Текст книги "Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни"

От Брока к BRCA

Читая эти слова, вы задействуете часть мозга, которая называется зона Брока. Эта область, которая расположена прямо под вашим левым виском и связана с обработкой речи, названа по имени французского анатома Поля Брока, жившего в XIX веке. Он обнаружил ее в то время, когда изучал двух людей с тяжелыми нарушениями речи, у которых было повреждено серое вещество именно в этой области.

Несмотря на то что Брока наиболее известен своим вкладом в развитие нейробиологии, французский специалист также заслуживает похвалы за важный вклад в изучение рака: дело в том, что он составил первую подробную родословную семьи, пережившей несколько случаев рака молочной железы в трех поколениях. Для человека, чьи научные интересы были в основном сосредоточены на частях тела, расположенных выше шеи, это выглядит странным побочным проектом, но начинание обретает смысл, если знать, что к изучаемой доктором семье принадлежала его жена.

Начиная с мадам Z, великого матриарха этого семейства, родившейся в 1728 году и умершей от рака молочной железы в 1788-м, Брока проследил 16 случаев смерти от этой болезни за период до 1856 года. Десять изученных им женщин скончались от рака молочной железы в возрасте 30–40 лет, а еще несколько умерли от рака печени – опухолей, которые, по мнению Брока, могли возникнуть из-за распространения рака яичников, находящихся рядом. К счастью для Адель Брока, супруги доктора, ей удалось избежать смертоносного наследства и дожить до 79 лет. Ее мужу повезло меньше: он умер от сердечного приступа в 1880 году, оставив Адель сорокалетней вдовой.

В 1895 году, почти через тридцать лет после того, как Брока опубликовал печальный анамнез семейства своей жены, произошла судьбоносная встреча молодого врача Олдреда Уортина с портнихой Паулиной Гросс. Олдред только что получил место преподавателя патологии в Мичиганском университете в Анн-Арбор, а его разговор с девушкой завязался в один из дней, когда он возвращался с работы домой через динамичный и живой Немецкий квартал. В беседе выяснилось, что бабка и дед Паулины иммигрировали из Германии в 1830-х годах, создав в Америке семью, отмеченную печальной историей рака желудка, кишечника и матки, который передавался из поколения в поколение. «Сейчас я здорова, но ожидаю, что умру ранней смертью», – с горечью сообщила девушка молодому врачу. Ее рассказ заинтересовал Уортина; в последующую четверть века они работали вместе, составляя скорбную родословную этого немецкого рода. К тому времени, когда мрачное предсказание Паулины сбылось – женщина умерла от рака матки в 1919 году в возрасте 46 лет, – она успела предоставить Уортину подробную медицинскую информацию почти о полутора сотнях родственников, у которых четко выявлялось наследование рака[25]25
  Эми Маккей, чьей прапратеткой была Паулина Гросс, рассказала историю своей семьи в мемуарах «Дочь семьи Г.» (Daughter of Family G, Knopf Canada, 2019).


[Закрыть].

Несмотря на убедительные доказательства, Уортину с трудом удавалось привлечь внимание к своим изысканиям; вероятно, так получалось из-за того, что его данные противоречили преобладавшему в то время обыкновению возлагать ответственность за профилактику и обнаружение рака на конкретного человека. Недавно учрежденное Американское общество по борьбе с раком (ныне это Американское онкологическое сообщество – American Cancer Society) считало идею о неизбежной передаче онкологических заболеваний по наследству депрессивной и безысходной. Не исключено, что отторжение было обусловлено еще и тем, что Уортин с энтузиазмом относился к евгенике, вызывавшей в приличных кругах все более очевидное неприятие.

О работе Уортина вспомнили, однако, в 1970-х годах; к ней обратились врач Генри Линч и социальный работник Энн Краш, в то время трудившиеся в Медицинской школе Крейтонского университета в Омахе, штат Небраска. Сообща они собрали информацию о более чем 650 кровных родственниках Паулины Гросс, среди которых 95 страдали от рака – как и раньше, преимущественно кишечника, матки и желудка. Потомки семьи Г., как их сейчас называют, с тех пор стали наиболее долго изучаемой семьей в истории генетики.

Примерно в то же время, когда Уортин продирался сквозь ветви генеалогического древа Г., целеустремленный и любопытный ученый из Чикагского университета проводил детальные эксперименты по спариванию тысяч и тысяч мышей, показывая, что у этих животных некоторые виды рака действительно являются наследуемыми. Но полученные этим специалистом результаты встретили ожесточенное сопротивление. Во-первых, это происходило из-за преобладания догмы, согласно которой причины рака предлагалось искать исключительно в экологии или в вирусах. Во-вторых, высказывались сомнения в том, можно ли считать упрощенные родословные искусственно выводимых мышей подходящей аналогией для сложных процессов наследственности у человека. Наконец, в-третьих, скепсис отчасти мотивировался и тем, что ученым, получившим эти результаты, была женщина – Мод Слай.

Мыши и люди

Слай посвятила своим мышам целую жизнь: она даже перевозила их через всю страну на поезде, когда нужно было ехать в Калифорнию, чтобы ухаживать за больной матерью. Она опубликовала множество статей и получила несколько наград, включая золотую медаль Американской медицинской ассоциации (American Medical Association). Выпадали на ее долю и трудности: например, недругами была сфабрикована абсолютно баснословная история о том, что она якобы разразилась рыданиями, когда коллега из числа мужчин как-то попросил ее показать лабораторные записи, а ее гневные попытки опровергнуть эту ложь закрепили за ней репутацию «скандалистки»[26]26
  Слай была не только исследовательницей, но и поэтессой; в своих стихах она часто размышляла о природе и науке. Мне особенно нравятся следующие строки: «Шагаю я по миру, влекомая творением, а буря вслед идет».


[Закрыть].

Как и в случае Уортина, изучение наследственности привело Слай в царство евгеники, что не способствовало восприятию ее идей. Она нередко утверждала, что если рак действительно наследуется, то главные усилия надо сосредоточивать на том, чтобы генетически изгнать его из человеческой популяции. В одном из своих выступлений 1930-х годов она, в частности, заявляла: «В настоящее время, выращивая человеческое потомство, мы совсем не принимаем во внимание законы наследственности. Причем, говоря об этом, не стоит беспокоиться о романтике – она сама о себе позаботится. Но, с другой стороны, научные знания можно применить даже к романтике».

Эбби Латроп, «мышезаводчицу» из Массачусетса, недооценили еще больше, чем Мод Слай. Миллионы лабораторных мышей, используемых сегодня по всему миру, ведут свое происхождение от животных, первоначально выращенных на ее мышиной ферме. Эбби вела подробный учет своего поголовья и детально описывала эксперименты по скрещиванию своих питомцев. С 1915 года, сотрудничая с выдающимся патологом Лео Лебом из Пенсильванского университета, она опубликовала ряд научных статей о наследуемой предрасположенности к раку, фиксируемой у мышей. Тем не менее академический истеблишмент так и не принял ее: Латроп считали скорее безумной дамочкой, помешавшейся на мышах, а не серьезным ученым.

Одним из очень немногих, кто обратил внимание на всю эту «мышиную возню», стал Перси Локхарт-Маммери из лондонской больницы Святого Марка, хирург, специализировавшийся на кишечнике и в связи с этим собиравший данные о больных семейным аденоматозным полипозом – редким заболеванием, при котором толстая кишка заполняется тысячами крошечных бугорков, называемых полипами, что почти неизбежно приводит человека в самом расцвете сил к смерти от рака кишечника.

В статье, опубликованной в журнале The Lancet в 1925 году, он описал родословные трех своих пациентов, заключив анализ выводом о том, что и рак, и предшествующие ему полипы в кишечнике должны наследоваться. Он также отметил следующее:

«Любой, взявший на себя труд изучить работу мисс Мод Слай о естественном раке у мышей, будет поражен выдающимися результатами, которые она предоставила. Эти данные со всей определенностью свидетельствуют о существовании предрасполагающих к заболеванию и передающихся по наследству факторов, которые, как правило, приводят к смерти от рака мышей из следующих поколений».

Но, несмотря на огромное количество подробных семейных историй и тысячи экспериментальных мышей, на протяжении десятилетий в вопросе о том, связаны ли между собой наследование рака и повреждения вызывающих эту болезнь генов, царила полнейшая путаница. Непонятным оставалось то, как все эти недужные родословные соотносятся с параллельным миром канцерогенов и вирусов, вызывающих рак вне рамок наследственности и по чистому случаю. Получавшая все большее признание идея о том, что рак возникает из-за постепенного накопления мутаций в онкогенах, как представлялось, была вовсе не связана с разговорами о наследуемых опухолях.

Две нити начали сходиться вместе в конце 1960-х годов благодаря любопытным экспериментам Генри Харриса, исследователя из Оксфордского университета, который занимался искусственным слиянием клеток различных видов животных, описывая при этом их последующую реакцию. Какие гены при этом используются? Какие характеристики проявятся у гибридных клеток? И смогут ли подобные клетки полноценно делиться? В своих опытах Харрис смешивал клетки кролика и крысы, человека и лягушки, а иногда для разнообразия добавлял даже и куриные клетки.

И вот как-то раз его посетила ценная мысль. Что произойдет, подумал он, если объединить здоровую клетку с раковой клеткой? Чтобы выяснить это, он взял три различных вида раковых клеток лабораторных мышей, каждая из которых при трансплантации провоцировала развитие у мышек опухоли, и объединил их с обычными фибробластами. К удивлению исследователя, нормальные клетки, будучи возвращенными в организм животных, полностью подавляли вредоносные поползновения раковых клеток, замедляя их рост и блокируя превращение их в опухоли.

Тем не менее эти защитные свойства исчезали, когда происходила утеря определенных хромосом, изначально содержавшихся в здоровых клетках (подобное часто случается в ходе непростой процедуры создания клеточного гибрида). Вывод, сделанный Харрисом, был весьма радикальным: в генах здоровых клеток, предположил он, содержится нечто, выполняющее роль опухолевого супрессора и не позволяющее клеткам бесконтрольно расти. Если же подобные супрессоры повреждаются или отсутствуют, дело, скорее всего, закончится раком.

Еще один ключ к разгадке был предложен в статье, опубликованной в 1971 году Альфредом Кнудсоном, американским генетиком из Техасского медицинского центра (Texas Medical Center), который занимался изучением ретинобластомы – редкой формы глазного рака у детей. Этот специалист выделил два типа маленьких пациентов, страдающих от этого недуга. У одних в семейном анамнезе часто встречались родственники, сталкивавшиеся с ретинобластомой, и такие дети уже в раннем возрасте имели множественные опухоли в обоих глазах. Других можно было назвать невезучими, поскольку к их числу относился лишь один ребенок из 20 000, у кого рак, по-видимому, возникал совершенно случайно, поражая лишь один глаз и проявляясь в более позднем возрасте.

По мнению Кнудсона, эти детские опухоли никак не сочетались с утвердившейся идеей о том, что рак является результатом постепенного накопления множества мутаций, идущего на протяжении всей жизни. Вместо этого он произвел математический расчет, показывающий, что появление как наследуемой, так и случайной ретинобластомы можно объяснить повреждениями лишь одного защитного гена, полученными различными путями.

Вот как это работает. Во всех наших клетках содержатся две копии каждого гена – одна от матери и другая от отца. Некоторые из этих генов являются опухолевыми супрессорами, которые не дают клетке бесконтрольно воспроизводиться. Для того чтобы клетка вела себя нормально, достаточно хотя бы одной работоспособной копии опухолевого супрессора, но вот если утрачены обе копии, то беда неизбежна. И хотя Кнудсон не знал, какой именно ген стоит за развитием заболевания, он предположил, что у детей из тех семей, в которых ретинобластома наследовалась, одна копия этого неизвестного опухолевого супрессора изначально повреждена. И когда какое-то «попадание» выводило из строя другую, здоровую копию, этого вполне хватало для того, чтобы клетка лишалась своей защитной силы: теперь в ней все могло пойти наперекосяк. Сказанное означает, что в подобных случаях наследования вероятность развития ретинобластомы чрезвычайно высока – особенно если принять во внимание уровень мутационного безобразия, наблюдаемого даже в здоровых клетках. Напротив, для ребенка, унаследовавшего две здоровые и полноценные версии гена-супрессора, требуется одновременное «попадание» в обе копии одной и той же клетки. Такой расклад гораздо менее вероятен; именно это объясняет, почему случайная (спорадическая) ретинобластома крайне редко встречается у детей, не имеющих в семейной истории болезни такого заболевания.

В паре с открытием опухолевых супрессоров в геноме, которое ранее сделал Харрис, гипотеза «двух попаданий» Кнудсона позволяла предположить, что рак является результатом отсутствия двух копий защитного гена в семьях, отличающихся устойчивыми линиями наследования. Но при этом вся предшествующая работа с онкогенами вирусов свидетельствовала, что для превращения нормальной клетки в злокачественную достаточно лишь одной мутантной копии. Более того, нужно было как-то объяснить и те случаи рака, когда ни имелось ни плохой наследственности, ни вирусной инфекции. Казалось, никому не под силу сплотить все эти открытия в одну Большую Идею.

По иронии судьбы собрать всю картину воедино удалось двум ученым, которые трудились в специализировавшейся на изучении онкогенов лаборатории Вайнберга. Занимаясь ретинобластомой, они обнаружили неуловимый ген первого известного опухолевого супрессора, который назвали RB. Теперь мы знаем, что RB отвечает за синтез белка, выполняющего функцию жизненно важного «тормоза» клеточного цикла, который предотвращает деление клеток до тех пор, пока они не будут готовы к этой процедуре. В последующие годы было найдено еще больше подобных супрессоров. Среди них оказался, в частности, ген APC, еще один контролер клеточного роста, наследуемый в семьях с множественными полипами кишечника. Гены BRCA1 и BRCA2 были признаны «виновниками» развития наследуемого рака молочной железы, яичников и предстательной железы; одновременно было доказано, что они играют жизненно важную роль в восстановлении поврежденной ДНК. У членов семьи Г. – невезучих родственников Паулины Гросс, портнихи, позже превратившейся в профессорского ассистента, – содержались ошибки в гене, который входит в «аптечку», позволяющую восстанавливать ДНК. И, конечно, в этом ряду должен быть упомянут TP53, печально известный «хранитель генома». Люди, унаследовавшие поврежденную версию этого гена, отличаются повышенной предрасположенностью к развитию многих видов рака в относительно молодом возрасте: она называется синдромом Ли – Фраумени.

Последняя деталь пазла была найдена в 1987 году, когда ученые выяснили, что образцы рака кишечника, взятые у людей, не имевших семейной истории этого заболевания, отличались мутацией именно в том месте генома, где предположительно скрывался ген APC. Как и в прогнозе Кнудсона относительно спорадической ретинобластомы у детей, сделанном в 1971 году, в данном случае злополучный «двойной удар» по обеим копиям гена-супрессора тоже мог быть первопричиной случайного возникновения раковых заболеваний у тех людей, кто не наследовал эту болезнь генетически. Чем активнее ученые искали ненаследуемые виды рака, тем чаще они находили двойные сбои опухолевых супрессоров – наряду с одиночными повреждениями онкогенов.

В конечном счете перед ними предстала обобщенная диспозиция, где фигурировали две разновидности генов, участвующих в развитии рака: опухолевые супрессоры, которые в нормальном состоянии защищают наши клетки и устраняют повреждения в них, и онкогены, которые в том же нормальном состоянии заставляют клетки воспроизводиться. Для того чтобы клетка вышла из-под контроля и превратилась в опухоль, требуется сочетание сверхактивного ускорителя и неисправных тормозов.

К началу 1990-х появилась возможность нарисовать карту мутаций с подробным указанием конкретных изменений, прокладывающих путь от здоровой клетки к раковой опухоли. Наилучшим примером подобной карты выступает так называемая фогельграмма (Vogelgram), впервые предложенная генетиком Бертом Фогельштейном: на ней отмечены пять конкретных мутаций, которые превращают здоровую клетку кишечника сначала в небольшой полип, а затем в крупный полип и зрелую опухоль, переходящую в конце концов в инвазивный метастатический рак.

Работа, выполненная командой Вайнберга, подтверждала эту догадку: ее представители показали, что они способны превратить здоровые человеческие клетки в злокачественные, опираясь на комбинацию пяти онкогенов и опухолевых супрессоров. Любопытно, что для аналогичной трансформации мышиной клетке требуется лишь два онкогена, что подчеркивает разницу в восприимчивости к раку между грызунами с небольшой продолжительностью жизни и представителями нашего вида. Как и предсказывает «парадокс Пето», для запуска опухоли в долгоживущем и крупном организме, подобном нашему, требуется гораздо больше «попаданий», чем для провоцирования онкозаболевания у крошечной мышки. Люди необычайно устойчивы к раку, хотя нам порой может казаться иначе.

Через сто с лишним лет после того, как были высказаны первые предположения, объяснявшие появление рака повреждениями хромосом, мы наконец смогли составить представление о том, каким образом определенная комбинация дефектных онкогенов и опухолевых супрессоров позволяет больным клеткам переходить к бесконтрольному росту и обманывать смерть. Некоторые из этих сбоев могут передаваться по наследству, изначально закладывая неприятные жизненные риски, но в большинстве своем они накапливаются на протяжении жизни, формируя по мере человеческого взросления набор «опечаток» в книге генетических рецептов, управляющей нашими клетками. Поврежденные клетки в подобных случаях начинают беспрепятственно расти; процесс набирает скорость, в списке мутаций все большее их количество помечается галочкой, а заканчивается все неизлечимым метастатическим раком.

Но вернемся в Бостон. Боб Вайнберг допивает остатки своего горячего шоколада и рассуждает о своей карьере, посвященной разгадыванию генетических головоломок, связанных с раком: «Я никогда не говорил, что нам удастся найти все гены или что мы сумеем найти лекарство от рака. Я вовсе не думал, что открытие онкогена Ras само по себе решит проблему рака, поскольку знал, что все будет гораздо сложнее, – размышляет он с присущей ему рассудительностью. – Тем не менее к 1999 году многие утвердились в мысли о том, что если бы у нас имелся полнейший репертуар мутаций, в сочетании своем заставляющих здоровую клетку превращаться в злокачественную, то с концептуальной точки зрения это было бы весьма удовлетворительным результатом. Более того, кто-то мог бы даже подумать, что мы, возможно, почти решили проблему рака».

Это, однако, иллюзия, которая быстро испаряется.

Мозаика мутаций

Немеланомный рак кожи в ряду прочих онкологических заболеваний стоит как бы особняком. Из-за того что его опухоли редко приводят к смерти и легко поддаются лечению, во многих странах их даже не учитывают в регулярной статистике рака. Тем не менее эта разновидность рака очень распространена: ежегодно она поражает более миллиона человек, в особенности тех, кто живет в солнечных местах и при этом обладает светлой кожей. Повсеместность и распространенность делают немеланомный рак кожи полезной моделью, позволяющей лучше понять генетический путь, ведущий к раку вообще, придерживаясь при этом расхожей идеи о том, что здоровая клетка постепенно накапливает ошибки в особо важных генах.

Благодаря тому что технологии секвенирования ДНК за последние несколько лет стали дешевле и быстрее, нам удалось узнать о том, что геномы рака пронизаны десятками тысяч мутаций и перестроек. Разумеется, не каждая мутация важна: ген должен получить вполне конкретное повреждение: либо активирующее (в случае онкогена), либо инактивирующее (в случае опухолевого супрессора). Кроме того, в человеческом геноме имеется огромное количество генов и контрольных зон, которые никак не участвуют в процессе развития рака, а также масса бесполезной ДНК; появление мутаций в этих сегментах, вероятно, вообще не имеет никакого значения.

Лаборатории по всему миру усердно занимаются просеиванием «генетического золота» и обособлением его от «мусора», создавая огромные каталоги с подробным описанием мутаций в сотнях и тысячах образцов опухолей. Это позволило выявить сотни драйверных мутаций (мутаций-«водителей») – значимых ошибок в важных генах, возникающих вновь и вновь, и тысячи недрайверных мутаций (мутаций-«пассажиров»). Последние исследования показывают, что возникновению каждого вида рака способствуют сбои, ограниченные кругом примерно из десяти драйверных генов, причем для определенных типов опухолей требуется больше драйверных мутаций, чем для других. Согласно нашей нынешней модели опухолевого роста, этими драйверами должны быть ошибки, которые накапливаются во время превращения здоровой клетки в смертельную опухоль.

Многие исследователи-онкологи были весьма воодушевлены появлением этой огромной коллекции молекулярных «марок» – прежде всего потому, что выявление дефектных генов и молекул, провоцирующих рак, означает, что фармацевтические компании смогут начать разработку соответствующих лекарств. Однако сам по себе просмотр списка мутаций, аккумулировавшихся в человеческой опухоли, показывает лишь конечную точку нашего пути, ничего не говоря о том, как этот путь был пройден. Теория соматических мутаций утверждает, что здоровые клетки должны постепенно «подхватывать» мутации, накопление критической массы которых ведет к злокачественному новообразованию. Тем не менее составление пошагового «маршрута» оказалось довольно сложной задачей.

Некоторые более ранние исследования показали, что образцы здоровых клеток, взятые из прилегающих к опухоли областей, могут содержать мутации, но это легко объясняется их заражением раковыми клетками-«беглецами». Проблему усугубляет то, что подобные наблюдения делались для относительно крупных образцов «разномастных» тканей, скрывающих незначительные скопления клеток, которые могут находиться на полпути от полностью здорового к относительно аномальному и, наконец, абсолютно злокачественному состоянию.

Тем не менее многим ученым поиск мутаций в здоровых клетках представляется занятием, лишенным смысла. Столетнее бытование теории соматических мутаций утвердило идею о том, что опухоль является чудовищно мутировавшей версией нормальности, а раз так, то зачем тратить силы и время на поиск мутаций в здоровых тканях? Тем более что лишь недавно методы секвенирования ДНК стали достаточно точными и дешевыми для того, чтобы фиксировать редкие генетические изменения в крошечных образцах здоровой ткани.

В поисках озарения профессор Фил Джонс и его коллеги из Института Сэнгера в Кембридже попытались раздобыть немного лишней кожи. Если говорить точнее, им хотелось найти образцы обычной кожи человека среднего возраста, которую не покрывали солнцезащитным кремом и не прятали под одеждой, иначе говоря, им нужна была такая кожа, клетки которой с большой вероятностью приобрели бы различимые мутации, испытав воздействие вредного ультрафиолетового излучения.

Это казалось непростой задачей, пока ученым не пришла в голову блестящая мысль обратиться к пластическим хирургам местной больницы, которые регулярно удаляли обвисшие и сделавшиеся лишними складки кожи век своих пациентов. После этой процедуры, независимо от того, проводилась ли она по медицинским показаниям или в косметических целях, оставались аккуратные маленькие кусочки кожи в форме крылышка, которые обычно отправлялись в контейнер для биологических отходов. Что важно, их удаляли с той части тела, которая, подвергаясь сильному воздействию ультрафиолетового излучения, остается, по-видимому, последним местом, на которое кто-то будет наносить солнцезащитный крем.

Благодаря щедрости четырех пациентов, готовых пожертвовать свои ненужные кусочки век науке, команде Института Сэнгера удалось тщательно изучить 234 крошечных образца этих хирургических обрезков. Используя высокоточный метод секвенирования ДНК, исследователи приступили к поиску мутаций из списка обычных «подозреваемых» – семидесяти четырех наиболее распространенных «генов рака», которые ранее связывали с развитием немеланомного рака кожи и других видов опухолей. Возраст доноров, пожертвовавших свои веки, составлял от 55 до 73 лет, все они были здоровы и не имели явных признаков рака кожи. В свете подобных характеристик то, что обнаружили Джонс и его коллеги, выглядело весьма и весьма удивительным.

Дело в том, что они ожидали найти хотя бы какие-то следы ущерба, оставленные ультрафиолетом и другими источниками. В конце концов, эта кожа провела более половины жизни, подвергаясь воздействию вредных факторов и претерпевая другие издержки человеческого существования. Но вместо этого исследователи обнаружили, что изучаемые ими клетки пронизаны тысячами мутаций: иногда их было столько же, сколько находили в некоторых полноразмерных опухолях. Другой неожиданностью стало открытие того, что эти образцы внешне совершенно здоровой кожи были на самом деле мозаикой из групп мутировавших клеток, известных как клоны, каждая из которых возникла из какого-то одного поврежденного предка. Всего один квадратный сантиметр кожи содержал около 40 различных клонов, самый крупный из которых включал в себя около 3000 клеток.

Еще более невероятным оказалось то, что приблизительно у четверти упомянутых клонов были обнаружены ошибки в генах – драйверах рака, причем некоторые из них вобрали даже две или три предположительно вредные мутации. Несколько клонов имели такие же дефекты в гене, кодирующем p53 и TP53, которые часто встречаются в случаях рака у человека. Исходя из представления о списке соматических мутаций, ведущих к раку, можно было предположить, что все эти клетки вот-вот превратятся в опухоль, но они удивительным образом не выказывали никаких внешних признаков внутренней генетической нестабильности. Например, ученые выяснили, что в клонах, покрывающих всего пять квадратных сантиметров кожи, известный возбудитель рака NOTCH содержит больше мутаций, чем 5000 раковых опухолей, обобщенных в Атласе генома рака (The Cancer Genome Atlas)[27]27
  Аббревиатура TCGA (The Cancer Genome Atlas) была создана с мыслью запечатлеть четыре «буквы», из которых состоит ДНК.


[Закрыть] – крупнейшей мировой базе данных, концентрирующей опухолевые мутации. Превратится ли в конечном итоге какой-либо из этих мутировавших клонов в опухоль? Мы не знаем этого наверняка, хотя полученные результаты, безусловно, предполагают, что в здоровых тканях гораздо больше «опасных» мутаций, чем мы вообще могли себе представить. Это и есть тот хаотичный генетический ландшафт, из которого в конечном счете возникает рак.