Текст книги "Наследственные дислипидемии"

Липопротеиды, не подвергшиеся модификации, по мере потребностей клетки захватываются из циркулирующей крови дозированно, описанными выше специализированными клеточными апоВи апоЕ-рецепторами, расположенными в гепатоцитах и других соматических клетках, при этом их внутриклеточное расщепление не сопровождается накоплением холестерин-эстеров.

Таким представляется процесс ауторегуляции обмена ХС на данном этапе знаний.

При наличии ГХС и увеличении концентрации неизмененных ЛПНП плазмы всегда нарастает и содержание модифицированных ЛПНП.

Даже минимальная модификация ЛПНП стимулирует не только эндотелий, но и гладкомышечные клетки средней оболочки сосудов к синтезу специфического белка – «хемоаттрактанта», притягивающего макрофаги, имеющие скэвенджер-рецепторы (Cushing S., Berliner J. [et al.], 1990).

Захват модифицированных ЛПНП при ГХС осуществляют скэвенджер-рецепторы не только макрофагов, но аналогичных рецепторов эндотелиальных клеток. В присутствии измененных ЛПНП индекс пролиферации эндотелия возрастает в 10 – 17 раз. Гладкомышечные клетки средней оболочки сосудов в условиях ГХС тоже активизируются, пролиферируют и начинают мигрировать из средней оболочки в интиму. Гладкомышечные клетки тоже захватывают модифицированные ЛПНП и, подобно моноцитам (и эндотелиальным клеткам), могут превращаться в пенистые клетки. Все эти клетки становятся резервуаром ХС, который после их распада (из-за переполнения холестерином) изливается под интиму сосуда. Так начинается формирование атеросклеротических бляшек (Климов А. Н., 2006; Нагорнев В. А., 2006).

О нормальном содержании липопротеидов разных классов в плазме крови можно судить по результатам широкомасштабных популяционных исследований. При этом надо учитывать, что отличия между популяциями могут быть довольно значительными за счет неодинаковых условий географии, а значит, особенностей питания и других факторов, обусловленных, например, этническим или генетическим своеобразием данного региона.

В популяционных исследованиях, проведенных в Москве и Ленинграде в 70 – 80-х гг. ХХ века, были установлены усредненные величины липидов крови для мужчин и женщин этих регионов России («Дислипидемии и ИБС», 1980; «Эпидемиология и факторы риска ИБС», 1989). Согласно этим исследованиям, были выработаны ориентиры популяционной нормы для этих регионов России.

Так, для мужчин 40 – 59 лет уровень общего ХС крови колеблется около 216 ± 0,9 мг/дл (5,5 ммоль/л), уровень ТГ – около 118 ± 1,7 мг/дл (1,3 ммоль/л), содержание ХС ЛПНП – 140 ± 0,8 мг/дл (3,6 ммоль/л), концентрация ХС ЛПВП – 52 ± ± 0,38 мг/дл (1,3 ммоль/л). У мужчин 60 – 69 лет сколько-нибудь значимых отличий в этих показателях не прослеживалось. Среди мужчин 20 – 29 лет значения общего ХС (190 ± 2,0 мг/дл) и ТГ (87 ± 3,2 мг/дл) оказались более низкими.

У женщин 50 – 59 лет плазменный уровень общего ХС был несколько более высоким (230 ± 2,0 мг/дл или 5,9 ммоль/л), как и концентрация ХС ЛПВП (57 ± 0,8 мг/дл или 1,46 ммоль/л). В популяции женщин 60 – 69 лет отмечена тенденция к нарастанию как общего ХС крови (237 ± 2,5 мг/дл), так и ТГ (129 ± 3,2 мг/дл).

В 1987 г. А. Н. Климовым был предложен расчет холестеринового коэффициента атерогенности (КА), отражающего отношение ХС атерогенных липопротеидов к ХС антиатерогенных липопротеидов: (общий ХС – ХС ЛПВП) / (ХС ЛПВП). Величина КА, по данным популяционного исследования в Москве и Ленинграде, колеблется в среднем от 2,8 ед. (у мужчин 20 – 29 лет) до 3,4 ед. (у мужчин 60 – 69 лет). У женщин до 50 лет, как можно было ожидать, значения КА оказались в среднем отчетливо ниже, чем у мужчин (от 2,0 – 2,3 до 2,7 – 3,0 ед.).

В западной литературе используют два других коэффициента – отношение общего ХС к ХС ЛПВП и отношение ХС ЛПНП к ХС ЛПВП, при этом первый коэффициент обычно бывает выше предложенного А. Н. Климовым КА на одну единицу, второй коэффициент – ниже на одну единицу.

Глава 3
ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ С ХАРАКТЕРНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ПРИМЕРАМИ

Приведем наиболее распространенную фенотипическую классификацию гиперлипидемий (ГЛП) Д. Фредриксона и Р. Лиса (Fredrickson D., Lees R., 1965), которая в 1970 г. была положена в основу деления гиперлипидемий, принятую ВОЗ (Beamont J. [et al.], 1970). Было предложено различать 5 типов ГЛП.

I тип ГЛП характеризуется мутной хилезной сывороткой крови за счет очень высокого содержания хиломикронов (ХМ) и ТГ. Уровень ТГ достигает в этих случаях 3 – 5 тыс. мг/дл и выше, а при стоянии пробирки с кровью в холодильнике наверх всплывает сливкообразный слой ХМ, занимающий до ¹/₃ объема сыворотки. Соотношение ТГ/ХС при этом типе ГЛП составляет примерно ⁹/₁ (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1995). Этот тип ГЛП развивается с раннего детства и сопровождается панкреатитами, абдоминальной коликой, значительным увеличением печени и селезенки, эруптивными ксантомами. Приступы абдоминальной колики и панкреатита объясняют жировой эмболией мелких сосудов органов брюшной полости (Kinsell L. [et al.], 1967).

Это редкое наследственное (с рецессивным типом наследования) заболевание возникает в связи с нарушением активности липопротеидной липазы крови, часто из-за крайнего дефицита апоС-II, который является активатором этого фермента. Подобные нарушения наступают вследствие мутации гена, отвечающего либо за синтез липопротеидной липазы крови, либо за образование апоС-II.

Заболевание проявляет себя с раннего детства. Из-за осложнений, связанных с поражениями печени, селезенки, поджелудочной железы, эти больные редко доживают до 20 – 30 лет.

Пример № 1.

Алла С., 11 лет. С 2-летнего возраста жаловалась на боли в животе. С 4 лет врачи стали отмечать увеличение селезенки. При исследовании крови обнаруживалась мутная сыворотка, после отстаивания крови одну треть пробирки сверху занимал сливкообразный слой – слой ХМ; анализ крови показал резко повышенную концентрацию ТГ и умеренную ГХС.

Глюкоза крови натощак – 90 мг/дл.

Периодически абдоминальные колики продолжались, на их фоне отмечалось повышение уровня диастазы крови. В возрасте 8 лет по поводу панкреатита больной была сделана лапаротомия с резекцией части поджелудочной железы. Врачи рекомендовали соблюдать диету с резким ограничением жиров. Анализ крови с определением ТГ выявил резкое увеличение их уровня – 2770 мг/дл, содержание ХС составило 283 мг/дл. Определить концентрацию ХС ЛПВП не удавалось (уровень ЛПВП был крайне низким). При осмотре больной в 16-летнем возрасте физическое развитие примерно соответствовало норме, но масса тела была ниже стандарта. Печень с плотноэластическим краем выступала на 3 см из-под реберной дуги, плотный край селезенки пальпировался на 5 см ниже реберного края. На фоне приема никотиновой кислоты по 0,25 г 2 раза в день и эссенциале форте по 2 таблетки 3 раза в день уровень липидов крови несколько снизился: ХС – до 205 мг/дл, ТГ – до 1605 мг/дл. ХМ продолжали определяться, хотя их слой стал тоньше. Больная принимала внутрь также пищеварительные ферменты (панзинорм).

Были обследованы родители больной: отец – Владимир С., практически здоров, общий ХС – 187 мг/дл, ТГ – 115 мг/дл, ХС ЛПВП – 33 мг/дл; мать – Галина С., практически здорова, общий ХС – 253 мг/дл, ТГ – 131 мг/дл, ХС ЛПВП – 53 мг/дл. Дальнейшая судьба девочки нам неизвестна.

Резюме. Очевидно, что у каждого из родителей был рецессивный мутантный ген, отвечающий за активность липопротеидной липазы, которая у дочери оказалась подавленной. У родителей этот рецессивный ген себя не проявлял («работал» нормальный доминантный ген). Таким образом, родители, будучи гетерозиготными по данному гену, являются лишь носителями одного рецессивного аллеля и практически здоровы. У их дочери «встретились» два рецессивных аллеля (она оказалась гомозиготной по данному гену), образовался патологический мутантный ген, приведший к нарушению активности липопротеидной липазы, результатом чего стало развитие гиперхиломикронемии – ГЛП I типа.

IIa типу ГЛП свойствен высокий уровень общего ХС крови (чаще в пределах 250 – 320 мг/дл или 6,5 – 8,2 ммоль/л) и ХС ЛПНП (175 – 200 мг/дл или 4,5 – 5,0 ммоль/л). При этом уровень ТГ крови не повышен, ХМ отсутствуют, сыворотка крови прозрачная.

В основе IIa типа ГЛП может лежать мутация гена рецепторов ЛПНП, либо это нарушение липидного состава крови развивается по причине каких-то нуклеотидных полиморфизмов, сочетающихся с другими неблагоприятными внутренними или внешними факторами.

Пример № 2.

Пробандом в данной семье был мужчина 43 лет (К-ха), проходивший реабилитацию после перенесенного инфаркта миокарда. У него был выявлен высокий уровень ХС крови: общий ХС – 400 мг/дл, ТГ – 110 мг/дл, ХС ЛПВП – 39 мг/дл, ХС ЛПНП – 339 мг/дл, коэффициент атерогенности – 9,2 ед.

Из характерных меток семейной ГХС у больного отмечались липоидные дуги роговицы и пястно-фаланговые сухожильные ксантомы.

Для обследования были приглашены сын (17 лет) и родная сестра больного – Валентина П., 46 лет, у которых жалоб на здоровье не было. У сына липиды крови оказались нормальными, его состояние здоровья опасений не вызывало. При осмотре сестры больного обращали на себя внимание яркие липоидные дуги роговицы. Исследование липидного спектра крови обнаружило выраженную ГХС: общий ХС – 448 мг/дл, ТГ – 103 мг/дл, ХС ЛПВП – 54 мг/дл, ХС ЛПНП – 373 мг/дл, коэффициент атерогенности – 7,3 ед.

Муж Валентины П. – Эдуард П., 45 лет, при расспросе жаловался на боли в икроножных мышцах при быстрой ходьбе; пульсация на задних большеберцовых артериях была ослаблена. При анализе крови у него тоже была обнаружена ГХС: общий ХС – 451 мг/дл, ТГ – 81 мг/дл, ХС ЛПВП – 51 мг/дл, ХС ЛПНП – 384 мг/дл, коэффициент атерогенности – 7,8 ед. Ксантом у больного не было, но отмечались липоидные полудуги роговицы.

Таким образом, совершенно неожиданно, у мужа Валентины П., с семьей которого никаких родственных связей у нее не было, также была найдена ГЛП IIa типа.

Сын этой супружеской пары – Константин П., 15 лет, на момент осмотра жалоб на здоровье не предъявлял, но у него определялись все метки, присущие больным семейной ГХС: липоидные полудуги роговицы, ксантомы на локтях, в области коленных суставов, пястно-фаланговых и межфаланговых сочленений на обеих кистях. Как выяснилось, в анамнезе у мальчика с 5 – 7-летнего возраста периодически возникали боли в области коленных и голеностопных суставов, в связи с которыми педиатры подозревали ревматизм, однако ни ангин, ни других «простудных» заболеваний у ребенка не было. Исследование крови выявило очень высокий уровень ХС: общий ХС – 672 мг/дл (!), ТГ – 100 мг/дл, ХС ЛПВП – 25 мг/дл, ХС ЛПНП – 627 мг/дл (!), коэффициент атерогенности – 25,9 ед. (!). При выслушивании сердца обнаруживался грубый систолический шум на аорте, хорошо проводившийся в сосуды шеи, что заставляло предполагать стеноз устья аорты.

Дочь Эдуарда и Валентины П. – Наталия П., 10 лет, меток семейной ГХС не имела, но при анализе крови на липиды оказалось, что уровень ХС крови у нее тоже отчетливо повышен. Общий ХС – 274 мг/дл, ТГ – 59 мг/дл, ХС ЛПВП – 60 мг/дл, ХС ЛПНП – 202 мг/дл, коэффициент атерогенности – 3,56 ед. Вместе с тем, обращал на себя внимание довольно высокий уровень антиатерогенной липидной фракции (ХС ЛПВП) и мало измененный коэффициент атерогенности.

В результате многолетнего прослеживания была отмечена трагическая судьба мужской части этой семьи и относительно благополучное состояние здоровья женской части. Пробанд (К-ха) через 2 года умер от повторного инфаркта миокарда, Эдуард П. внезапно умер за рулем своей машины в возрасте 50 лет, Константин П. умер в возрасте 16 лет при не вполне выясненных обстоятельствах. При судебно-медицинском вскрытии тела умершего был подтвержден атеросклеротический стеноз устья аорты и констатированы многочисленные атеросклеротические бляшки в сонных артериях и в коронарных артериях сердца.

Валентине П. в 2007 году исполнилось 70 лет, она никогда не лечилась, к врачам практически не обращалась. Дочь Валентины П. – Наталия – вышла замуж, у нее родился мальчик, но он на липиды крови не обследован. Наталия П. также не обследуется и не лечится.

Резюме. На примере этой семьи можно продемонстрировать разницу в течении семейной ГХС IIa типа у мужчин и у женщин: у мужчин она приводит к тяжелым осложнениям к 40 – 50 годам жизни и раньше, у женщин ГХС может длительно протекать без тяжелых осложнений (хотя во многих семьях и у женщин при этом типе ГЛП развиваются серьезные осложнения).

Уникальность примера этой семьи заключается еще и в том, что супругами стали мужчина и женщина, не состоявшие в родстве, но имевшие один и тот же IIa тип ГЛП – семейную ГХС. Очень возможно, что генетические мутации у мужа и у жены были неодинаковыми (к сожалению, характер мутаций не удалось идентифицировать), но со 100 %-ной вероятностью можно предполагать, что эти мутации касались гена, кодирующего нормальную продукцию и функционирование рецепторов ЛПНП.

Характер липидного спектра крови и обследование сына этой супружеской пары указывает, что он унаследовал мутантные аллели гена рецептора ЛПНП и от отца, и от матери, что и привело к очень резкому нарушению липидного состава крови, свойственное гомозиготам по этому гену.

Что касается сестры Константина П. (Наталии П.), очевидно, она унаследовала только один мутантный аллель, но за счет его доминантности у нее тоже выявились нарушения липидного состава крови, оказавшиеся для нее не столь фатальными, как для отца и брата.

IIb тип ГЛП отличается от IIa типа только тем, что при нем повышается не только уровень ХС, но и содержание ТГ, достигая примерно 250 – 300 мг/дл (2,8 – 3,4 ммоль/л). Патогенез IIb типа ГЛП такой же, как при IIa типе, повышение же уровня ТГ обусловлено дополнительными нуклеотидными полиморфизмами, особенностями питания или иными специфическими условиями внешней или внутренней среды.

Пример № 3.

Пробандом в этой семье был Николай Ф., 37 лет, перенесший инфаркт миокарда. Исследование липидного состава крови показало резкое повышение общего ХС крови и выраженный подъем уровня ТГ: общий ХС – 321 мг/дл, ТГ – 242 мг/дл, ХС ЛПВП – 43 мг/дл, ХС ЛПНП – 230 мг/дл, коэффициент атерогенности – 6,5 ед. После перенесенного ИМ больной начал соблюдать диету, бросил курить. Артериальное давление колебалось у него в пределах 130/90 – 110/85 мм рт. ст. В постинфарктном периоде у больного стали появляться ангинозные боли при быстрой ходьбе по типу стенокардии II функционального класса. На ЭКГ – синусовый ритм, QS-комплексы в отведениях V₁ – V₂, зубец q вV₃, aVL. Конеч ная часть желудочкового комплекса через 3 мес. после сердечного приступа не изменена. Больной начал лечение статинами. В течение последующих 10 лет наблюдения состояние здоровья довольно стабильное, сохраняется трудоспособность. Со слов больного, его отец перенес инфаркт миокарда в возрасте после 65 лет, умер в возрасте 74 лет. Детей у пробанда нет.

Обследованы два старших брата: Александр Ф., 39 лет, и Виктор Ф., 45 лет.

У Александра Ф. ХС крови – 378 мг/дл, ТГ – 287 мг/дл, ХС ЛПВП – 43 мг/дл, ХС ЛПНП – 278 мг/дл, коэффициент атерогенности – 7,8 ед. Через 2 года после первого обследования (в возрасте 41 года) у него начались приступы стенокардии и развился острый инфаркт миокарда. У дочери больного (в возрасте 17 лет) нарушений липидного состава крови не было найдено.

У старшего из братьев – Виктора – жалоб на здоровье нет, но липидный состав крови изменен: общий ХС – 303 мг/дл, ТГ – 175 мг/дл, ХС ЛПВП – 40 мг/дл, ХС ЛПНП – 228 мг/дл, коэффициент атерогенности – 6,6 ед. От приема лекарств с профилактической целью Виктор отказался, но 1 раз в 2 – 3 мес. ему проводятся процедуры плазмафереза.

Резюме. Пример демонстрирует ГЛП IIb типа у троих родных братьев, из которых два младших брата перенесли инфаркт миокарда. Старший брат имеет несколько более низкий уровень ХС и, особенно, ТГ крови (они повышены весьма умеренно). До 45-летнего возраста клинических проявлений атеросклероза у него не было.

IIa и IIb типы ГЛП весьма характерны для классической семейной формы ГХС, развивающейся в связи с дефицитом или дефектом рецепторов ЛПНП.

Основная опасность IIa – IIb типов ГХС – развитие атеросклероза и его осложнений к 45 – 50 годам у мужчиник55годам у женщин. Однако некоторые клинические метки при генетически обусловленных, особенно гомозиготных, формах ГХС этого типа нередко развиваются с детства. Это липоидные дуги роговицы, ксантелазмы вокруг глаз, сухожильные ксантомы.

«Неклассическая» форма семейной ГХС зависит не от нарушений со стороны рецепторов ЛПНП, а от дефекта в структуре белковой части ЛПНП – в апоВ-100. Этот вид семейной ГХС (FDP – Familial Defective Protein B-100) в России почти не встречается, хотя в Центральной Европе не считается редкостью (Innerarity T. [et al.], 1990; Захарова Ф. М. [и др.], 2007).

При редком III типе ГЛП определяются очень высокие уровни как ХС, так и ТГ, достигающие 350 – 400 мг/дл. Патогномоничным признаком этого типа ГЛП является наличие особых липопротеидов, которые при электрофорезе ведут себя как ЛПНП, а при ультрацентрифугировании идентифицируются как ЛПОНП (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1999). Поэтому данный тип ГЛП получил название дисбеталипопротеидемии или ремнантной ДЛП (эти особые липопротеиды получили наименование бета-фракции ЛПОНП).

Описаны случаи семейных форм ГЛП III типа, но генетические исследования при этом виде ДЛП крайне скупы. Известно, что в основе ГЛП III типа лежит генетически детерминированный синтез аномальной формы апоЕ, в которой один или два аминокислотных остатка замещены другими аминокислотными остатками (Mahley R., 1985). Такие формы апоЕ не могут связываться с клеточными рецепторами апоЕ, точнее их сродство к этим рецепторам уменьшается в 2 – 5 раз, а в отдельных случаях – в50раз. Это резко замедляет метаболизм ремнантов ХМ, в первую очередь бета-ЛПОНП и ЛППП, которые начинают инфильтрироваться в стенки артерий.

Известно, что данный тип ГЛП приводит к ранним, тяжелым и распространенным атеросклеротическим поражениям многих сосудистых областей, в первую очередь к коронарным поражениям и облитерирующему атеросклерозу артерий нижних конечностей.

Необычность этой формы дисбеталипопротеидемии заключается в том, что нарушается нормальная трансформация бета-ЛПОНП и ЛППП в ЛПНП, т.е. концентрация последнего вида липопротеидов (ЛПНП) в плазме крови снижается, но при этом идет быстрое прогрессирование атеросклероза.

Сходная картина может развиваться при врожденном дефиците апоЕ-рецепторов, при котором нарушается утилизация обломков ХМ, ремнантов ЛПОНП и ЛППП. Это тоже приводит к раннему атеросклерозу, несмотря на нормальный уровень ЛПНП (Shepherd J., Packard Ch., 1986).

ЛПНП, как установлено, содержат в своем составе не только апоВ-100, но и апоЕ, которые тоже способны захватываться рецепторами ЛПНП. «Чистые» рецепторы апоЕ локализуются только в печеночных клетках, тогда как «смешанные» рецепторы апоВ/Е обнаруживаются почти во всех тканях и клетках организма (Mahley R., 1985).

Ключевая роль апобелку Е отводится в обмене ремнантных форм липопротеидов (Mahley R., 1988). Установлено, что локус гена апоЕ варьирует в популяции за счет трех возможных вариантов аллелей, контролирующих синтез апоЕ, что может привести к образованию разных вариантов апоЕ – Е2, Е3, Е4 (Малышев П. П. [и др.], 2003). Это обусловливает возможность формирования разных изоформ апопротеина Е, с учетом двух аллелей – это апоЕ2/Е2, апоЕ2/Е3, апоЕ3/Е4 и т. д.

Ю. Р. Ковалев и Е. И. Шварц (2004) установили, что подростки с генотипом апопротеина Е3/Е4 имеют достоверно более высокий уровень общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови, чем подростки с генотипом Е3/Е3.

Если человек оказался гомозиготным по аллелю Е2, то примерно в одном случае из 50 у этих лиц развивается ГЛП III типа (семейная комбинированная гиперлипидемия), которая, как правило, осложняется распространенным атеросклерозом с органными поражениями (Maley R., Rall S., 1995). Как указывалось, патогенез ГЛП в этих случаях объясняется тем, что сродство ремнантов с ключевым белком апоЕ2/Е2 к рецепторам значительно ниже сродства ремнантов с другим профилем апоЕ к тем же рецепторам, поэтому они более длительно задерживаются в циркулирующей крови (Schneider W. [et al.], 1981).

D. Betteridge & J. Morrell (2003) указывают, что 90 % индивидов с ремнантной ГЛП – гомозиготы по апоЕ2-аллелю, при этом в аминокислотной цепочке соответствующего белка цистеин замещен аргинином в 158-й позиции.

По данным финских авторов (Pajukanta P. [et al.], 2004), семейная комбинированная ГЛП лежит в основе 10 % случаев ИБС.

Этот вариант ГХС – ГЛП – нельзя отнести к моногенным, так как для его возникновения необходимы какие-то дополнительные факторы. Даже при наличии такой белковой частицы в ремнантах, как апоЕ2/Е2, ГЛП развивается отнюдь не всегда, а только при некоторых провоцирующих обстоятельствах – при сопутствующем сахарном диабете, гипотиреозе или при другой дисметаболической ситуации. Только при определенных условиях ген «подверженности», который обусловил появление апоЕ2/Е2, может реализоваться в ГЛП III типа.

Надо полагать, что из всех форм апоЕ наиболее физиологичен апопротеин Е, содержащий аллели Е3/Е3, аллели же Е2 и Е4 могут нести какой-то патологический потенциал, хотя проявляется он далеко не всегда.

IV тип ГЛП в основном связывают с довольно значительным повышением содержания ТГ, чаще всего в пределах 350 – 500 мг/дл (3,9 – 5,6 ммоль/л), при этом отсутствует резко выраженный подъем ХС (его уровень редко бывает выше, чем 250 – 300 мг/дл), ХМ обычно не обнаруживаются. Подъем содержания ХС при IV типе ГЛП тоже, как правило, отмечается, поскольку в состав ЛПОНП, которые при этом образуются в большом количестве, входят не только ТГ, но и ХС.

При семейных формах гипертриглицеридемии (ГТГ) высокий уровень ТГ и ЛПОНП чаще всего связан с нарушением липолиза в связи с генетически обусловленной низкой активностью липопротеидной липазы крови, как уже было сказано выше.

Довольно часто при IV типе ГЛП в дальнейшем присоединяется резистентность к инсулину с нарушением толерантности к углеводам и развитием сахарного диабета II типа. Клиническими осложнениями при IV типе ГЛП нередко бывают атеросклеротические поражения коронарных артерий и церебрального бассейна с ишемическими нарушениями коронарного и мозгового кровообращения.

Пример № 4.

Больной Василий И., 44 года, водолаз. В прошлом спортсмен, занимавшийся подводным плаванием до 32 лет. Отец и мать умерли от онкологических заболеваний, два родных брата здоровы, двое детей (16 и 17 лет) жалоб на здоровье не предъявляют, но специального обследования не проходили.

Год назад стал отмечать у себя быстро проходящий дискомфорт за грудиной, если начинал спешить и боялся опоздать к назначенному времени. Бросил курить. На ЭКГ в покое умеренно выраженные нарушения процессов реполяризации миокарда в III отведенииивaVF.Проведена проба на велоэргометре, показавшая высокую толерантность к физической нагрузке, при которой больной достиг намеченной частоты сердечных сокращений без ангинозных болей и без значимых изменений ЭКГ.

При исследовании крови выявлено повышение уровня ХС (374 мг/дл) и, особенно, ТГ (2008 мг/дл). Концентрацию ХС ЛПВП определить не удалось. Сыворотка крови была равномерно мутной, слой ХМ не выявлялся. Уровень глюкозы крови натощак – в пределах нормы (5,5 ммоль). Диагностирован IV тип ГЛП с начальными проявлениями ИБС, проявившейся стенокардией I функционального класса.

Резюме. Пример демонстрирует ГЛП с выступающей на первый план гипертриглицеридемией (содержание ХС примерно в 5 раз меньше, чем содержание ТГ). В течение последнего времени у больного начались стертые проявления ИБС. Больной в связи со своей особой профессией (водолаз) нуждается в переводе на другую работу, не связанную с большими физическими и эмоциональными нагрузками. Рекомендовано провести коронарную ангиографию и начать лечение фибратами.

Поскольку данный пример может считаться редким из-за очень высокого уровня ТГ, приведем еще один, более типичный (с точки зрения липидного состава крови) пример IV типа ГЛП, хотя этот случай отличается необычно тяжелым клиническим течением (для данного типа ГЛП).

Пример № 5.

Больной Александр С., 41 год. В возрасте 34 лет перенес свой первый трансмуральный переднеперегородочный инфаркт миокарда с исходом в аневризму, но после этого чувствовал себя удовлетворительно и сохранял трудоспособность (работа над инженерными проектами). Через 7 лет, в возрасте 41 года, появилась стенокардия напряжения II функционального класса, а вскоре развился затяжной сердечный приступ, после которого больной, не пожелав госпитализироваться, уехал в командировку. Лишь месяц спустя, когда стали появляться приступы удушья по ночам, у больного был диагностирован новый инфаркт миокарда на задненижней стенке левого желудочка.

Указаний на артериальную гипертензию в анамнезе нет. О наследственных особенностях семьи больного сведения не сохранились. Больной никогда не курил, алкоголем не злоупотреблял. Артериальное давление колебалось около 130/75 мм рт. ст. Данных за сахарный диабет не было.

Липиды крови: общий ХС – 232 мг/дл, ТГ – 269 мг/дл, ХС ЛПВП – 40 мг/дл, ХС ЛПНП – 138 мг/дл, коэффициент атерогенности – 4,8 ед.

Поскольку эти события происходили в 1980-х годах, реально было назначить из гиполипидемических препаратов только мисклерон, на фоне которого липидный спектр крови несколько улучшился: общий ХС крови – 211 мг/дл, ТГ – 175 мг/дл, ХС ЛПВП – 41 мг/дл, ХС ЛПНП – 135 мг/дл, коэффициент атерогенности – 4,1 ед.

Далее у больного прогрессировала сердечная недостаточность, от которой он скончался в возрасте 43 лет.

Резюме. В данном случае у больного с IV типом ГЛП в очень молодом возрасте (34 года) развился острый инфаркт миокарда с исходом в аневризму, что сыграло роковую роль в его дальнейшей судьбе. В тот период времени коронарная ангиография и аортокоронарное шунтирование были недоступны.

Данный пример все же нельзя считать достаточно характерным для этого типа ГЛП (в связи с тяжестью клинических проявлений), но он показывает, что даже умеренный атерогенный сдвиг в липидном составе крови может повлечь за собой катастрофические последствия. Других явных факторов риска у больного не было найдено. Возможно, у него имелось наследственное предрасположение к раннему поражению коронарного русла или иные неизвестные нам генетические факторы (особенности), которые могли способствовать такому раннему и тяжелому течению атеросклероза.

Обычно IV тип ГЛП протекает не так тяжело.

V тип ГЛП по липидному составу крови почти не отличается от I типа, т. е. при V типе ГЛП тоже наблюдается высокое содержание ТГ, ЛПОНП и ХМ. Повышен и уровень ХС крови. Как правило, этому типу ГЛП сопутствует выраженное нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет II типа. В отличие от I типа ГЛП, V тип развивается в зрелом возрасте, гепатолиенальный синдром выражен менее отчетливо (печень и селезенка увеличены умеренно). Приводим пример.

Пример № 6.

Больной В. С-ров, 51 год, жалуется на частые боли в брюшной полости, неустойчивый стул, вздутие живота. Установлен диагноз хронического панкреатита. В течение нескольких лет знает о повышении сахара крови, который натощак колеблется в пределах 7,5 – 10,0 ммоль/л. Соблюдает диету с ограничением углеводов, принимал маннинил, в последнее время перешел на лечение букарбаном.

Общее состояние больного вполне удовлетворительное, работает на физической работе (плотник). Со стороны сердца особых жалоб нет, за исключением периодических подъемов артериального давления до 160/90 мм рт. ст., но чаще оно определяется на уровне 130/80 мм рт. ст. На ЭКГ – картина полублокады левой ножки пучка Гиса. Живот несколько вздут, пальпируется плотноэластический, безболезненный край селезенки, выступающий на 3 см из-под левого реберного края. Печень с заостренным краем, выступает на 1,0 – 1,5 см из правого подреберья.

Мать больного умерла в период блокады Ленинграда, отец погиб на фронте.

Исследование липидного состава крови выявило резкую гиперлипидемию: ХС – 585 мг/дл, ТГ – 4000 мг/дл. Сыворотка крови мутная, после стояния пробирки в холодильнике в ее верхней части образуется довольно толстый слой ХМ.

Обследован сын больного, 27 лет, у которого патологии не выявлено, липидный состав крови без отклонений от нормы: общий ХС – 143 мг/дл, ТГ – 64 мг/дл, ХС ЛПВП – 54 мг/дл, коэффициент атерогенности – 1,6 ед.

Больному было назначено лечение фибратами (безалип), на фоне приема которых уровень общего ХС снизился до 269 мг/дл, уровень ТГ – до 1236 мг/дл. Через 3 года наблюдения связь с больным прервалась.

Резюме. У больного диагностирован V тип ГЛП (повышенный уровень ХС и очень высокое содержание ТГ, мутная сыворотка, слой ХМ). Характерны поздно возникшие нарушения в состоянии здоровья (после 40 лет) в противоположность I типу ГЛП; констатируется умеренная спленомегалия; заболевание осложнилось нарушением толерантности к углеводам, а затем и сахарным диабетом II типа. Все это весьма типично для данного типа ДЛП.

Что касается наследственности, то проследить эту линию у данного больного не удается, но этого следовало ожидать, поскольку генетический дефект, от которого зависят имеющиеся у больного нарушения, носит характер рецессивного. Это означает, что его родители, очевидно, имели лишь по одному мутантному аллелю и у них заболевание не проявлялось.

Отдельного рассмотрения заслуживает семейная комбинированная ГЛП (Familial Combined Hyperlipidemia – FCH). Этот вид ГЛП может проявляться у членов одной и той же семьи по-разному, то есть разными фенотипами: у одного из членов семьи развивается только ГХС, у другого на первый план выступает ГТГ, у третьего ГЛП проявляется сочетанием ГХС и ГТГ (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1995). FCH представляется как аутосомная доминантная патология, при которой идет гиперпродукция апоВ-содержащих липопротеидов. Варианты FCH в основном зависят от путей катаболизма этих липопротеидов.

При семейной комбинированной ГЛП обнаружена мутация гена, контролирующего продукцию особого транскрипционного фактора (синтезирующего РНК) — Upstream Stimulatory Factor-1 (USF-1). Этот фактор тесно взаимодействует с другими генами, влияющими на метаболизм липидов и глюкозы (Peltonen L. [et al.], 2006). Если количество производимого USF-фактора не соответствует физиологически необходимой дозе, то нарушается работа других генов, кодирующих воспроизводство многих белков, активно участвующих в обмене и транспорте липидов и глюкозы (АВСА-1, апоА2, апоС3, апоЕ и др.).