных веществ между тканями и кровью, а также лимфообразование.

Структурно-функциональной единицей является комплекс микрососудов:

– терминальные артериолы, обеспечивающие приток артериальной крови,

– прекапиллярные сфинктеры, регулирующие кровенаполнение,

– капилляры, в которых реализуется транскапиллярный обмен,

– венулы, обеспечивающие отток и депонирование венозной крови,

– артериоло-венулярные анастомозы, выполняющие роль шунтов – сброса крови, минуя капилляры, как один из механизмов централизации кровообращения при различных патологических состояниях (массивные кровотечения, обширные ожоги, сердечная недостаточность и так далее).

Кровоток в микрососудах отличается и зависит от функциональной и соответственно метаболической активности ткани: чем выше уровень обмена веществ, тем больше объем кровотока.

Особенности кровоснабжения пародонта:

– равномерное распределение крови при жевании за счет множества анастомозов между сосудами периодонта, десны и альвеолярного отростка, а также изменения конфигурации межволокнистых промежутков, где находятся сосуды;

– устойчивость сосудов к изменению давления в периодонте при жевании за счет плотной связи с соединительной тканью периодонта, сосудами альвеолярной кости и расположением между плотными структурами: цементом и костной тканью;

– гидроамортизирующая функция сосудов – распределение жевательной нагрузки;

– повышенная проницаемость капилляров – регуляция гидростатического давления при жевании;

– слаборазвитый лимфоотток, ярко проявляющийся при артериальной гиперемии;

– капиллярно-венулярное сплетение в области эпителия прикрепления (соединительного эпителия), обеспечивающее защитную функцию от инфекций за счет образования жидкости в десневой борозде, содержащей гуморальные и клеточные факторы иммунного ответа;

– капиллярные петли в соединительнотканных сосочках собственной пластинки десны – трофика десны.

Особенности кровоснабжения пульпы:

– множественные артериальные анастомозы, обеспечивающие равномерное кровоснабжение,

– артериоловенулярные шунты, обеспечивающие сброс крови при повышении давления в микроциркуляторном русле,

– Абсолютная недостаточность коллатерального кровообращения,

– апикальное отверстие больше диаметра сосудистого пучка (нет сдавливания при воспалении),

– густая сеть капилляров в коронковой пульпе, оплетающий одонтобласты,

– большая часть капилляров в норме не функционирует, при воспалении возникает их открытие и выраженная гиперемия,

– тонкие стенки и большой диаметр венул.

В основе нарушений микроциркуляции лежат:

– усиление кровообращения (гиперемия):

– увеличение притока крови – артериальная гиперемия,

– уменьшение оттока крови – венозная гиперемия,

– уменьшение кровенаполнения – ишемия,

– нарушения реологических свойств (текучести) крови – сладж и капиллярный стаз,

– повышение проницаемости сосудистой стенки – например, при воспалении.

Функции эндотелия не ограничиваются только защитной или транспортной. Ключевое значение эндотелиоцитов в обеспечении кровотока и обмена веществ определяется регуляцией гемоваскулярного гомеостаза, гемостаза, воспаления, сосудистого тонуса и проницаемости сосудов. Данная функция реализуется за счет выработки и/или накопления большого количества биологически-активных веществ: оксида азота, эндотелина, ангиотензина II, простациклина, тромбоксана А2, тромбоцитарного фактора роста, фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена, эндотелиального фактора роста и других.

Дисфункция эндотелия – нарушение баланса между вазодилатирующими, антитромбогенными, антипролиферативными и вазоконстрикторным, протромботическими и пролиферативными факторами эндотелия.

Вследствие данного дисбаланса развиваются нарушения функциональных свойств микроциркуляторного русла (вазоконстрикция, тромбообразование и другие). Первичная эндотелиальная дисфункция может сама по себе приводить к микроциркуляторным нарушениям, так же, как и исходные расстройства местного кровообращения (например, ишемия, гиперемия) могут приводить к повреждению и дисфункции эндотелия и дальнейшему прогрессированию патологических процессов в микрососудах и ухудшению кровенаполнения.

При остром воспалении пародонта отмечается изменение микроциркуляции по типу артериально-венозной гиперемии, которое сопровождается активацией тромбообразования и отеком в очаге воспаления, приводящее в дальнейшем к развитию ишемии. При гингивите данные процессы в капиллярно-венулярном сплетении краевой десны вызывают нарушения образования защитной жидкости и усугублению инфекционного заболевания. Также характерны тромбогеморрагические изменения – сочетание кровоточивости десен с внутрисосудистой̆ агрегацией̆, ассоциированные с повреждением сосудистой стенки, снижением скорости образования тромбина, активацией фактора Хагемана и агрегации (сладж феномена) как следствие эндотелиальной дисфункции.

Хронический воспалительный процесс сопровождается закреплением функциональных расстройств кровообращения – структурными изменениями сосудистой стенки на фоне вторичного повреждения (альтерации) микроциркуляторного русла, сохраняющиеся даже в период терапевтической ремиссии. В механизме этих нарушений важное значение играет свободно-радикальное окисление, прогрессирующее при микроциркуляторных расстройствах. Таким образом формируется порочный круг, усугубляющий повреждение тканей.

Таким образом, помимо этиотропного лечение воспалительных заболеваний тканей полости рта важно включать терапию, направленную на активацию и поддержку антиоксидантных и микроциркуляторных систем во все периоды болезни.