Текст книги "Второй мозг: Как микробы в кишечнике управляют нашим настроением, решениями и здоровьем"

К наиболее мучительным ощущениям в кишечнике относятся те, что связаны с пищевыми отравлениями. Около 40 лет назад я познакомился с ними слишком близко. Я участвовал в четырехнедельном турпоходе в Индии, который на тот момент уже завершался. По пути, который пролегал через пустынные долины и горные перевалы, ведущие из северной Индии в предгорья Гималаев, я видел мирные буддийские монастыри и оазисы со множеством персиковых деревьев. Мой ежедневный рацион составляли суп из чечевицы, рис и чай сума – популярный у тибетцев чай с молоком, маслом яка и солью. Питьевую воду я брал из девственно чистых ручьев. Я редко бывал в таком приподнятом настроении, как в тот раз, когда наконец прибыл на железнодорожную станцию города Манали. Чтобы отпраздновать это событие, я отступил от обычного рациона и решил побаловать себя вкусной острой едой в местном ресторане.

На следующий день рано утром я сел в автобус, чтобы за 24 часа добраться до Нью-Дели. Тот день я буду помнить всю жизнь – это был день ужаснейших проблем. Мои попытки контролировать желудочно-кишечную деятельность были похожи на попытки убедить атакующую стаю гиен лечь на землю и кувыркаться. Все это оставило глубокий след в моей эмоциональной памяти, и я всегда буду помнить о том, насколько мощными могут быть внутренние ощущения (и память о них).

Пищевое отравление происходит, когда вы случайно съедаете или выпиваете что-то, содержащее патогенные вирусы, бактерии или произведенные ими токсины. Например, это может быть токсин инвазивного вида Escherichia coli (кишечная палочка). В пищеварительном тракте он связывается с рецепторами, которые расположены на клетках, содержащих серотонин. Это немедленно переключает желудочно-кишечный тракт на «ужасную рвоту и бурный понос». Подобную реакцию вызывают некоторые противораковые химиотерапевтические препараты, например цисплатин (Cisplatin).

Такая реакция представляет собой встроенный механизм выживания: когда пищеварительный тракт обнаруживает значительное количество токсина или патогена, энтеральная нервная система выдает приказ энергично удалить все содержимое, чтобы избавиться от токсина через оба конца вашего пищеварительного тракта, – полезная, хотя и крайне неприятная реакция.

Эту реакцию вызывают серотонинсодержащие клетки в верхних отделах ЖКТ, которые играют важную роль в формировании ощущений. При секреции в обычных условиях серотонин помогает процессу пищеварения проходить в нормальном режиме. Он освобождается в результате действия слабых механических сил, возникающих, когда перевариваемая пища продвигается по пищеварительному тракту и «трется» о так называемые энтерохромаффинные клетки. Как и другие гормоны, содержащиеся в эндокринных клетках ЖКТ, высвобожденный серотонин активизирует чувствительные нервные окончания блуждающего нерва и энтеральной нервной системы (ЭНС), что, в свою очередь, держит ЭНС в курсе о продвижении по пищеварительному тракту, позволяя ей запускать в действие перистальтический рефлекс. Но при пищевом отравлении или в ответ на цисплатин высвобождается слишком много серотонина, что приводит к рвоте, интенсивному испражнению или к тому и другому одновременно.

Моя исследовательская группа во взаимодействии с группой из Нидерландов обнаружила, что у здоровых людей диета с дефицитом аминокислоты триптофана, необходимой для производства серотонина, снижает уровень серотонина в головном мозге и повышает активность нервных цепей в состоянии возбуждения. Такие изменения в работе центральной нервной системы также связаны с повышенной чувствительностью к механической стимуляции толстой кишки. Диета, приводящая к снижению уровня серотонина, повышает, как было показано выше, вероятность депрессии у людей в опасной ситуации (в том числе тех, в чьей семейной истории часто встречались депрессии).

Серотонин – важнейшая сигнальная молекула для головного мозга и ЖКТ. Клетки, содержащие серотонин, причудливым образом связаны и с маленьким мозгом в ЖКТ, и с головным мозгом. Базирующаяся в пищеварительном тракте серотониновая система сигнализации играет ключевую роль в связывании происходящих в ЖКТ событий с пищей, кишечной микробиотой, некоторыми лекарственными препаратами и активностью пищеварительной системы, а также с нашим самочувствием. Небольшому количеству серотонина, содержащемуся в нейронах пищеварительного тракта и головного мозга, также поручено исполнение очень важных ролей. Нервные окончания в ЖКТ, содержащие серотонин, имеют первостепенное значение для регулирования перистальтики, а скопления нервных клеток в головном мозге посылают сигналы в большинство областей головного мозга, влияя на широкий спектр жизненно важных функций, в том числе на аппетит, болевую чувствительность и настроение.

Майкл Гершон, исследователь-первопроходец системы серотонина в ЖКТ, любит повторять, что о кишечных ощущениях, связанных с серотониновой системой, мы узнаем только тогда, когда она передает нам плохие или очень плохие новости (вроде той кошмарной поездки на автобусе в Нью-Дели, о которой я вспоминал). Но так ли все обстоит на самом деле? Давайте ненадолго оставим в стороне драматические события, которые происходят, когда бактериальная либо вирусная инфекция вызывает массивное высвобождение серотонина или изменения в системе производства серотонина в ЖКТ порождают симптомы CPK или диарею. Огромные запасы серотонина в ЖКТ расположены рядом с вагусными путями, которые ведут непосредственно к центрам эмоций в головном мозге. Вполне вероятно, что в ответ на механическое воздействие перевариваемой пищи на клетки, содержащие серотонин, или на метаболиты кишечной микробиоты постоянный поток слабых сигналов идет из ЖКТ к центрам эмоций головного мозга. Даже если мы не осознаем эти закодированные с помощью серотонина сигналы, высвобождение серотонина в незначительных количествах может повлиять на наши фоновые эмоции и на то, как мы себя чувствуем, создав положительный настрой. Может быть, этим объясняется, почему так много людей испытывают чувство удовлетворения и благополучия, когда едят вкусную еду.

Все сказанное выше ставит важный вопрос: если люди редко осознают возникающие в ЖКТ ощущения, даже сильное вздутие живота после обильной трапезы, зачем пищеварительному тракту нужен свой специализированный сенсорный аппарат?

Простой (и подтверждаемый научными данными) ответ таков: эти чувствительные механизмы имеют важное значение для нормального функционирования и координации основных функций ЖКТ (опорожнение желудка, перемещение пищи по кишечнику, секреция кислоты и пищеварительных ферментов), и для связанных с приемом пищи функций организма (аппетит, чувство сытости), и, наконец, для основного обмена, включая контроль уровня сахара в крови. Эти функциональные аспекты ощущений в пищеварительном тракте возникли, скорее всего, миллионы лет назад, когда крошечные примитивные морские животные были колонизированы микроорганизмами, которые помогли им усваивать определенные питательные вещества.

Есть и другой, более провокационный ответ на вопрос о том, зачем нужна эта сенсорная система: ей приходится справляться с потоком информации, поступающей из пищеварительного тракта в головной мозг, – информации, которая не связана непосредственно с функциями ЖКТ и метаболическими потребностями и в основном не замечается нами. Огромное количество информации из ЖКТ, направляемой в головной мозг и включающей лавину сообщений от триллионов кишечных микроорганизмов, позволяет оси головной мозг – ЖКТ играть уникальную и весьма неожиданную роль регулятора здоровья и общего состояния, чувств и даже, как будет показано в главе 5, принимаемых нами решений.

Когда мы задумываемся над тем, насколько сложны с научной точки зрения сенсоры пищеварительного тракта и блуждающий нерв, а также над их функцией в процессе пищеварения и рассматриваем их в общем контексте внутренних ощущений, возникает совершенно новая картина наших пищевых привычек. Помимо того, что пищеварительный тракт способен не только поглощать бóльшую часть питательных веществ и калорий из еды (в то время как микробиота занимается остатками того, что ЖКТ переварить не может), сложная система наблюдения, имеющаяся в пищеварительном тракте, может анализировать состав питательных веществ в пище и извлекать информацию, необходимую для ее оптимального усвоения. Другими словами, еда поступает в ЖКТ одновременно с точными указаниями о том, как ее следует переварить, а также с набранными мелким шрифтом длинными дополнительными инструкциями. До недавнего времени ученые вообще о них не знали и лишь теперь пытаются уяснить их смысл. Это важно для всех – для веганов и мясоедов, для фанатиков модных диет и для того несчастного, который подхватил кишечную инфекцию во время поездки в Мексику. Самое удивительное, что сенсорная система пищеварительного тракта начинает извлекать эту информацию, как только пища попадает в рот (вкусовые рецепторы на языке и энтеральные нейроны в пищеводе начинают передачу данных о том, что мы собираемся съесть), и продолжает свою работу до тех пор, пока пища не оказывается в толстой кишке. И все это пищеварительный тракт делает без всякого вмешательства в наши повседневные дела.

Когда мы видим скопления сенсорных рецепторов и обширную область, которую они занимают в слизистой оболочке стенки ЖКТ, становится очевидно, что пищеварительный тракт ежесекундно передает огромные объемы информации в головной мозг. Сам он получает эту информацию и в результате сложных процессов, связанных с пищеварением, и напрямую от 100 трлн обитающих в нем и любящих поболтать друг с другом микроорганизмов. В том, что касается сбора, хранения, анализа и реагирования на огромный объем информации, ось головной мозг – ЖКТ похожа на настоящий суперкомпьютер. Такое сравнение серьезно отличается от наших прежних представлений о пищеварительной системе: в прошлом ее считали чем-то вроде медленно работающего парового двигателя.

Это часть нового, современного понимания механизма работы ЖКТ. Повышенное внимание к макро– и микроэлементам, нюансам обмена веществ и килокалориям сменяется интересом к тому, что ЖКТ с собственной нервной системой и сообществом населяющих его микроорганизмов по сути является удивительным механизмом обработки информации. Он серьезно превосходит головной мозг по числу клеток, участвующих в этом процессе, а по некоторым своим возможностям способен соперничать с «большим собратом». Через продукты питания эта система плотно связывает нас с окружающей средой, собирая жизненно важную информацию о том, как выращивается пища, что мы вносим в почву и какие химические вещества были добавлены в еду, прежде чем она попала на полки супермаркета. В следующей главе мы узнаем, какую роль в связи между тем, что мы едим, и тем, как себя чувствуем, играет кишечная микробиота.

Глава 4
Разговор микроорганизмов – важный компонент общения между головным мозгом и пищеварительным трактом

В 1970–1980-е гг. важнейшие исследования коммуникаций между головным мозгом и желудочно-кишечным трактом проводились в Лос-Анджелесе в Центре исследований язвенных болезней и подготовки специалистов (CURE, Center for Ulcer Research and Education, сейчас входит в состав Министерства по делам ветеранов США). Этот Центр, основанный выдающимся физиологом Мортоном Гроссманом, был Меккой для исследователей и лечащих врачей со всего мира, которые хотели на фундаментальном уровне изучать проблему язвы желудка (серьезную врачебную проблему в то время) и основные механизмы, участвующие в работе пищеварительной системы. Об этом Центре и сделанных в нем научных открытиях, о его харизматичном основателе и об ученике Гроссмана по имени Джон Уолш написаны книги, а рассказы об их работах можно услышать и сегодня.

Когда я приехал в Лос-Анджелес в начале 1980-х гг. и начал работать в Центре, я хотел изучать биологию процессов коммуникации в пищеварительном тракте. В учебной программе медицинского факультета Университета Людвига и Максимилиана в Мюнхене, где я учился, тема взаимодействия головного мозга и ЖКТ почти не затрагивалась. Я только что закончил стажировку по внутренним болезням в Университете Британской Колумбии в Ванкувере и не мог дождаться начала обучения в ординатуре, чтобы продолжить углубленно заниматься интересующей меня темой. Я полагал, что на эти исследования и ординатуру у меня уйдет два года.

В то время Джон Уолш был блестящим молодым исследователем, который уже принял много дальновидных решений и сделал немало открытий, руководствуясь своими внутренними ощущениями, что я понял гораздо позже. Он уже тогда заинтересовался группой таинственных сигнальных молекул – «кишечных гормонов» или «кишечных пептидов», которые были выделены из кожи экзотических лягушек, а затем из ЖКТ и головного мозга млекопитающих. В то время биологи полагали, что эти сигнальные молекулы работают как простые химические переключатели, которые запускают или останавливают выработку желудком соляной кислоты, или секрецию поджелудочной железой пищеварительных гормонов, или сокращения желчного пузыря. Однако в течение следующих нескольких лет, которые я провел в этой колыбели новейших исследований пищеварительного тракта и головного мозга, я видел, как менялось понимание функции сигнальных молекул – от простых двухпозиционных переключателей до основы сложного универсального биологического языка, которым пользуются триллионы микроорганизмов для общения с пищеварительной системой и головным мозгом человека.

Группа итальянских биологов под руководством Витторио Эрспамера обнаружила первые гастроинтестинальные (кишечные) пептиды в коже экзотических лягушек. В тот момент казалось, что роль этих веществ заключалась в отпугивании хищников. Когда неопытная молодая птица проглатывает лягушку, эти молекулы выбрасываются в ее желудочно-кишечный тракт, вызывая такую острую реакцию, что это побуждает птицу отрыгивать лягушку. Неприятный опыт учит птицу не трогать этот вид лягушек в будущем. А так как лягушка вырабатывает пептид, на который реагирует желудок птицы, то получается, что лягушки и птицы имеют общую систему химической связи, что и показали результаты исследований.

Вскоре после того, как итальянцы сообщили о своих находках, Виктор Матт с коллегами из Каролинского института в Швеции начал поиски гастроинтестинальных пептидов в тканях млекопитающих. В конце концов они научились выделять эти молекулы в промышленном масштабе из специально подготовленных свиных кишок и снабдили ими интересующихся этой темой исследователей во всем мире. Драгоценные экстракты были отправлены и в лабораторию Уолша. Мы отнеслись к ним с благоговением, зная, сколько труда и времени потребовалось для их выделения. Позже мы стали сами ездить по утрам на бойню в Лос-Анджелесе и возвращались оттуда с контейнерами свиных кишок, из которых выделяли гастроинтестинальные пептиды. Мы вводили одно из этих веществ – гастрин – и наблюдали, как желудок животного усиливал секрецию соляной кислоты. Инъекция другого пептида – секретина – приводила к секреции пищеварительных соков поджелудочной железой, а инъекция соматостатина, как правило, обе эти функции выключала. Гастроинтестинальные пептиды также называют гастроинтестинальными гормонами, так как, попав в кровь, они могут достигать отдаленных целей в организме, как вырабатываемые щитовидной железой или яичниками гормоны, отправляющие свои сообщения на дальние в масштабах тела расстояния.

Ученым не потребовалось много времени, чтобы обнаружить, что гастроинтестинальные пептиды присутствуют не только в гормон-содержащих клетках пищеварительного тракта, но и в нервных клетках энтеральной нервной системы, которая использует их для тонкой настройки перистальтики, поглощения жидкости и секреции. Далее нейробиологи обнаружили идентичные вещества в головном мозге. Там пептиды играли роль химических переключателей, которые могут включать и выключать различные модели поведения и моторные программы, участвующие в формировании чувства голода, гнева, страха и тревоги.

История приняла неожиданный оборот в начале 1980-х гг., когда группа ученых из Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health) во главе с биологами Джесси Ротом и Дереком леройтом решила выяснить, существуют ли микроорганизмы, способные производить те же сигнальные молекулы, которые Уолш, Матт и Эрспамер выделили у лягушек, свиней, собак и других животных. Они выращивали различные микроорганизмы в питательном бульоне, отделяли их и проверяли на наличие инсулина – гормона, который посылает тканям сигнал выделять энергию из сахара.

И в клетках, и в бульоне были обнаружены молекулы, похожие на человеческий инсулин, – настолько похожие, что они стимулировали выращенные в лаборатории жировые клетки крыс выделять энергию из сахара. Этот впечатляющий результат позволил предположить, что инсулин впервые появился не у животных, как думали биологи, а у примитивных одноклеточных организмов, которые возникли около миллиарда лет назад.

Я узнал об увлекательном исследовании Рота и Леройта, когда они прислали экстракты других микроорганизмов в лабораторию Уолша. Там для идентификации и количественной оценки этих молекул был проведен радиоиммунологический анализ. Он дал удивительные результаты: помимо инсулина мои коллеги обнаружили молекулы, похожие на гастроинтестинальные пептиды других млекопитающих. С тех пор были идентифицированы древние микробные версии многих гастроинтестинальных и других пептидов, гормонов и сигнальных молекул, в том числе норадреналина, эндорфина и серотонина и их рецепторов.

В статье, опубликованной в 1982 г. в журнале New England Journal of Medicine, Рот и Леройт обобщили полученные результаты и написали, что сигнальные молекулы, которые эндокринная система и головной мозг человека используют для коммуникаций, вполне вероятно, возникли у древних микроорганизмов. Несколько лет спустя меня так сильно заинтересовало это формировавшееся направление науки, что я решил написать дискуссионную обзорную статью. К работе над ней я привлек моего друга и блестящего математика Пьера Бальди, работавшего в Калифорнийском технологическом институте. И хотя один известный профессор лингвистики пытался тогда убедить меня, что о языке можно говорить только в контексте общения между людьми, мы назвали нашу работу так: «Не являются ли гастроинтестинальные пептиды словами универсального биологического языка?» (Are Gut Peptides the Words of a Universal Biological Language?). Наша статья была опубликована в American Journal of Physiology в 1991 г.

Когда я показал ее рукопись Уолшу, он шутливо заметил: «Тебе повезло, что этот дискуссионный материал приняли к публикации. Эти идеи лет на тридцать опережают наше время». (И эта оценка, как всегда бывало с предсказаниями Уолша, оказалась точной.) В статье мы высказали предположение, что сигнальные молекулы являются своего рода словами универсального биологического языка, которым пользуются не только пищеварительный тракт, но и нервная система, в том числе маленький и большой мозг, а также иммунная система. Не только люди используют эту систему клеточных коммуникаций: ученые уже показали, что ей также пользуются лягушки, растения и даже микроорганизмы, живущие в пищеварительной системе человека. Применив к биологическим данным математическую теорию, которая называется теорией информации, мы даже оценили объемы информации, которые различные типы сигнальных молекул – от гормонов до нейромедиаторов – могли бы посылать между разными клетками и органами.

К сожалению, научный мир еще не был готов осознать значение тех открытий. Как и предсказывал Уолш, потребовалось почти три десятилетия исследований взаимодействия между головным мозгом и пищеварительным трактом, чтобы кишечная микробиота снова привлекла к себе серьезное внимание.

Далия вошла в мой кабинет в черной одежде и темных очках, как будто после визита в клинику она собралась на похороны. Меня не удивил ее вид, за годы врачебной практики я повидал много таких пациентов. Темные очки могут означать повышенную чувствительность к свету, она часто встречается при мигренях у людей, страдающих от стресса. А может быть, ее одежда была покровом, за которым сорокапятилетняя женщина пыталась скрыть разочарование.

Далия попросила ее принять, чтобы я помог ей справиться со стойкими запорами, однако ее проблемы со здоровьем не ограничивались только проблемами с кишечником. К другим симптомам относились хронические боли по всему телу, усталость, головные боли и мигрени. Во время беседы с нею мне стало ясно, что Далия также страдает от хронической депрессии, которую она объясняла исключительно проблемами в желудочно-кишечном тракте. Она рассказала мне, что трудности с регулярным опорожнением кишечника начались еще в младенчестве. Мать регулярно ставила ей клизмы – обычная практика, к которой прибегали в те времена, чтобы добиться ежедневной дефекации у детей.

К сожалению, единственным способом, при помощи которого Далия могла гарантированно добиваться дефекации, оставались ежедневные клизмы и глубокие еженедельные орошения (более интенсивные клизмы, когда горячую воду впрыскивают в верхнюю часть толстой кишки). Без этого, по ее словам, она не могла добиться спонтанного испражнения в течение нескольких недель. Далия была уверена, что ее толстая кишка «омертвела» и больше не в состоянии транспортировать содержимое. Она очень боялась, что без ежедневных принудительных процедур ее состояние станет невыносимо дискомфортным, и была убеждена, что никогда не сможет обходиться без клизмы.

Далия уже перепробовала множество терапевтических подходов, и все они оказались неудачными, она лечила депрессию различными лекарственными средствами, которые лишь кратковременно влияли на ее запоры. Казалось, какой-то неизвестный механизм упорно искажал взаимодействие между ее головным мозгом и пищеварительным трактом. Я назначил ей ряд диагностических обследований, но ни одно не выявило причин ее состояния. Самым интересным было то, что обследование транзита толстой кишки показало: время, которое требовалось для прохождения отходов пищеварения по толстой кишке, было абсолютно нормальным.

Далия была также убеждена, что ее симптомы тревоги, депрессии, усталости и хронические боли были вызваны брожением токсичных отходов в кишечнике, а неспособность организма самопроизвольно избавляться от отходов серьезно влияла на ее самочувствие. Часто врачи, встретив пациентов с совокупностью таких симптомов и выслушав их странные истории, прибегают к колоноскопии, выписывают им рецепт на получение нового слабительного и отправляют к психиатру. Однако, как мы теперь знаем, при такой стратегии игнорируются некоторые важные биологические факторы, влияющие на симптомы пациента. Вполне вероятно, что клизмы, которые Далии делали в раннем детстве, в первые годы ее жизни, помешали формированию нормального состава кишечной микробиоты, в итоге это привело к продолжительным изменениям в способе общения между ее микробиотой и нервной системой. Мы до сих пор точно не знаем, в чем заключаются те ранние изменения в составе кишечной микробиоты, которые приводят к появлению таких симптомов, как у Далии. И все же ее история наводит на мысль, что такие изменения могут создавать риск развития у пациентов неврологических симптомов и провоцировать постоянные, продолжающиеся на протяжении всей жизни сбои диалога головного мозга и ЖКТ. Я не сомневаюсь, что в будущем появятся терапевтические стратегии, позволяющие исправить ошибки программирования на ранних стадиях взаимодействия между головным мозгом и ЖКТ. Но пока полезен, скорее, целостный подход к лечению. Он включает комбинацию фармакологических методов и поведенческих коррекций, которые должны помочь справиться с неврологическими симптомами, а также добиться более разнообразного состава кишечной микробиоты, для чего потребуются пробиотики, диета с высоким содержанием растительной клетчатки и прием слабительных средств растительного происхождения, чтобы стимулировать секрецию жидкости в толстой кишке. В случае с Далией этот подход позволил постепенно ослабить не только ее желудочно-кишечные симптомы, но и симптомы тревоги и депрессии.

На протяжении многих лет врачебной практики я видел массу пациентов со сложными и, казалось бы, необъяснимыми симптомами и по результатам этих встреч усвоил один важный урок: нужно обязательно выслушивать их рассказы – непредвзято, независимо от того, насколько странно они звучат и насколько соответствуют современным научным взглядам, считающимся догмой. Студентов-медиков не учат тому, как ставить диагноз таким пациентам, и потому даже опытный гастроэнтеролог вполне мог оставить без внимания странные предположения Далии, сочтя их специфическими психологическими отклонениями. Однако я думаю, что помимо нарушения коммуникации между микробиотой и головным мозгом состояние Далии отчасти было следствием давно укоренившегося убеждения, что отходы, скапливающиеся в толстой кишке, – причина всех проблем, от соматических до психологических, и потому необходимо прибегать к очищению толстой кишки. Страх перед гнилостным разложением остатков пищи в кишечнике и аутоинтоксикацией (самоотравлением организма) такой же древний, как египетские папирусы, и исцелить человека от этой напасти пытались испокон веков во всех частях обитаемого мира.