Текст книги "Невероятный иммунитет. Как работает естественная защита вашего организма"

Как и подсказывает их название, зрелые дендритные клетки находятся в состоянии «вкл.» и вызывают иммунный ответ. Незрелые дендритные клетки «выключены» – вызывать иммунный отклик у них получается плохо, однако стало ясно и то, что незрелые дендритные клетки вовсе не бездействуют. У них на поверхности располагается множество образ-распознающих рецепторов – тех самых, чье существование предсказал Джейнуэй, например, толл-подобные рецепторы, а также другие, наделяющие их врожденной способностью замечать и ловить бактерии, вирусные частицы и фрагменты зараженных мертвых клеток в прилегающем пространстве. Иначе говоря, незрелые дендритные клетки – хорошие фагоциты, у них получается поедать. Вот так сложилось представление о двух состояниях дендритных клеток: незрелые дендритные клетки качественно чуют и ловят инородные тела в организме, а зрелые успешно включают в действие другие иммунные клетки. И все же знание о двух состояниях дендритных клеток само по себе не проясняло, что происходит в организме; понадобилось еще одно значимое открытие, после которого все наконец стало проясняться.

К концу 1980-х и в начале 1990-х дендритные клетки уже изучало внушительное международное научное сообщество, и Стайнман был его бесспорным вожаком. Целая череда тематических симпозиумов началась в 1990 году и продолжается по сей день; исследователи, занятые в этой области, встречаются раз в два года [137]137
    Ныне любая встреча, посвященная дендритным клеткам, привлекает около тысячи участников. Первая состоялась в Японии в 1990 году как побочная к тогдашней основной. Вторая, прошедшая в Нидерландах в 1992 году, уже была полностью посвящена дендритным клеткам. На той второй встрече было 220 участников и 15 приглашенных выступающих.


[Закрыть]. К началу этих встреч в нескольких лабораториях был разработан инструментарий, с помощью которого можно выявлять расположение дендритных клеток и определять каждую по отдельности, зрелая она или нет. Так дендритные клетки были обнаружены в коже, легких и кишечнике, а также в селезенке и лимфоузлах – маленьких, похожих на фасолины органах на шее, подмышками, под коленями и так далее; эти органы наполнены иммунными клетками. (На шее они набухают, если человек подцепил инфекцию и заболел; их часто именуют железами, хотя вообще-то это неверно.) Важнейшее открытие в этой области исследований состоит в том, что дендритные клетки тканей кожи, легких и кишечника, – незрелые, а клетки в селезенке и лимфоузлах – наоборот.

Тогда же наконец сложилось и понимание, чем заняты дендритные клетки в теле. Незрелые дендритные клетки следят почти за всеми нашими органами и тканями, но особенно – за местами в организме, открытыми для внешней среды: за кожей, желудком и легкими. Эти дендритные клетки специализируются на выявлении микробов, что удается им благодаря многочисленным образ-распознающим рецепторам на их поверхности. Наткнувшись на микроба, незрелая дендритная клетка обволакивает его и уничтожает. Проделав это, она переходит в другое состояние – зрелое. Зрелая дендритная клетка устремляется к ближайшему лимфатическому узлу или к селезенке – складам, битком забитым другими иммунными клетками. Там, в лимфоузле, другие иммунные клетки получают доступ к фрагментам микроба, которого поглотила дендритная клетка. Иммунные клетки нужной разновидности отправляются из лимфоузла к месту поражения и там разбираются с возникшей неприятностью. Все эти движения осуществляются через кровеносную и лимфатическую системы, последняя – особая разветвленная сеть тонких цилиндрических сосудов, по которым иммунные клетки добираются до лимфоузлов в жидкости под названием лимфа – она похожа на кровь, но в ней нет красных кровяных клеток. Дендритные клетки перемещаются к лимфоузлам по лимфатическим сосудам, тогда как Т-клетки, например, покидают лимфоузел и направляются к тканям тела через кровь.

Отклик тела на порез или ранение, очевидно, изумителен и сложен. Сперва иммунные клетки движутся к месту поражения, и это место краснеет и отекает: таков отклик нашего врожденного иммунитета, первой линии обороны – иммунные клетки предупреждены о беде благодаря тому, что на поверхности этих клеток есть рецепторы, засекающие молекулы вирусов, бактерий, грибков или поврежденных клеток. Однако, помимо мгновенного отклика, начинается и сложная хореография иммунных клеток – возникает следующий уровень отклика, в точности соответствующий профилю микробов, проникших в тело: это ответ нашего приобретенного иммунитета. Такой вот точный и продолжительный иммунный отклик возникает, когда дендритные клетки достигают лимфоузла и показывают тамошним Т-клеткам образцы молекул микробов, которых удалось поглотить.

У звездчатых очертаний дендритной клетки – у ее многочисленных отростков – есть очевидная задача: они позволяют дендритным клеткам соединяться одновременно со множеством Т-клеток. Вспомним, что у Т-клеток есть рецепторы со случайно сформированными концами, что позволяет им соединяться со всевозможными другими молекулами [138]138
    Т-клетки, наделенные рецептором, который легко провоцирует атаку на здоровые клетки, уничтожаются (в вилочковой железе), чтобы Т-клетки в лимфоузлах не воевали с составляющими самого тела.


[Закрыть]. У большинства Т-клеток не найдется рецептора подходящей формы, чтобы сомкнуться с чем бы то ни было на поверхности дендритной клетки. Однако у некоторых Т-клеток найдется нужный рецептор, и смыкание с молекулой из поглощенного микроба состоится. Раз у этих Т-клеток есть правильный рецептор для распознания такого микроба, они подходят для прицельного иммунного ответа. Соприкоснувшись с дендритной клеткой, поглотившей микроба, который эта Т-клетка способна распознать, она принимается размножаться.

Одна Т-клетка продолжит делиться, пока ее количество в лимфоузле не возрастет по крайней мере в сто или тысячу раз. (Этим повышением концентрации клеток объясняется ощутимое увеличение лимфоузлов у вас на шее, когда вы подцепили заразу.) Т-киллеры – слово «киллер» здесь вполне формальное научное название, а не моя попытка оживить рассказ – покидают лимфоузел и устремляются к месту неполадки, чтобы убить больные клетки (например, зараженные вирусом). Тем временем другие Т-клетки, именуемые Т-хелперами [139]139
    От англ. helper – помощник. – Примеч. перев.


[Закрыть], побуждают прочие иммунные клетки к действию. Ныне нам известно, что существует несколько разных типов Т-хелперов. Те, что называются Т-хелперами типа 1, например, помогают побеждать бактерии, а Т-хелперы типа 2 поддерживают устранение червей-паразитов [140]140
    Паразитам обычно уделяют меньше внимания, чем, скажем, раку или ВИЧ, а они поражают более миллиарда человек и создают громадные общественные и экономические трудности и держат некоторые страны, целиком, в нищете.


[Закрыть]. Благодаря Т-хелперам типа 1 мобилизуются макрофаги – большие едоки, и те разбираются с бактериями. Клетки типа 2 же включают реакцию типа «вымыть и выгнать»: стараясь не вдаваться в живописные подробности, скажу, что клетки кишечника выделяют слизь, а мышечные сокращения выталкивают живых червей-паразитов наружу [141]141
    Anthony, R. M., Rutitzky, L. I., Urban, J. F., Jr, Stadecker, M. J., & Gause, W. C., ‘Protective immune mechanisms in helminth infection’, Nature Reviews Immunology 7, 975–979 (2007).


[Закрыть].

Не вполне понятно, как включается подходящий отклик Т-клеток – первого или второго типа (есть и другие). Это сейчас передовое знание [142]142
    Kapsenberg, M. L., ‘Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization’, Nature Reviews Immunology 3, 984–993 (2003).


[Закрыть]. Есть вот такой важный процесс: дендритные клетки привлекают к действию Т-клетки определенного типа в соответствии с разновидностью сигнала созревания. Черви-паразиты, например, вызывают у дендритных клеток созревание определенного вида, не такого, каким вызывают бактерии. Это происходит, в частности, потому, что разные образ-распознающие рецепторы в обширном арсенале дендритной клетки сцепляются с разными патогенными организмами: один распознает бактерии, другой – вирусы, третий – грибки, четвертый – червей и так далее. Эти образ-распознающие рецепторы задают вариант созревания дендритной клетки – меняют репертуар белковых молекул, которые зрелая дендритная клетка показывает на своей поверхности, например, – а это, в свою очередь, вызывает тот или иной отклик Т-клетки.

Короче говоря, дендритные клетки засекают неполадку и запускают иммунный ответ, подходящий для данной неполадки. Выражаясь строже, они связывают ответ нашего врожденного иммунитета, мгновенную реакцию нашего тела на микробов, с откликом иммунитета приобретенного, который длится дольше, действует точнее и привлекает к работе Т– и В-клетки. Другие клетки человеческого организма, включая микрофаги, тоже способны на такие действия, но только если организму нужно запустить иммунный ответ против микробов, с которыми оно уже сталкивалось. Дендритные клетки необходимы для запуска точного иммунного ответа, когда тот или иной микроб впервые попадает в организм [143]143
    Reis e Sousa, C., ‘Dendritic cells in a mature age’, Nature Reviews Immunology 6, 476–483 (2006). По сути, я описал основную модель того, как действует в теле дендритная клетка, чтобы возникал иммунный отклик, но гораздо больше подробностей и исключительных случаев рассматривается в этой статье.


[Закрыть]. Они – наши клетки пожарной тревоги.

Если бы история этим и завершалась, дендритных клеток и исследований Стайнмана хватило бы для привлечения всеобщего внимания. Однако это лишь начало. Роль дендритных клеток в организме оказалась страннее – и куда менее очевидной, – чем то, что явили нам результаты первых экспериментов.

* * *

«Мои ученики считают, будто почтенные писатели, усаживаясь сочинять книгу, более-менее представляют, что у них там будет происходить, поскольку сюжет они прописывают, и потому книги получаются такие ладные, жизнь у писателей такая легкая и приятная, самооценка замечательная, а доверие и способность изумляться – ну прямо как у детей. Н-да. Ничего из всего этого мне незнакомо. Все мои приятели, нащупывая сюжет и подходящую структуру, мечутся, ноют и отчаиваются» [144]144
    Lamott, A., Bird by Bird: Some Instructions on Writing and Life (Pantheon Books, 1994).


[Закрыть].

Такое описание того, как романисты ищут свои сюжеты, предложенное Энн Ламотт, вполне применимо и к тому, как нащупывают свои повествования ученые.

Поиск бозона Хиггса, секвенирование генома человека или отправка космического корабля к Марсу требуют громадного долгосрочного планирования и бумажной возни. Однако, чтобы разобраться, чем вновь открытые клетки заняты в живом организме, нужен совсем другой подход. Такого рода передовые исследования – не точная наука. Во всяком случае поначалу никаких внятных теорий, которые нужно было бы подтверждать или опровергать, нет, как нет и международных сообществ или многодисциплинарных исследовательских групп, которые можно было бы координировать. Прогресс происходит благодаря нескольким отдельным людям, которые держат нос по ветру. В этой точке творчество художника и ученого очень похожи. Ученые и творцы в равной мере мечутся, ноют и отчаиваются – в поисках подходящего сюжета.

Стайнман открыл дендритные клетки без всякой великой теории о том, как они способны вызывать иммунный ответ: у него не было повествования, которое могло бы направлять дальнейшие эксперименты. Мячик Стайнману выдали, а что это за игра, предстояло выяснить самостоятельно. Ему и его группе нужно было разобраться, что произойдет, если дендритные клетки смешать с такими и сякими другими клетками, в различных сочетаниях: станут ли они размножаться, перемрут или же начнут выделять те или иные белковые молекулы? Значимо ли то, что их оставили на час – или на сутки? Меняют ли они форму, притягиваются друг к дружке или отталкиваются, движутся быстрее или медленнее, укрупняются или мельчают, выпускают больше или меньше отростков, включают или выключают тот или иной ген?

Сперва все эксперименты подводили Стайнмана и остальных к пониманию, что дендритные клетки исключительно важны для запуска точного иммунного отклика. Но затем, когда удалось опробовать разнообразные условия и обстоятельства, некоторые эксперименты показали, что верно полностью противоположное: присутствие дендритных клеток способно остановить иммунный ответ. Не успел Стайнман решить, что разобрался в этой игре, как выяснилось, что он лишь на первом ее уровне, и никто не понимал, сколько там еще этих уровней. Сколько б ни было нам известно, всегда гораздо больше того, чего мы не знаем.

В одном из экспериментов, который, казалось, противоречит предыдущим исследованиям, дендритные клетки подверглись воздействию белковых молекул, чужеродных для человека, а не целых микроорганизмов. Вроде бы дендритные клетки в таких условиях не должны вызывать иммунный отклик: их образ-распознающие рецепторы не засекут микробов, и клетка должна остаться незрелой. Дендритные клетки действительно не пробудили отклика в других иммунных клетках, но кое-что все же произошло. Другие иммунные клетки, приведенные в соприкосновение с этими дендритными, сделались неспособны позже участвовать в иммунном отклике даже в присутствии микробов. Иначе говоря, эти дендритные клетки вызвали состояние бездействия – или толерантности – у других иммунных клеток, сделали их невосприимчивыми.

Когда возникала вот такая невнятица, Стайнмана питало то же, что поддерживает любого ученого: вера в то, что природа все устроила сообразно, и ответы существуют. Мы не сдаемся, мы вглядываемся пристальнее: чтобы понять, как одни и те же клетки в одних случаях инициируют ответ, а в других пресекают его, нужно разобраться, как именно устроен механизм взаимодействия дендритных клеток с другими иммунными. Вспомним, что дендритная клетка обволакивает микроба на месте заражения, а затем, в лимфоузле, показывает Т-клеткам образцы молекул, произведенных микробом. Теперь мы знаем, что этот процесс требует белков, кодируемых горсткой чрезвычайно важных генов – эта группа генов называется главным комплексом гистосовместимости (ГКГС) или, попроще, генами совместимости [145]145
    Формально есть классы I и II белков ГКГС. Белки класса I имеются в клетках почти всех типов, а вот белки класса II – лишь в иммунных клетках некоторых видов; их называют антигенпредставляющими. Антигенпредставляющие клетки включают в себя микрофагов и дендритные клетки, и клетки этих типов способны вызывать иммунный ответ. Дендритные клетки – самые действенные из всех антигенпредставляющих клеток.


[Закрыть]. Белки, закодированные этими конкретными генами, торчат на поверхности дендритных клеток. Они цепляют мелкие образцы других белковых молекул изнутри дендритной клетки, в том числе и молекулы любых микробов, которые дендритной клетке удалось поглотить, и выставляют их у себя на поверхности. Т-клетки проверяют эти образцы белков, которые им предложили, и ищут среди них те, которых в теле прежде не бывало.

Кроме того, что на них лежит выполнение этой важной задачи, такие белки – особенные, потому что гены, которые их кодируют, – а значит, и сами белки, – у разных людей разные. В общем и целом, у нас один и тот же набор генов – 23 000 единиц человеческого генома, – но примерно 1 % нашего генома у каждого человека свой: эти гены влияют на цвет волос, глаз, кожи и так далее. Что важно: те гены, которые сильнее всего отличаются от человека к человеку, никак не отвечают за нашу внешность – они часть нашей иммунной системы. Вариации в этих генах придают белкам, выпирающим с поверхности наших дендритных клеток и предъявляющим образцы того, что в данный момент находится у этих клеток внутри, несколько отличающиеся очертания. Это означает, что каждый из нас предъявляет особый состав белков, находящихся внутри наших дендритных клеток. Такова одна, но не единственная, причина, почему все мы справляемся с одной и той же инфекцией несколько по-разному.

Стоит отметить, что, в пределах моего понимания, в целом, никому не достается худший или лучший состав этих конкретных генов. Вариант, соотносимый с откликом лучше среднего на инфекции при наличии ВИЧ, одновременно соотносится с большей подверженностью другим болезнями – аутоиммунным, например. В этой системе нет иерархии. Генетическое многообразие в пределах нашего вида необходимо для нашей способности противостоять всевозможным потенциальным инфекциям, что, на мой взгляд, мощная глубинная причина радоваться этому самому многообразию [146]146
    Davis, D. M., The Compatibility Gene (Allen Lane, 2013).


[Закрыть].

Нюанс, благодаря которому удалось разрешить загадку способности дендритной клетки и вызывать отклик, и предотвращать его, таков: если Т-клетка сцепляется с чем-то, чего в теле прежде никогда не было, – применительно к привычному диапазону белка гена совместимости, – одного этого недостаточно, чтобы запустить иммунный отклик. Т-клетке нужно больше доказательств, что иммунный ответ уместен. По сути, любой Т-клетке нужно два показателя возникшей неполадки. Первый – сигнал номер один, как его называют, – поступает при распознании образца белковой молекулы, которой прежде в теле не имелось. Сигнал номер два приходит от так называемых костимулирующих белков [147]147
    Дополнительный сигнал, направляющий поведение иммунных клеток, поступает от растворимых факторов – цитокинов, – и это явление иногда именуют сигналом номер три. О цитокинах подробнее в следующей главе.


[Закрыть]. Костимулирующие белки содержатся внутри дендритных клеток, они перемещаются к поверхности клетки, когда образ-распознающие рецепторы дендритной клетки соединились с микробом (и дендритная клетка при этом переходит из незрелого состояния в зрелое). В результате эти белки присутствуют в заметных концентрациях на поверхности лишь тех дендритных клеток, которые соприкоснулись с микробом [148]148
    Костимуляция Т-клеток – сложное самостоятельное поле изучения. Подробнее с этой темой можно ознакомиться по: Chen, L., & Flies, D. B., ‘Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition’, Nature Reviews Immunology 13, 227–242 (2013).


[Закрыть], и это оставляет действенный молекулярный след, означающий, что та или иная дендритная клетка соприкоснулась с микробом [149]149
    Как это часто бывает в иммунологии, у этого правила есть исключения. Те же самые костимулирующие белки способны соединяться с ингибиторными рецепторами Т-клеток и отключать их. Судя по всему, это помогает через некоторое время прекратить иммунный отклик. Иными словами, костимулирующие белки сперва содействуют включению Т-клеток, но, когда приходит время, они же занимаются отключением Т-клеток, когда иммунный ответ более не требуется.


[Закрыть].

Иначе говоря, дендритная клетка применяет образ-распознающие рецепторы, чтобы засечь микроба или какой-либо еще признак неполадки – фрагмент зараженной мертвой клетки, например, – а затем дендритная клетка созревает (или включается) и предоставляет образцы микроба Т-клетке. Т-клетка, у которой есть рецептор подходящих очертаний, способный соединиться с тем, что представила дендритная клетка, – нечто чужое, – требует присутствия костимулирующего белка у той же самой дендритной клетки – как сигнал к тому, что это самое чужое есть часть микроба и что отклик необходим. Если Т-клетка сцепляется с тем, что представила дендритная клетка, но костимулирующих белков нет, Т-клетка понимает, что откликается на что-то не микробное. Возможно, это молекула, которой прежде в теле не было почему-либо еще: может, это пища или новые белки, произведенные во время беременности или в подростковый период. В таком случае Т-клетка не просто пресекает иммунный отклик: она переходит в другое состояние и превращается в толерантную Т-клетку. Такая Т-клетка более не способна вызывать иммунный отклик – ни сейчас, ни даже позднее. Вот так дендритные клетки способны выключать Т-клетки, которые в противном случае нападали бы на здоровые клетки и ткани.

Ученые, исследующие иммунную систему, часто заявляют, что участок, на котором они трудятся, – важнейшая часть системы. Действительно, система настолько сложна и многослойна, что в равной мере правомочно утверждать, будто Т-клетки важны необычайно – или В-клетки, или макрофаги, или образ-распознающие рецепторы и так далее. Однако дендритные клетки в самом деле занимают во всем этом устройстве особое место. У них есть способность включать и выключать иммунную систему – и управлять нашим иммунитетом и его борьбой с микробами и вирусами, и не давать ему атаковать здоровые клетки и ткани. Открытие механизма действия дендритных клеток – начинание Стайнмана, а позднее эту работу продолжили тысячи других ученых – в конце концов ответило на исходный вопрос этого ученого, как тело запускает иммунный отклик вдумчиво: ей для этого нужен не один сигнал.

* * *

Стайнмана неизменно поддерживала вера, что его исследование можно будет применить при разработке новых лечебных препаратов [150]150
    Ралф Стайнман вспоминает о том, что вдохновляло его на изучение дендритных клеток, в интервью для журнала Immunological Reviews, записанном в марте 2010 года. Онлайн-версия: https://www.youtube.com/watch?v=BAn8wEpURtE.


[Закрыть]. Поскольку дендритные клетки совершенно необходимы, чтобы возник иммунный отклик, когда микроб впервые обнаружен в теле, они, по сути, – природный адъювант, вырабатываемый самим телом. Мы все еще не знаем точно, как внешние вещества, подобно солям алюминия, выполняют задачи адъюванта, но, похоже, они воздействуют на дендритные клетки и тем самым вынуждают их переходить из незрелого состояния в зрелое, словно в присутствии настоящего микроба [151]151
    Kool, M., et al., ‘Cutting edge: alum adjuvant stimulates inflammatory dendritic cells through activation of the NALP3 inflammasome’, The Journal of Immunology 181, 3755–3759 (2008).


[Закрыть]. Само собой, полагал Стайнман, мы, следовательно, сможем применять дендритные клетки при создании вакцин нового поколения – против ВИЧ, туберкулеза или рака.

Японская исследовательница Кайо Инаба в 1990 году провела в лаборатории эксперимент, показавший, что вакцина на основе дендритных клеток могла бы оказаться действенной. В то время эта область изучения была, несомненно, в мужских руках: по словам Инабы, «женщины в иммунологии не работают», и ее это пугало [152]152
    Интервью с Кайо Инабой после присуждения ей премии Л’Ореаль-ЮНЕСКО в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Онлайн-версия: https://youtube.com/watch?v=pd2tSDy8A3s.


[Закрыть]. (На самом деле в иммунологии в то время все же работало несколько женщин, но, да, немного.) Эксперимент, который она провела, ныне широко признан революционным [153]153
    Еще в Японии, до сотрудничества со Стайнманом, она изучала дендритные клетки и независимо от Стайнмана открыла их способность подталкивать иммунный ответ.


[Закрыть]. Сперва она выделила дендритные клетки мыши. Затем обработала эти клетки в лабораторной чашке вытяжками из клеток опухоли или белками, которых в организме мыши нет. Обработанные таким образом дендритные клетки затем вводили животным. Мыши, которым ввели такие дендритные клетки, далее производили иммунный отклик против тех же молекул, с которыми соприкоснулись дендритные клетки [154]154
    Inaba, K., Metlay, J. P., Crowley, M. T., & Steinman, R. M., ‘Dendritic cells pulsed with protein antigens in vitro can prime antigen-specific, MHC-restricted T cells in situ’, The Journal of Experimental Medicine 172, 631–640 (1990).


[Закрыть]. Иначе говоря, Инаба установила, что дендритные клетки можно включить вне исходного организма, а затем ввести их обратно, и они подготовят ответ иммунной системы. Так обнаружился новый способ подталкивать иммунный отклик и, потенциально, – вакцина нового типа. В 1992 году Инаба вернулась в Японию, где совершила еще один прорыв: стала первой женщиной-доцентом на факультете естественных наук в Киотском университете, а ко времени публикации этой книги заняла пост вице-президента этого университета и деятельно включилась в укрепление гендерного равноправия [155]155
    В 2013 году в Японии каждый седьмой исследователь был женщиной – в Великобритании при этом каждый третий, как сообщается в статье ‘Strengthening Japan’s Research Capacity’, опубликованной Центром поддержки гендерного равноправия при Киотском университете, онлайн-версия: http://www.cwr.kyoto-u.ac.jp/english/introduction.php. Исходный источник этих данных цитируется в приводимом материале (но есть лишь на японском): http://www.stat.go.jp/data/kagaku/kekka/topics/topics80.htm. Эта же тема обсуждается в газете «Джапен Таймз»: http://www.japantimes.co.jp/news/2014/04/15/national/japansscientists-just-14-female/#.VZ5fmcvbJaQ.


[Закрыть].

Цель вакцины на основе дендритных клеток, следовательно, состоит в том, чтобы применять эти клетки для активации защит организма против, скажем, вирусов, подобных ВИЧ, туберкулезных бактерий или раковых клеток. Эксперименты Инабы доказали, что этот подход применим к мышам. Но, как частенько острят иммунологи, везет же мышам. Проверка этой процедуры на людях многократно сложнее. В случае с раковым пациентом, например, дендритные клетки нужно выделить или добыть из пробы крови, а затем обработать в лабораторной посуде белковыми молекулами, взятыми из раковых клеток пациента. В ту же посуду потребуется добавить адъювант (компоненты бактерий, допустим), чтобы дендритные клетки созрели и были готовы активировать другие иммунные клетки. Зрелые дендритные клетки – вобравшие в себя молекулы раковых клеток пациента – нужно ввести пациенту же. Если все пойдет как надо, дендритные клетки отправятся в лимфоузел и покажут Т-клеткам образцы молекул из раковых клеток самого пациента. Вот так подходящие Т-клетки – способные засекать рак – включатся, и начнется иммунный отклик на рак [156]156
    Palucka, K., & Banchereau, J., ‘Cancer immunotherapy via dendritic cells’, Nature Reviews Cancer 12, 265–277 (2012).


[Закрыть].

Замысел медицинской процедуры такой сложности обычно проверяется пошагово, много лет, если не десятилетий. Исследования клеток в лабораторной посуде ведут к изучению на животных, затем к более обширной работе, возможно, на других животных, а затем – к небольшим проверкам на безопасность с участием людей – так отшлифовывается протокол лечения, поэтапно, – и лишь потом все это допускается к клиническим испытаниям. В марте 2007 года у Стайнмана внезапно не осталось на это времени. Рак на серьезной стадии – скопление клеток размером с плод киви – обнаружился у него в поджелудочной железе. Ученому сообщили, что жить ему осталось несколько месяцев. Выкладывая новость детям, он сказал: «Не надо это гуглить» [157]157
    Engber, D., ‘Is the cure for cancer inside you?’, New York Times Magazine, 21 декабря 2012 года.


[Закрыть].

Все мы этого опасаемся, однако и размышляем над этим время от времени: что предпримем, если окажется, что жить нам осталось недолго? Некоторые бросят работу и отправятся в широкий мир – посмотреть на то, что всегда хотели увидеть, но пока не получалось. Однако Стайнман оказался не из тех, кто меняет свои планы. Он не оставил свою научную миссию, хотя кое-что поменялось: теперь он мог экспериментировать на себе.

Взявшись применять дендритные клетки для излечения собственного рака, Стайнман надеялся, что работа всей его жизни ее же и спасет. За это новое начинание он взялся не в одиночку. Друзья и коллеги со всего мира вместе взялись придумывать, как именно можно устранить опухоль у Стайнмана. Ожидались масштабные испытания на одном человеке – непомерное усилие спасти жизнь, и усилие это питали любовь и почтение к Стайнману и его достижениям. В ход пошли все накопленные идеи.

Стайнман не готов был подвергать себя закулисным тайным экспериментам и накачивать себя бурлящими снадобьями. Все продолжало происходить по правилам, а они означали громадную бумажную волокиту – для всех участников. Однако в попытке спасти Стайнману жизнь были заново рассмотрены все потенциальные опасности и риски. Обычно, к примеру, во всех лабораториях, где работают с человеческой кровью, исследователям строго-настрого не велят применять собственную кровь [158]158
    Неувязка заключается в том, что, если к вам в организм случайно попадает ваша же кровь, которую так или иначе обработали, могут возникнуть неприятности, тогда как чужие кровяные клетки обычно попросту уничтожаются на основании генетических различий – как и при трансплантации.


[Закрыть]. Ради Стайнмана в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) были поданы на утверждение особые протоколы гуманного применения в данной конкретной ситуации. Чиновники оказались отзывчивыми, и утверждения, какие обычно длятся месяцами, удавалось протолкнуть за несколько дней [159]159
    Steenhuysen, J., & Nichols, M., ‘Insight: Nobel winner’s last big experiment: Himself ’, Reuters, 6 октября 2011 года.


[Закрыть].

Первый аспирант Стайнмана Мишель Нуссенцвайг в ту пору уже был профессором Рокфеллеровского университета, Нью-Йорк. Он взял у Стайнмана пробу опухоли, удаленной хирургически, и вырастил ее в мышах – для дальнейшего исследования. Тем временем Айра Меллмен, вице-президент отдела онкологических исследований в компании «Дженетек», работавший со Стайнманом после защиты диссертации, поручил своей группе вырастить клетки из опухоли Стайнмана, а затем испытал на них несколько лекарств, к которым имел доступ, но их пока не опробовали в клинических условиях [160]160
    Engber.


[Закрыть]. Еще один друг Стайнмана, в Торонто, анализировал особые генные мутации, происходившие в опухоли. В Тюбингене, Германия, другие коллеги выделяли из опухоли белковые молекулы – для применения в экспериментальных вакцинах [161]161
    Gravitz, L., ‘A fight for life that united a field’, Nature 478, 163–164 (2011).


[Закрыть]. Одна исследовательница из той группы знала Стайнмана еще с тех пор, когда проходила летнюю вузовскую практику у него в лаборатории [162]162
    Steenhuysen & Nichols.


[Закрыть]. Меллмен вспоминает, как встретился со Стайнманом у него в кабинете – выяснить, что имеет смысл пробовать, а что нет: «Состоялась совершенно непринужденная научная беседа – с той лишь поправкой, что обсуждали мы его опухоль» [163]163
    Gravitz.


[Закрыть].

В общей сложности Стайнман попробовал восемь различных экспериментальных методов лечения, включая и три вакцины на основе дендритных клеток. Для двух таких вакцин были выделены дендритные клетки из тела самого Стайнмана, и их модифицировали – по-разному, – чтобы в них оказались молекулы из опухоли. Для одной вакцины дендритные клетки Стайнмана накачали ДНК из раковых клеток его опухоли. В каждом случае дендритные клетки вводили Стайнману в кровь – много раз за несколько месяцев – в надежде, что те смогут подтолкнуть иммунный отклик на рак.

Третья вакцина была другого действия. Для нее раковые клетки из тела Стайнмана выделили и генетически модифицировали, чтобы те производили белковую молекулу (с неуклюжим названием гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), которая побуждает к действию дендритные и другие иммунные клетки. Затем генетически модифицированные клетки опухоли подвергали облучению в больших дозах, что предотвращало их размножение, какое происходит при активном раке. Следом раковые клетки вводили обратно в кровь Стайнману. В этом случае соображения были такие же: облученные клетки опухоли привлекут внимание дендритных клеток в организме Стайнмана, те обволокут их и покажут Т-клеткам в лимфоузле, чтобы иммунная система поняла, что́ ей устранять.

Стайнман применил и более традиционные подходы, которые проходили в то время клинические испытания, – обычно в сочетании с вакцинами на основе дендритных клеток. Нашлось одно комбинированное лечение, показавшееся Стайнману особенно многообещающим, но его так и не опробовали – не получили разрешения от FDA. Вопреки этому препятствию Стайнман сохранял оптимизм – верил, что излечится [164]164
    Steenhuysen & Nichols.


[Закрыть]. До самого последнего дня вне больницы он был полностью поглощен исследованиями, пытался разобраться, как же можно применять дендритные клетки в борьбе с раком. Лишь отчасти в шутку он желал опубликовать статью в «Нью-Ингленд Джорнел оф Медисин»: «Моя опухоль и как я ее устранил» [165]165
    Engber.


[Закрыть]. Однако 25 сентября 2011 года, отужинав накануне с женой, тремя детьми и тремя внуками, он отправился в больницу – в последний раз.

Никак не узнать, продлили ли все те эксперименты ему жизнь: единичный случай не имеет статистического значения. Но Стайнман несгибаемо верил, что примененные методы сработали. Исходный диагноз предсказывал ему остаток жизни длиной от нескольких недель до нескольких месяцев, вероятность прожить год – меньше 5 % [166]166
    Steenhuysen & Nichols.


[Закрыть]. В итоге он прожил четыре с половиной года, до 30 сентября, и умер в шестьдесят восемь лет. Скорее всего, рак у Стайнмана был уже в той стадии, что даже если экспериментальное лечение и поддержало его иммунную систему, раковые клетки, видимо, нашли способ избегать атаки. «То был лабораторный эксперимент, он некоторое время действовал, как нам кажется, но вернуться и повторить его мы не можем, а потому никогда не узнаем наверняка», – говорил Меллмен [167]167
    Engber.


[Закрыть].

Через три дня после смерти Стайнмана его жена Клодия встала до рассвета попить воды и увидела, что «блэкберри» покойного супруга мигает в вазе рядом с его ключами. Телефон не трогали несколько дней, но Клодия увидела сообщение с временной отметкой 5:23 утра: «Дорогой доктор Стайнман, у меня для вас хорошая новость…» Клодия позвала дочь, та еще спала: «Папа получил Нобеля!» [168]168
    Там же.


[Закрыть] Размышляя о том событии, Клодия вспоминает, что мужа «не было рядом, чтобы разделить это счастье… [вышло] горько и радостно» [169]169
    Steinman (2011).


[Закрыть]. Когда объявили присуждение премии, вряд ли кто-то знал, что Стайнмана больше нет. Один знакомый – наверняка не единственный – попал в неловкое положение, отправив поздравительное письмо [170]170
    Интервью с Эндрю Макдоналдом, 24 августа 2015 года.


[Закрыть]. Разумеется, знай Нобелевский комитет о кончине Стайнмана, премию ему присудить не смогли бы. Сложилось так, что эта новость добралась до комитета через час после объявления лауреатов. Нобелевский комитет назначил собрание – обсудить сложившуюся ситуацию. Если бы решили, что премию Стайнману давать нельзя, его доля денег – почти полмиллиона фунтов – скорее всего досталась бы Бётлеру и Офману, разделившим с ним премию. В конце концов постановили, что в этих исключительных обстоятельствах отменять ничего не следует. В тот же год, когда Джейнуэю отказали в премии на основании того, что ученого уже не было в живых, Стайнман ее получил – вопреки своей смерти.

Стайнман остается единственным человеком в истории, получившим Нобелевскую премию и не узнавшим об этом. Он мог бы – и большинство ученых согласно, что так и должно было случиться, – получить премию раньше. Вглядываясь в кроличью нору, Стайнман открыл страну чудес иммунитета, мир, полный причудливых персонажей со странными силуэтами, взаимодействующих по сложным правилам, согласно которым клетки многочисленных разновидностей делятся данными и координируют свою деятельность, сражаясь с болезнью. По словам Меллмена: «Он – тот, кто единолично породил целое поле исследования и занимался им и после того, как мы, все остальные, сдались, чтобы не портить себе карьеру» [171]171
    Tirrell, et al.


[Закрыть].

К концу жизни Стайнмана чтило огромное сообщество ученых, исследующих дендритные клетки. Дерево познается по плодам его: имя Стайнмана теперь уже навеки связано с дендритной клеткой. Но, как и все ученые, он умер, а некоторые его устремления так и не достигли цели. Он всегда желал, чтобы его исследования оказались полезными в медицине. В этом успех он обрел лишь отчасти. Одна вакцина на основе дендритных клеток увеличивает вероятность выживания у пациентов с раком простаты – примерно на четыре месяца, и FDA утвердило ее для использования в США [172]172
    Palucka & Banchereau.


[Закрыть]. Однако вакцины на основе дендритных клеток в лечении рака пока еще не применяются широко. Клинические испытания других подобных вакцин идут непрерывно, и этот тип лечения в будущем может получить большее распространение, однако трудностей пока хватает.