Текст книги "Как жить с «биполяркой»? Популярный гид для пациентов и их родных"

Как это будет справедливо и для некоторых лекарств, описанных ниже в данной главе, изначально ламотриджин применялся для лечения эпилептических припадков. Он был известен как дополнительный препарат для пациентов с эпилепсией, уже принимавших другие противосудорожные средства. Исследователи обратили внимание на то, что эта когорта больных отмечала повышение настроения и ощущение благополучия, даже если препарат и не помогал снять приступы эпилепсии. Эти наблюдения дали повод начать исследования воздействия лекарства на людей с нарушением настроения, и очень скоро выяснилось, что ламотриджин является эффективным средством для многих больных из этой группы.

Подобно литию, ламотриджин, по-видимому, обладает нейтропротекторным эффектом, объясняющим его воздействие на биполярное расстройство.

Терапевтический профиль ламотриджина

В 2003 году были опубликованы данные двух больших исследований, посвященных сравнению эффективности ламотриджина с литием (и плацебо) для предотвращения эпизодов болезни у людей с биполярным расстройством. Каждое исследование продолжалось по 18 месяцев. В одной работе участники находились на стадии выхода из эпизода мании или смешанного состояния, во второй – выходили из депрессии. Когда оба исследования показали, что ламотриджин не хуже лития удерживает людей с биполярным расстройством в стадии ремиссии, этот препарат внезапно вышел на первое место. И быстро превратился в один из столпов лечения биполярного расстройства.

Обнадеживающий результат этих исследований заключался в несомненной эффективности ламотриджина в терапии депрессии и биполярного расстройства: превосходная новость. Это открытие оказалось тем более важным, что, как вы увидите позже, эпизод депрессии при биполярном расстройстве гораздо хуже поддается лечению, чем эпизоды мании или смешанного состояния. Вы уже знаете из главы 2, что у людей с биполярным расстройством II типа возникает больше проблем из-за депрессии, чем из-за мании, и что именно депрессии могут оказаться наиболее затяжными, разрушительными и не поддающимися лечению состояниями. Ламотриджин часто заполняет тот пробел в терапии, в котором так нуждаются эти пациенты, потому что литий не дает необходимого эффекта (табл. 3.3). И наоборот, ламотриджин менее результативен, чем литий, для лечения людей с биполярным расстройством I типа.

Для ламотриджина не требуются рутинные анализы крови благодаря его низкой токсичности и тому, что терапевтический эффект не зависит от содержания препарата в крови.

Побочные эффекты ламотриджина

В противоположность другим нормотимикам, ламотриджин дает минимальные побочные эффекты. В начале приема возможны тошнота или расстройство пищеварительного тракта, а также некоторые из тех неблагоприятных действий, которые свойственны большинству препаратов, воздействующих на головной мозг: сонливость, головокружение и головные боли. В ряде случаев прием высоких доз сопровождается усугублением тех же проблем, что возникают при терапии литием. По своему опыту могу сказать, что снижение дозы, как правило, решает эти проблемы.

Редкое, но серьезное осложнение, которое может вызвать ламотриджин, – опасная аллергическая реакция под названием токсический эпидермальный некролиз, или синдром Лайелла. Это наиболее тяжелая форма кожной аллергической реакции в группе полиморфных эритем. Сообщения об этом эффекте появились вскоре после того, как ламотриджин стали использовать для лечения эпилепсии в начале 1990-х годов. Исследования показали, что наиболее высокому риску такой реакции подвержены дети и лица, начавшие прием препарата с высоких доз. В настоящее время применение ламотриджина начинают с низких доз (примерно с одной десятой от максимальной терапевтической дозы) и постепенно повышают их на протяжении недель. Таким образом, врачи элиминируют вероятность тяжелой кожной реакции на ламотриджин, хотя для достижения обычной терапевтической дозы (200–400 мг/сут) уходит около пяти недель.

Таблица 3.3. Терапевтический профиль ламотриджина

Учитывая то, что слабая кожная реакция может развиться не только на фоне применения лекарственных препаратов, но и на многие другие агенты, важно напомнить пациенту перед началом терапии ламотриджином о необходимости отслеживать реакцию на другие вещества. Если высыпания появляются в ответ на прием ламотриджина, возникает терапевтическая дилемма: является ли этот случай полиморфной эритемой или слабой кожной реакцией? Здесь есть опасность без причины оставить пациента без терапии, отменив потенциально эффективный препарат. Именно поэтому лица, начинающие лечение ламотриджином, должны придерживаться протокола, разработанного в Стэнфордском университете (табл. 3.4) с целью профилактики сыпи иной этиологии. У меня была пациентка, которой предыдущий специалист отменил прием ламотриджина из-за высыпаний, впоследствии определенных, как реакция на сумах. Она без проблем смогла возобновить прием препарата и довести его до терапевтической дозы. А я обязательно предупреждаю своих пациентов, назначая им ламотриджин: «Никакой работы в саду, пеших прогулок или новых ресторанов, шампуней и стиральных порошков. Не оставайтесь на солнце и заботьтесь о коже!»

В некоторых случаях пациентам с биполярным расстройством прекрасно помогает ламотриджин, однако у них наблюдаются слабые формы полиморфной эритемы. Как показывает немалое число исследований и мой клинический опыт, иногда, если начать с малых доз и повышать их медленнее, чем обычно, люди могут достичь терапевтической дозы и поддерживать ее без опасности осложнений. Хотя, безусловно, прежде чем принять такой план лечения, врач должен подробно обсудить с пациентом вероятность риска, а впоследствии наблюдать за ним с особым вниманием.

Таблица 3.4. Стэнфордский протокол для начала приема ламотриджина

Дополнением к протоколу начального приема в низких дозах является условие, что в случае перерыва в приеме ламотриджина на какой-то срок пациенту нельзя возобновлять лечение в тех же дозах. Эксперты советуют тем, кто прервал лечение на неделю и больше, снова начинать с низких доз.

Выводы о ламотриджине

• Ламотриджин проявил себя особенно эффективным средством в случаях биполярного расстройства II типа.

• У препарата превосходный профиль побочных эффектов.

• Риск острой кожной реакции существует, но он относительно низок, здесь особенно полезно соблюдение Стэнфордского протокола.

• Даже в случаях появления кожной реакции есть возможность «второй попытки» применения терапии.

• При перерыве в приеме ламотриджина на неделю или больше возобновлять лечение следует с низких доз.

После того, как в 1960-х годах карбамазепин был одобрен для контроля эпилептических припадков, стало появляться все больше исследований, отмечавших, что люди с эпилепсией, принимавшие карбамазепин и жаловавшиеся также на проблемы с перепадами настроения, не только стали хорошо контролировать припадки, но равным образом улучшили свое психическое состояние. Оставалось сделать лишь небольшой шаг и испытать действие карбамазепина на людях, страдающих нарушениями настроения, но без эпилепсии.

Терапевтический профиль карбамазепина

Хотя препарат уже не один десяток лет применяется для лечения биполярных расстройств, его эффективности было посвящено не так много исследований, как у других лекарственных средств. Однако и этот пробел постепенно заполняется, и к тому же ведутся исследования в новой области препаратов пролонгированного действия.

Карбамазепин все реже используется для лечения биполярного расстройства по трем причинам. Во-первых, в проведенных исследованиях он не проявил особых преимуществ перед прочими нормотимиками. Во-вторых, для него очень трудно точно подобрать эффективную дозу. И в-третьих, препарат несет риск тяжелых побочных эффектов, хотя и относительно низкий.

Было проведено хорошо организованное двойное слепое рандомизированное исследование, показавшее, что люди, принимавшие карбамазепин, на самом деле чувствовали себя хуже, чем те, кому давали препараты солей лития. Тем не менее у каждого практикующего психиатра (включая и меня) наверняка встречался такой пациент, как «миссис Б.», чью историю болезни опубликовали в статье от Национального института психического здоровья (NIMH) в 1983 году.

Миссис Б., женщина, 53 года, с историей не поддающейся лечению маниакально-депрессивной болезни ускоренной цикличности, требовавшей постоянной госпитализации с 1956 года вплоть до поступления в NIMH в 1978 году. Она не отвечала на антипсихотические препараты, антидепрессанты и соли лития… После назначения карбамазепина состояние настолько улучшилось, что ее выписали… Во время последующей госпитализации ее тяжелая мания снова не отвечала на лечение антипсихотиками, и улучшения не наблюдалось, пока вновь не назначали карбамазепин.

Карбамазепин далеко не первый и даже не второй препарат выбора из множества нормотимиков, тем не менее остается хорошим дополнением к основному арсеналу средств для лечения биполярного расстройства, поскольку может оказаться единственным средством, способным помочь людям, не реагирующим на другие медикаменты (табл. 3.5).

Необходимость перерабатывать карбамазепин заставляет печень повышать выработку соответствующих энзимов. То есть чем дольше пациент принимает препарат, тем быстрее он выводится печенью. Соответственно, через несколько недель его содержание в крови может понизиться настолько, что потребуется увеличение дозы. Вырастет и уровень энзимов, выделяемых печенью, до такой степени, что это скажется и на метаболизме других принимаемых больным средств, в том числе ряда транквилизаторов, антидепрессантов, гормонов и иных лекарств от эпилепсии. Особенно важно здесь изменение уровня гормонов для женщин, контролирующих беременность. Некоторые оральные контрацептивы могут утратить эффективность из-за приема карбамазепина. Для практикующих психиатров крайне важно помнить о том, что при назначении карбамазепина обязательно следует отрегулировать дозировку иных препаратов.

Таблица 3.5. Терапевтический профиль карбамазепина

Побочные эффекты карбамазепина

Карбамазепин может вызвать примерно те же побочные эффекты, что и большинство препаратов, действующих на головной мозг: сонливость, головокружение и легкую тошноту. Однако это временные проблемы, решаемые с помощью дозировки.

Отмечены редкие случаи связанных с терапией проблем с печенью, и для их профилактики назначают рутинные анализы крови. Еще реже наблюдались опасные состояния из-за изменения формулы крови, что делает необходимым назначение лабораторных исследований, особенно в первые недели лечения. Также с карбамазепином связаны редкие случаи тяжелой кожной реакции под названием синдром Стивенса – Джонсона. Это еще одна опасная форма полиморфной эритемы, с которой мы познакомились в разделе о ламотриджине. Все эти проблемы чрезвычайно редки, однако существенны, чтобы стать третьей причиной для предпочтительного применения других групп препаратов. Люди, получающие карбамазепин, должны постоянно наблюдаться на предмет кожных высыпаний, желтухи (желтые белки глаз и кожа), отеков, геморрагии или синяков, а также признаков инфекции.

Как следует из названия, окскарбазепин (торговое наименование «Трилептал») – производное карбамазепина, однако имеет ряд значительных преимуществ перед исходным препаратом. Он не меняет ни формулу крови, ни уровень энзимов печени, влияющих на метаболизм других препаратов (с чем связывают карбамазепин). Это значительно упрощает его применение с меньшими хлопотами из-за мониторинга состава крови и изменений дозировки. Также он реже вызывает синдром Стивенса – Джонсона. Большая часть исследований, посвященных окскарбазепину, проводилась в Европе, и в середине 1980-х годов немецкие ученые предположили, что он так же эффективен при лечении маний, как и карбамазепин. Впоследствии появилось еще больше статей с результатами исследований, подтверждавших его безопасность и эффективность, особенно в качестве вспомогательного препарата для других нормотимиков. Достоверно подтвердилось, что окскарбазепин предотвращает рецидивы симптомов мании на фоне лечения и что он способен работать и в качестве единственного препарата выбора.

Однако многие клиницисты опасаются назначать окскарбазепин из-за недоброй славы исходного вещества, карбамазепина, не желая подвергать больных риску опасных осложнений. Необходимо провести еще немало исследований окскарбазепина, подтверждающих его безопасность, чтобы это средство употребляли чаще.

Выводы о карбамазепине/окскарбазепине

• Оба препарата показали высокую эффективность у некоторых людей с биполярным расстройством, но ни один не был изучен так глубоко, как соли лития или ламотриджин.

• Оба препарата показали способность снимать рецидивы симптомов на фоне лечения, когда применялись в дополнение к другим средствам.

• Опубликованные истории болезни демонстрируют эффективность обоих препаратов в качестве единственного используемого нормотимика.

• Окскарбазепин («Трилептал») может быть так же эффективен, как и карбамазепин («Тегретол») при биполярном расстройстве, но с меньшим риском тяжелых побочных эффектов.

Вальпроевая кислота – углеводородное соединение, сходное с другими жирными кислотами в животных жирах. Впервые была получена путем синтеза в 1882 году и широко использовалась как органический растворитель с различными целями. В качестве препарата для лечения эпилепсии FDA утвердило вальпроевую кислоту в 1978 году.[14]14
  US Food and Drug Administration, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, или Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов – агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, один из федеральных исполнительных департаментов.


[Закрыть] Когда было открыто, что карбамазепин, также противоэпилептическое средство, эффективен для лечения мании, вырос и интерес к использованию вальпроатов в терапии биполярного расстройства. Уже через десять лет они заняли свое место в списке препаратов для этой цели.

Однако, как вы увидите, вальпроат не только оказался менее эффективным, чем медикаменты, уже описанные выше (есть мнение, что его даже нельзя называть нормотимиком), но и вызывает ряд серьезных побочных эффектов.

Терапевтический профиль вальпроата

Вальпроат, судя по всему, обладает некоторыми преимуществами перед литием при лечении острых эпизодов мании. Во-первых, тогда как литий начинает работать во всю силу не раньше чем через три недели, вальпроату на это требуется пять дней. Во-вторых, вальпроат показывает лучший эффект для некоторых подгрупп людей с манией: с быстрой цикличностью (четыре или больше эпизодов за год) и со смешанной манией (смесью маниакальной гиперактивности с ускоренным мышлением и депрессией или раздражительностью). В-третьих, вальпроат менее токсичен, чем литий.

Контрольные исследования использования вальпроата для лечения глубокой депрессии и профилактики обострений биполярного расстройства менее впечатляющи. Фактически, если судить по результатам наиболее жестко контролируемых исследований, можно оспорить утверждение, что вальпроат показан только для лечения острых маний и что нехватка подтверждений его эффективности против депрессии или в поддерживающей терапии говорит о том, что его не имеет смысла назначать при биполярном расстройстве. Тем не менее, как и в ситуации с карбамазепином, любой опытный психиатр скажет вам, что в отдельных случаях пациент объективно получает пользу от вальпроата и что для него этот препарат необычайно и подчас единственно эффективен. Возможно, у этих больных биполярное расстройство имеет некую особенно необычную вариацию, однако эффективность для таких пациентов вальпроата размыта в масштабной выборке, где их заведомо меньше, чем участников исследования, не реагирующих на вальпроат.

Таблица 3.6. Терапевтический эффект вальпроата

Как и для лития, содержание в крови вальпроата можно измерить. Сдавать кровь на анализ следует через 12 часов после приема последней дозы.

Побочные эффекты вальпроата

Наиболее частые побочные эффекты включают желудочное расстройство и сонливость. Эти проблемы обычно скоро исчезают сами. Существенными можно считать повышенный аппетит и последующий набор массы тела. Иногда отмечается легкий тремор, снимаемый приемом бета-блокаторов. В редких случаях отмечалось облысение, обычно временное, которое проходит быстрее с помощью шампуней и пищевых добавок с цинком и селеном.

Отмечались также вызванные вальпроатом серьезные нарушения работы печени, однако их фиксировали исключительно у детей, лечившихся от эпилепсии. В целях безопасности людям, принимающим вальпроат, следует регулярно сдавать кровь на анализ, чтобы исключить воспаление печени и изменение формулы крови, поскольку в редких случаях вальпроат влияет на число красных и белых клеток. Однако это редкие проблемы, и когда они возникают, то развиваются медленно и, как правило, в первые полгода терапии. Вовремя заметить осложнения позволяет обнаружение у пациента беспричинных кровотечений, синяков, желтухи, повышенной температуры и отеков.

У женщин вальпроат иногда связывают с развитием поликистоза яичников. Симптомы этого синдрома включают нерегулярные менструации, обильный рост волос на лице, облысение по мужскому типу, ожирение и образование кист на яичниках.

Кроме того, вальпроат может вызвать врожденные дефекты плода, и если женщина принимает препарат в детородном возрасте, ей необходимо контролировать наступление беременности.

Выводы о вальпроате

• Классификация вальпроата как нормотимика остается под вопросом, и пока достоверно доказан лишь его эффект при лечении острых маний. Доказательства в пользу его применения против биполярной депрессии и профилактики новых эпизодов гораздо слабее.

• Есть значительный риск набора массы тела, особенно для женщин, также не исключена вероятность гинекологических заболеваний и гормональных проблем (синдром поликистоза яичников).

Многообещающие результаты в лечении биполярного расстройства демонстрируют и другие агенты. По большей части, потенциал этих препаратов основан на результатах клинических испытаний, когда новые средства назначаются группам людей, уже принимающих такие проверенные нормотимики, как литий. Но бывают и отдельные случаи, когда терапевтический эффект некоторых новых лекарств привлекает внимание психиатров.

Прамипексол («Мирапекс») – препарат, обычно применяющийся для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног, он активирует в мозгу метаболизм дофамина. Многие исследования показали эффективность прамипексола в качестве вспомогательного средства при биполярной депрессии, не отвечающей на применение одних только нормотимиков. Как и с другими препаратами, действенными лишь в отношении биполярной депрессии, здесь есть риск симптомов гипомании или мании.

Существуют доказательства, что N-ацетил-цистеин (NAC), аминокислота, знакомая нам по пищевым добавкам, может также оказаться полезной в качестве стабилизатора настроения. Это открытие тем более неожиданно, поскольку механизм действия NAC отличен от прочих средств аналогичного действия. NAC – метаболический предшественник глутатиона, мощного антиоксиданта, обнаруженного в тканях головного мозга. Есть предположение, что NAC, как и другие стабилизаторы настроения, может работать благодаря нейропротекторному механизму.

Тиагабин (Gabitril) и зонисамид («Зонегран») – еще два противоэпилептических препарата, обративших на себя внимание ученых, занимающихся биполярным расстройством. Проводимые в настоящее время исследования могут утвердить эти средства и в качестве стабилизаторов настроения.

Основные выводы

• Препарат классифицируется как «стабилизатор настроения», если он эффективен для лечения эпизодов мании и депрессии и предотвращает новые эпизоды.

• Литий, бесспорно, является на данный момент золотым стандартом лечения биполярного расстройства I типа.

• Многие препараты, изначально применявшиеся для лечения эпилепсии, были перенаправлены на снятие симптомов биполярного расстройства и в некоторых случаях оказались эффективнее солей лития.

Глава 4. Атипичные антипсихотические и антидепрессивные средства

Люди часто принимают антипсихотические и антидепрессивные средства одновременно с нормотимиками. Обычно это необходимо для контроля рецидивов или возобновления симптомов на фоне лечения. Для одних людей они становятся временным дополнением к основной терапии, другие же принимают их гораздо дольше.

АТИПИЧНЫЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Атипичные антипсихотические средства, разработанные в 1990-е годы из препаратов, изначально использовавшихся для лечения шизофрении, обладают мощным воздействием на настроение. Это свойство сделало их наиболее частыми средствами выбора для лечения биполярного расстройства.

Эту группу препаратов объединяет коварное название «антипсихотические»: оно может ввести в заблуждение, потому что лекарства часто используют против иных заболеваний, а не психозов. И я даже не стану спорить с тем, что чаще люди принимают их при расстройствах настроения, нежели при таких «психиатрических» болезнях, как шизофрения.

Психоз – явно выраженное нарушение психической деятельности, что отражается в расстройстве восприятия окружающего и дезорганизации поведения. В двух словах психоз можно определить, как «потерю связи с реальностью». В этом состоянии пациент может слышать голоса (слуховые галлюцинации) или поддаться невероятным убеждениям (бред). Термин также подразумевает серьезные нарушения в мышлении и поведении, как правило, усугубленные беспокойством и возбуждением. Выраженный маниакальный синдром – превосходный пример психоза, и мы уже упоминали «черты психоза» в эпизодах депрессии. Препараты, о которых сейчас идет речь, входят в основной список средств для лечения шизофрении. При этом психиатрическом заболевании главными симптомами являются галлюцинации и бред, тогда как мыслительные способности остаются относительно сохранными. И, как следствие, атипичные препараты наиболее эффективны для симптомов психоза у людей с биполярным расстройством. Однако они обладают дополнительными антиманиакальным и антидепрессивным эффектами и потому могут оказаться особенно полезны тем людям с биполярным расстройством, кому не помогают другие медикаменты.

Thorazine и не только

В 1930-х годах, в Европе была синтезирована многочисленная группа соединений с антигистаминным и седативным действием. Одно из них, хлорпромазин (Thorazine), оказалось особенно эффективно для хирургической анестезии, поскольку было более безопасным, чем его аналоги. В начале 1950-х годов два французских психиатра провели ряд клинических испытаний хлорпромазина для снятия острого возбуждения у пациентов с шизофренией и манией. Они надеялись, что препарат ослабит возбуждение у тяжелобольных пациентов, и добились своей цели, однако от этих внимательных медиков не укрылось, что лекарство способно на большее.

Вдобавок к успокоительному и укрепляющему сон воздействию хлорпромазин практически прекратил галлюцинации и бред у многих больных шизофренией. Также он снизил тяжесть нарушений мышления и тревожности в пациентов с эпизодами острой мании. Иными словами, хлорпромазин продемонстрировал специфический эффект на группу симптомов, чаще всего определяемых как «психотические». Вот так и появилось это название: антипсихотические средства.