Текст книги "Смерть должна умереть. Наука в борьбе за наше бессмертие"

Причины и столпы старения

В дополнение к концептуальным, революционным работам Обри ди Грея другие ученые тоже пытаются систематизировать текущее понимание старости и способов ее лечения. В 2000 г. два американских онколога Дуглас Ханахан и Роберт Вайнберг опубликовали в престижном научном журнале Cell[123]123
  Журнал «Клетка».


[Закрыть] статью с провокационным названием «Ключевые признаки рака» (The Hallmarks of Cancer), которая помогла упорядочить наши знания об онкологии. Авторы утверждали, что все виды рака имеют шесть общих черт (причин, или ключевых признаков), заведующих превращением нормальных клеток в злокачественные или опухолевые. К 2011 г. эта статья стала самой цитируемой в истории журнала, и авторы подготовили новую версию, вмещающую четыре дополнительные причины.

Опираясь на успех вышеупомянутой статьи, группа из пяти европейских ученых (испанца Карлоса Лопес-Отина из Университета Овьедо, Марии Бласко и Мануэля Серрано из испанского Национального центра изучения рака (CNIO), англичанки Линды Партридж из Института биологии старения общества Макса Планка в Германии и австрийца Гвидо Крёмера из французского Университета Декарта) опубликовала в 2013 г. в том же журнале статью под названием «Ключевые признаки старения». В ней было написано следующее[124]124
  http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(13)00645-4.


[Закрыть]:

«Старость характеризуется постепенной потерей организмом физиологической целостности, что приводит к нарушению функций и повышению риска смерти. Подобная деградация является главным фактором риска для развития основных патологий, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания. В недалеком прошлом, особенно после того, как была установлена некоторая зависимость генетических и биохимических процессов, сохранившихся в процессе эволюции, от скорости старения, ученым удалось добиться беспрецедентных успехов. В данном обзоре перечислены девять потенциальных ключевых признаков – общих для старения различных организмов, но с акцентом на млекопитающих. К ним можно отнести: нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза и распознавания питательных веществ, митохондриальную дисфункцию, клеточное старение, истощение пула стволовых клеток и изменение межклеточных взаимодействий. Основной задачей является определение взаимосвязи между потенциальными ключевыми признаками и их относительным влиянием на старение. Это нужно, чтобы установить мишени для фармацевтического вмешательства. Тогда с минимальными побочными эффектами мы сможем улучшить здоровье стареющего человека.

Старение, которое в общих чертах определяется как зависимое от времени снижение функций, затрагивает большинство живых организмов. И хотя прошло всего 30 лет с начала новой эры в его исследованиях – получены первые долгоживущие линии Caenorhabditis elegans (C. elegans), – оно вызывает любопытство и будоражит воображение на протяжении всей истории человечества.

В наши дни старение – предмет тщательного научного изучения, основанного на расширяющихся знаниях о молекулярных и клеточных основах жизни и патологии. Можно провести множество параллелей между нынешней ситуацией в исследованиях старения с состоянием, сложившимся в изучении раковых заболеваний в прошлые десятилетия».

Девять основных причин старения ученые разделяют на три основных категории, как показано на рис. 2.2. Вверху указаны основные признаки (нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации и потеря протеостаза), из-за которых, как полагают, в основном и происходят повреждения клеток. В центре – антагонистические признаки (нарушение распознавания питательных веществ, митохондриальная дисфункция и клеточное старение); их считают частью компенсаторных (или антагонистических) реакций на повреждения. Первоначально они смягчают ущерб, но, если носят хронический или острый характер, могут стать пагубными. Внизу приведены интегративные признаки (истощение пула стволовых клеток и изменение межклеточного взаимодействия), которые являются отдаленным результатом двух предыдущих групп и причинами, в конечном счете ответственными за связанное со старением снижение функций.

Рис. 2.2. Функциональные взаимосвязи между ключевыми признаками старения

Статья заканчивалась выводами и прогнозами:

«Определение ключевых признаков старения может помочь выстроить основные принципы будущих исследований его молекулярных механизмов и создать терапевтические методики, которые позволят увеличить продолжительность здоровой жизни человека. ‹…› Мы предполагаем, что более продуманные подходы поспособствуют окончательному разрешению имеющихся вопросов, и надеемся, что комбинирование таковых позволит детально понять механизмы, лежащие в основе ключевых признаков старения, и разработать основные принципы терапии, направленной на увеличение продолжительности здоровой жизни и долголетия человека».

Через год после вышеприведенной статьи группа американских ученых при поддержке Национальных институтов здравоохранения США в том же научном журнале Cell опубликовала статью «Старение: общая движущая сила хронических заболеваний и мишень для новых вмешательств» (Aging: a common driver of chronic diseases and a target for novel interventions). Авторы объяснили, что лучше непосредственно бороться с самим старением, которое и есть причина всех сопутствующих заболеваний, чем «атаковать» болезнь за болезнью[125]125
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4852871/.


[Закрыть]:

«Старение млекопитающих можно отсрочить генетическим, диетическим или фармакологическим подходом. Учитывая, что численность пожилого населения постоянно растет и для большинства хронических заболеваний, приводящих к болезни и смерти, главный фактор риска – именно возраст, крайне важно развивать и поддерживать геронтологические исследования, направленные на продление здоровой жизни человека.

Замедление старения увлекало человечество на протяжении тысячелетий, но всеобщий интерес привлекло недавно. Открытие того, что старость млекопитающих можно отсрочить, повысило вероятность продления срока жизни человека. Геронтологи почти единодушны во мнении, что это возможно, но только при наличии ресурсов для достижения целей в различных областях – от фундаментальной биологии до трансляционной медицины.

Современный метод лечения хронических заболеваний неадекватен и фрагментарен: к моменту их диагностики значительный, трудно устранимый ущерб обычно уже нанесен. Хотя осознание уникальных особенностей каждой отдельно взятой болезни не только похвально, но и потенциально имеет терапевтическую ценность, исключительно важен подход к пониманию общей причины – старения. Если мы сможем понять, как оно приводит к патологиям, нацелиться на общий компонент станет проще (и гораздо легче). Появится возможность раннего вмешательства и предотвращения ущерба, а также поддержания энергии и активности. К тому же можно будет компенсировать экономическое бремя разрастающегося пожилого населения, которому мешают бесчисленные хронические заболевания».

Авторы также описали то, что они назвали «семью столпами» старения. Согласно чилийско-американскому ученому Фелипе Сьерра, директору Отдела биологии старения Национального института по проблемам старения США, эти столпы таковы[126]126
  http://youtu.be/xI38YRz1bbQ.


[Закрыть]:

1. Воспаление.

2. Адаптация к стрессу.

3. Эпигенетика и регуляторные РНК.

4. Метаболизм.

5. Структурные повреждения макромолекул.

6. Протеостаз.

7. Стволовые клетки и регенерация.

Другой автор статьи, американский биолог Брайан Кеннеди, в то время президент Института исследований старения Бака в Калифорнии, пришел к выводу, что[127]127
  https://www.buckinstitute.org/news/leading-scientists-identify-research-strategy-for-highly-intertwined-pillars-of-aging/.


[Закрыть]:

«Результатом нашей работы стало глубокое понимание взаимосвязи между факторами, приводящими к старению, необходимостью комплексного подхода к здоровью и болезни, а также возрастного изменения биологических систем».

С другой стороны, испанский биолог Хинес Мората, специалист по плодовым мухам Drosophila melanogaster из Центра молекулярной биологии имени Северо Очоа в Мадриде, в 2018 г. во время интервью заявил[128]128
  https://www.libertaddigital.com/ciencia-tecnologia/ciencia/2018-01-19/gines-morata-el-ser-humano-podra-llegar-a-vivir-entre-350-y-400-anos-1276612414/.


[Закрыть]:

«Смерть не неизбежна. Бактерии не умирают, полипы тоже: они растут и размножаются. Часть наших зародышевых клеток сохраняется в наших детях и так далее. Вот почему каждый из нас частично бессмертен.

Один из видов червей, а именно нематоду, посредством манипуляции с отвечающими за старение генами заставили жить в семь раз дольше. Если бы такая технология была применена к нам, мы смогли бы прожить 350 или 400 лет. Конечно, на людях нельзя ставить опыты, но не исключено, что однажды мы достигнем подобного долголетия. Через 50, 100 или 200 лет возможности станут настолько огромными, что результаты трудно представить. Возможно, у нас будут крылья, и мы сможем летать, а может, вырастем до четырех метров… Человечеству самому решать, каким быть его будущему».

С этим согласился и американский биогеронтолог Майкл Уэст, специалист по стволовым клеткам и теломерам, автор нескольких книг о старении и возможном омоложении организма[129]129
  https://www.longecity.org/forum/page/index2.html/_/feature/book.


[Закрыть]:

«В человеческом теле до сих пор живут потенциальные наследники сокровищ нашего бессмертного прошлого – клетки из линии, называемой зародышевой, которые способны не оставлять мертвых предков и обновляться вечно. Свидетельством служит тот факт, что дети рождаются молодыми и имеют возможность когда-нибудь сделать своих собственных детей, и так далее в бесконечность…»

Мы рассмотрели множество различных теорий, стратегий, причин и столпов. Так что же это такое – старение? Давайте сверимся с авторитетным источником – «Британской энциклопедией». Определение начинается со слов[130]130
  https://www.britannica.com/science/aging-life-process.


[Закрыть]:

«Старение – последовательные или прогрессирующие изменения в организме, которые приводят к повышенному риску немощности, болезней и смерти. С. происходит в клетке, органе или целом организме с течением времени. Это процесс, который продолжается на протяжении всей взрослой жизни любого существа…»

Вне зависимости от используемого определения, по основным терминам и идеям в основном наблюдается единодушие. Также понемногу приходят к согласию и по двум другим важным вопросам:

● Старение происходит постепенно, то есть в течение значительной части жизненного периода организма. По существу, это динамический и последовательный процесс, и ради систематической борьбы с повреждениями его можно разбить на такое количество этапов, какое потребуется.

● Старение сегодня не считается чем-то биологически «неизбежным» или даже «необратимым». Скорее, нам известно, что это «пластичный» и «гибкий» процесс и им можно манипулировать. «Руководство по биологии старения» также не упоминает о «неизбежности» старения и отдельно признает существование нестареющих клеток и организмов. Не называет оно этот процесс и «необратимым», поскольку говорит о возможности восстановления повреждений[131]131
  https://www.amazon.com/Handbook-Biology-Aging-Eighth-Handbooks/dp/0124115969.


[Закрыть].

Мы еще многого не знаем о процессе старения, что, впрочем, не мешает нам продвигаться к его излечению. Порой в это сложно поверить, но для решения проблемы необязательно понимать ее целиком. Например, английский врач Эдвард Дженнер разработал первую эффективную вакцину против оспы в 1796 г. – более чем за столетие до того, как в 1898 г. голландский ученый Мартин Бейеринк открыл первый вирус и основал вирусологию.

Другой известный пример – американские братья Орвилл и Уилбер Райты, которые в 1903 г. всего при трех законченных классах старшей школы сумели совершить первый полет. Большинство «экспертов» считали это невозможным, а законы аэродинамики были не вполне осознаны даже более учеными людьми, чем братья Райты, которые едва ли могли похвастаться формальными знаниями. Но как сказал бы Галилео Галилей: «Eppur si muove» – «И все-таки она вертится».

Старение как болезнь

В последние годы наши познания о старении серьезно перестраиваются: ученые все чаще считают его заболеванием. К счастью, оно излечимо, и, хотя все зависит от общественной и политической поддержки исследований, в ближайшие годы мы надеемся найти лекарство.

В 1893 г. на сессии Международного статистического института в Чикаго французский врач Жак Бертильон представил первую Международную классификацию болезней. Изначальная «Классификация причин смерти» была основана на принятом в то время во Франции способе кодификации и содержала только 44 «причины». К первой Международной конференции по классификации причин смерти в 1900 г. их число возросло почти до 200. Первые попытки классификации были предприняты Лигой Наций и ВОЗ после Первой и Второй мировых войн соответственно[132]132
  http://www.who.int/classifications/icd/en/HistoryOfICD.pdf.


[Закрыть].

Шестой, вышедший в 1948 г. пересмотр классификации, который впервые включил также причины заболеваемости, ВОЗ взяла на себя. В настоящее время перечень называется Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, или Международной классификацией болезней (МКБ).

МКБ определяет классификацию и кодификацию заболеваний, а также широкий спектр их признаков, симптомов, социальных обстоятельств и внешних причин. Система предназначена для содействия международному сопоставлению сбора, обработки, классификации и представления вышеприведенных статистических данных.

Самый последний, одиннадцатый, пересмотр МКБ – МКБ-11 – вышел в июне 2018 г.[133]133
  https://www.who.int/news-room/detail/18-06-2018-who-releases-new-international-classification-of-diseases-(icd-11).


[Закрыть] До него, на протяжении 20 лет, признанным на международном уровне действующим списком (с изменениями в некоторых странах) являлась МКБ-10. В 2017 г. в ответ на предложение ВОЗ несколько активистов, включая авторов этой книги, высказались за то, чтобы старение вошло в перечень заболеваний или хотя бы научных стартапов. Благодаря вкладу наших сторонников ВОЗ согласилась включить понятие «здоровое старение» в общую программу работы на период 2019–2023 гг., хотя формально старость до сих пор не считается болезнью[134]134
  http://www.who.int/about/what-we-do/gpw-thirteen-consultation/en/#.


[Закрыть].

В течение прошедшего века некоторые расстройства, которые ранее причислялись к болезням, перестали быть таковыми, а другие, которые ими не были, наоборот, вошли в список заболеваний. Международная группа исследователей (бельгиец Свен Бультерийс, швед Виктор Бьорк, англичане Рафаэлла Халл и Ави Рой) в 2015 г. опубликовала в научном журнале Frontiers in Genetics[135]135
  Журнал «Рубежи генетики».


[Закрыть] статью «Пора классифицировать биологическое старение как болезнь» (It is time to classify biological aging as a disease), где заявила[136]136
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4471741/.


[Закрыть]:

«Отличия между нормой и патологией зависят от исторического контекста. Некоторые состояния, которые ранее рассматривались как заболевания, в настоящее время не считаются таковыми. Например, побеги черных рабов с плантаций считались проявлением драпетомании (стремления к бродяжничеству), для борьбы с которой применялись даже медикаменты. Аналогичным образом как болезнь рассматривалась мастурбация, лечившаяся путем удаления или прижигания клитора. Наконец, еще не так давно – всего лишь в 1974 г. – патологией считалась гомосексуальность.

В дополнение к социальному и культурному влиянию на определение болезни к пересмотру того, что является патологией, а что – нет, приводят новые научные и медицинские открытия. Например, когда-то лихорадка выделялась в самостоятельное заболевание, однако понимание того, что к ее развитию могут привести различные причины, перевело таковую в статус симптома. И наоборот, целый ряд состояний, в настоящее время признанных заболеваниями, в том числе остеопороз, изолированная систолическая гипертензия и старческая болезнь Альцгеймера, в прошлом считались присущими нормальному старению. ВОЗ официально признала остеопороз болезнью только в 1994 г.

Старение традиционно рассматривалось как естественный процесс и, следовательно, не считалось заболеванием, что, возможно, произошло из-за выделения исследований старости в независимую научную дисциплину. Некоторые авторы заходят настолько далеко, что проводят черту между внутренними возрастными процессами («первичным старением») и заболеваниями преклонного возраста («вторичным старением»). Например, дерматологи рассматривают солнечную геродермию – ускоренное разрушение кожи под действием ультрафиолетового излучения – как состояние, ведущее к развитию патологии. В то же время возрастное старение кожи считается нормой.

Старение не просто анализируется отдельно от заболеваний, но и причисляется к факторам риска их развития. Интересно, что такие расстройства ускоренного старения, как синдром Хатчинсона – Гилфорда (детская прогерия), синдром Вернера или врожденный дискератоз, относятся к болезням. Прогерия признается заболеванием, однако, когда характерные для нее симптомы развиваются у 80-летних людей, это рассматривается как норма и не требует медицинского вмешательства».

Исследователи упоминают конкретный случай прогерии – чрезвычайно редкого детского генетического заболевания, характеризующегося преждевременным ускоренным старением между первым и вторым годами жизни. Этой болезнью страдает один из семи миллионов новорожденных. Поскольку она представляет собой генетическое расстройство (из-за мутаций в гене LMNA), есть надежда, что когда-нибудь благодаря генной терапии появится ее лечение. Однако в настоящее время от нее нет ни лекарства, ни терапевтической методики, и больные прогерией живут в среднем 13 лет (некоторые пациенты могут жить чуть более 20 лет, но выглядят почти на 100).

Продолжая статью, Бультерийс, Бьорк, Халл и Рой ссылались на несколько успешных исследований и опытов на модельных животных, а также на высокие издержки отсутствия тестов на людях (как на уровне отдельного человека, так и общества в целом):

«Если говорить коротко, то старение не просто прекрасно соответствует описанию заболевания. Преимущество его рассмотрения в этом ключе состоит еще и в том, что, отвергнув мнимую неизбежность ярлыка естественности, легче признать целесообразными медицинские вмешательства, направленные либо на его отмену, либо на устранение связанных с ним нежелательных состояний. Цель биомедицинских исследований – предоставить людям возможность сохранять “здоровье как можно дольше”.

Причисление старения к заболеваниям стимулирует грантодателей на увеличение финансирования исследований и разработки биомедицинских процедур, направленных на его замедление. Энгельхардт действительно утверждает, что признание чего-либо болезнью подразумевает необходимость медицинского вмешательства. Это важно и для возмещения затрат на лечение страховыми компаниями.

За последние 25 лет исследователям в области биомедицины удалось путем воздействия на процессы, лежащие в основе старения, улучшить здоровье и продолжительность жизни модельных организмов – от червей и мух до грызунов и рыб. Сегодня мы способны стабильно продлевать жизнь червей C. elegans более чем в 10 раз, дрозофил и мышей – в два раза, а крыс и карпозубых – на 30 и 50 % соответственно. Возможности воздействия на процессы, влияющие на старение человека, в настоящее время ограничены. Но, если учесть прогресс в разработке геропротективных препаратов и методов регенеративной и точной медицины, скоро мы сможем замедлить старение. И, наконец, следует отметить, что признание его заболеванием автоматически изменит нормативы, которые применяются Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) к соответствующим терапевтическим методам, с косметических на лечебно-профилактические, то есть на более строгие.

Мы считаем, что старение следует рассматривать как заболевание, пусть оно и представляет собой универсальный и мультисистемный процесс. Современная система здравоохранения не признает его основополагающей причиной развития хронических заболеваний у пожилых людей. Это дает обратный эффект, и в результате около 32 % от всех затрат государственного медицинского страхования в США уходит на лечение хронических заболеваний в течение двух последних лет жизни пациентов без значительного повышения ее качества. Подобное положение вещей несостоятельно как с финансовой точки зрения, так и с позиции здоровья и благополучия. Даже минимальное облегчение процесса старения посредством стимуляции исследований в данной области, разработки геропротективных препаратов и методов регенеративной медицины может значительно улучшить здоровье и благополучие пожилых людей и спасти неработоспособную систему здравоохранения».

Несколько месяцев спустя для того же журнала другие ученые подготовили статью «Классификация старения как болезни в контексте МКБ-11» (Classification of Aging as a Disease in the Context of ICD-11), в которой пояснили[137]137
  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2015.00326/full.


[Закрыть]:

«Старение – сложный непрерывный многофакторный процесс, приводящий к потере функций и порождающий множество возрастных заболеваний. В связи с предстоящей 11-й Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-11), которая, как ожидается, будет завершена ВОЗ в 2018 г., мы приводим аргументы в пользу классификации старения как болезни. Мы предполагаем, что классификация старения как заболевания с “немусорным” (то есть адекватным и пригодным для использования) набором кодов МКБ послужит появлению новых подходов и бизнес-моделей, которые начнут рассматривать его с позиции излечимого расстройства. Это способно привести как к экономическим, так и к медицинским выгодам для всех заинтересованных сторон. Действенная классификация старения как болезни способна еще эффективнее распределять ресурсы, позволяя финансирующим органам и другим субъектам использовать “годы жизни с поправкой на качество” (QALY) и “эквивалент здоровых лет жизни” (HYE) в качестве показателей при оценке как научных, так и клинических программ. Для разработки междисциплинарной основы, которая позволит классифицировать старение как заболевание и выделить под него несколько кодов, что облегчит терапию и профилактику, мы предлагаем создать группу специалистов для взаимодействия с ВОЗ.

Признание расстройства или хронического процесса болезнью – важная веха для фармацевтической промышленности, академического сообщества, медицинских и страховых компаний, законодателей и отдельных людей, поскольку присутствие в номенклатуре и классификации значительно влияет на способы лечения, изучения и компенсации. Однако получение удовлетворительного определения – сложная задача, главным образом из-за расплывчатых формулировок состояний здоровья и болезни. Но тут мы исследуем возможные преимущества признания старения заболеванием в контексте с современными социально-экономическими вопросами и последними достижениями биомедицины».

Классификация старения как болезни в значительной степени поспособствует излечению самой болезни. Кроме того, это привлечет огромные ресурсы к причинам старения вместо его симптомов. Государственные и частные средства должны быть направлены на профилактику, а не на результат заболевания. Здоровье и молодость каждого из нас умножат благосостояние всего общества. В целом выгоды могут быть огромны. Лечение старения как болезни позволит также определить четкую цель для медицины, фармацевтики и страхования, и вместе с этим повысить уровень исследований и финансирования. Прекрасные возможности ждет и индустрию омоложения и борьбы со старением, которая в ближайшем времени может стать крупнейшей отраслью мировой экономики.