Текст книги "Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни"

А есть ли вообще такая вещь, как норма?

Обнаружение того, что нормальные, здоровые клетки представляют собой настоящее скопище мутаций, не должно было вызвать удивление. Ведь еще в 1981 году ученые заметили в печени мышей, подвергавшихся воздействию канцерогенных веществ, участки мутировавших и потенциально раковых клеток, казавшихся под микроскопом совершенно нормальными. Две исследовательские группы независимо друг от друга выяснили, что в крови примерно каждого десятого здорового человека к 65-летнему возрасту появляются клетки, несущие в себе мутации, которые обычно наблюдаются при лейкозе. Другая команда ученых установила, что многие клетки совершенно здоровых легких содержат сбои в одном из наиболее распространенных драйверных генов, провоцирующих рак легкого. Любопытно, что еще одно исследование обнаружило аналогичное явление в случаях эндометриоза – незлокачественного, но крайне неприятного и болезненного заболевания, при котором отдельные участки ткани матки начинают расти в случайных местах женского тела. Эти блуждающие клетки матки содержат раковые мутации, которые могут распространяться и проникать в соседние ткани, но они никогда не становятся злокачественными опухолями.

Впечатляющая картина мутационной мозаики, расположившейся в здоровой ткани, была получена в 2018 году в результате исследования, которым руководил Иниго Мартинкорена, коллега Фила Джонса из Института Сэнгера. Продвигаясь от внешнего покрытия к внутренней ткани, этот специалист стремился понять природу происхождения рака пищевода – трубки, соединяющей полость рта с желудком. Образцами нормальной ткани пищевода невозможно обзавестись в ходе обычных хирургических операций, таких обрезков просто не бывает, и поэтому на сей раз их источниками стали жертвы несчастных случаев, чьи органы были переданы для трансплантаций, призванных помочь другим людям.

Заручившись дополнительным согласием семей доноров, команда собрала небольшие срезы пищевода девяти здоровых людей от 20 до 75 лет. Затем образцы, предварительно разделенные на 850 крошечных кусочков, подверглись такому же тщательному анализу на наличие раковых возбудителей, какой проводился с фрагментами кожи век.

В отличие от клеток кожи, которые «обстреливаются» канцерогенным ультрафиолетовым излучением, слизистая оболочка пищевода подвергается меньшему воздействию потенциальных канцерогенов. В то время как ежегодно в мире более миллиона человек заболевает немеланомным раком кожи, соответствующий тип рака пищевода – так называемый плоскоклеточный рак – фиксируется в пятьдесят раз реже. Иными словами, можно ожидать, что в клетках здорового пищевода мутаций окажется гораздо меньше, чем в нормальной коже, не так ли?

Нет, не так. Подобно векам, пищевод представляет собой мозаику из мутировавших клеточных клонов, однако их гораздо больше, и они крупнее. Каждый из них – это клеточный кластер, который несет в себе ту или иную мутацию важного гена рака и, разрастаясь, вытесняет соседние здоровые клетки. Неожиданностью стало то, что, хотя в пищеводе в целом встречается меньше мутаций, чем в образцах кожи людей того же возраста, Мартинкорена со своей командой обнаружил в нормальной ткани пищевода более высокую долю дефектных клонов, чреватых мутациями драйверных генов рака. Это поистине поразительно: к тому времени, когда вы достигнете среднего возраста, около половины всех клеток вашего пищевода, вероятно, будут нести злокачественную мутацию в гене NOTCH, а многие другие клетки будут иметь ошибки в иных ключевых генах.

Желая проиллюстрировать свое наблюдение, исследовательская группа включила в статью, описывающую проделанную работу, один из моих любимых примеров визуализации генетических данных: мутировавшие клоны клеток были представлены в виде кругов различных цветов и размеров, которые выглядят как сказочный старинный узор на ткани. Образцы, взятые у молодых людей в возрасте от 20 до 40 лет, разбросаны на этой диаграмме маленькими цветными пузырьками, примыкая к группе более плотно сконцентрированных кругов людей среднего возраста, которые, в свою очередь, уступают место безудержному взрыву борющихся за свободное пространство перекрывающихся овалов в том сегменте диаграммы, где представлен человек старше 70 лет. Причем вопреки тому, что каждая клетка этого человека заключала в себе одну раковую драйверную мутацию или больше, у него самого не было никаких внешних признаков, свидетельствующих о непорядке с пищеводом.

Бородавки и тому подобное

Чем активнее ученые ищут опасные мутации в нормальных клетках, тем больше они их находят. К определенному возрасту каждая из ваших клеток, вероятно, несет в себе несколько мутаций, и многие из них были бы названы драйверами рака, если бы их нашли в опухоли, а не в здоровой ткани. Неизбежный вывод заключается в том, что все наши клетки немного испорчены. И это абсолютно нормально.

«Ваша кожа – это настоящая мозаика мутаций, – бормочет Фил Джонс, вглядываясь в мое лицо, пока мы разговариваем. – У вас уже видны признаки повреждений от солнечного света, так что, вероятно, одна из двадцати клеток приобрела те же мутации, что находят при раке кожи. Это просто чтобы вы знали. Если вы проживете еще долго, то у вас может два или три раза начаться немеланомный рак кожи, который вы, скорее всего, вылечите у внимательного и дружелюбного дерматолога, – добавляет он, успокаивая меня. – Но по сравнению с количеством мутаций на всей вашей коже это число незначительно. И отсюда интересный вопрос: что же происходит между тем моментом, когда клетка просто обзаводится ненадежным геном, предрасполагающим к раку, и самим образованием шишки?»

Джонс пытался найти ответ на этот вопрос, занимаясь мышами, несущими ошибочную модификацию гена p53, которая часто встречается при раке и которую он мог активировать по команде в небольшой группе кожных клеток. Модифицированный ген связан с маркером, который заставляет клетку светиться флуоресцентным зеленым светом под объективом специального микроскопа; это позволяет обнаруживать потомство подобных клеток, как только они начинают воспроизводиться. Затем ученые щелкают генетическим «переключателем», чтобы запустить работу мутантного p53, и терпеливо наблюдают за тем, что происходит. Вначале дефектные клетки довольно быстро растут в количестве, расталкивая своих соседей и превращая небольшой участок кожи во флуоресцентное зеленое пятно. Однако вскоре темп замедляется – через полгода уплотнение еще можно заметить, но через год все возвращается к норме.

Еще более интересные дела начинаются после того, как Джонс берет этих маленьких животных с зелеными пятнышками и помещает их под ультрафиолетовую лампу, создавая мышиный эквивалент поездки на Коста-дель-Соль. Невероятно, но в течение шести недель мутантные зеленые клетки завоевывают такое же пространство, на освоение которого в обычных условиях у них ушло бы полгода; умножаясь в количестве, они быстро покрывают площадь в несколько квадратных миллиметров. На первый взгляд это не так уж и много, но для клеточного клона на мышиной спине это значительный участок. Хотя ультрафиолетовый свет, похоже, не влияет на рост нормальных клеток, он заметно ускоряет воспроизводство мутантов; в результате образуются гораздо более крупные участки из мутировавших клеток, повышая вероятность того, что одна из них получит второй «удар» по драйверному гену – и сделает еще один шаг на пути к раку. Таким образом, можно было бы ожидать, что чем дольше мыши получают свой искусственный загар, тем более вероятным становится превращение этих разрастающихся пятен в маленькие зеленые опухоли. Однако, сделав такое предположение, вы ошибетесь.

После трехмесячного пребывания под ультрафиолетовой лампой кожа мышек покрывается зелеными клетками, но через девять месяцев эти пятна начинают уменьшаться и исчезать. Используя тот же метод секвенирования ДНК, какой применялся для работы с кожей человеческих век, Джонс увидел, что зеленые пятна p53-мутантов постепенно заполняются другими клонами клеток, нагруженными еще более опасными мутациями, которые возникли под воздействием излучения и вполне могут спровоцировать рак. «Зеленая банда» может преуспеть, если она будет единственной шайкой в городе, но она быстро отступает, когда появляются новые, более грубые соседи. Однако, как обнаружил Джонс, разглядывая узор мутаций в исходных образцах век, такой поворот далеко не всегда превращается в игру на выживание. «Мы нашли единственную клетку, колонизировавшую квадратный сантиметр века, причем в ней была мутация, которая активировала ген под названием FGFR3, – рассказывает он. – Что в этом особенного? То, что FGFR3 не является возбудителем рака кожи и этот участок никогда не превратится в опухоль».

Итак, можно ли из всего сказанного заключить, что существуют такие мутации, которые «полезны» для нас, – генерирующие клоны «добропорядочных» клеток, никогда не доставляющих проблем? Как объясняет Джонс, активирующие дефекты в FGFR3 обнаруживаются при себорейном кератозе – заболевании, при котором у человека появляются участки более темной чешуйчатой кожи, похожие на восковые бородавки. Это очень распространенная болезнь, особенно среди людей старше 50 лет, однако она безвредна. Встав на путь кератоза, клетка, по всей видимости, выбирает безопасный эволюционный маршрут, который не дает ей «сойти с рельсов» и превратиться в зловещий рак. Почему же в таком случае, спрашиваю я Джонса, мы не можем использовать эти знания, чтобы придумать какую-то мазь, способную защитить нас от рака кожи, направляя клетки по менее опасному пути? «Проблема в том, что этот ваш волшебный крем просто превратит ваше лицо в огромную ходячую бородавку, – отвечает он. – А вот если бы удалось придумать чудо-крем, который не имел бы подобного эффекта, то и разговора бы не было».

Работа Джонса в основном концентрируется на немеланомном раке кожи – на опухолях, которые редко убивают. Однако с учетом того что остальной организм, где развивается по-настоящему смертельный рак, тоже является мозаикой из мутаций, такой подход может сработать и там. Размышления о том, как поддержать здоровые клетки в подавлении мутантных клонов или даже поощрить рост клонов с более «добропорядочным» поведением, переворачивают с ног на голову всю парадигму разработки противораковых препаратов, в настоящее время нацеленных исключительно на больные клетки.

Тем не менее мы не можем целиком и полностью полагаться на принцип «враг моего врага – мой друг»: нам следует опасаться непредвиденных последствий, вытекающих из подобного рода биоинженерных разработок. Прежде чем приступить к подобному делу, нам нужно расширить собственные знания о происхождении и поведении различных «банд» и «племен» в человеческом организме, чтобы случайно не создать смертельно опасного монстра.

Наблюдение исследователей из Института Сэнгера, подметивших, что определенные мутации чаще встречаются в нормальных тканях, чем в опухолях, представляется в высшей степени интересным: оно свидетельствует о том, что некоторые изменения в так называемых раковых генах способны производить защитный эффект. Например, активированный онкоген может инициировать бешеное воспроизведение клеток, однако они истощатся еще до превращения в полноценную опухоль, поскольку деление будет запущено тогда, когда клетка еще не будет к нему готова.

Другой тип мутации может поставить клетки в невыгодное положение с точки зрения конкуренции, вынудив один клон расти медленнее соседнего, что закончится его гибелью. Однако решающее значение в подобных ситуациях имеет время: такие изменения превратились бы в преимущество, если бы они появлялись позже, в ходе разрастания опухоли, позволяя раковым клеткам усердно трудиться и воспроизводиться, пока их хромосомы становятся все более поврежденными, а среда вокруг растущей опухоли – все более токсичной.

Наконец, следует отметить, что современная одержимость продуктами драйверных мутаций в опухолях может привести к обратному эффекту, если большая часть наших нормальных тканей переполнится точно такими же ошибками. С учетом зафиксированного Филом Джонсом и его командой факта: многие клетки внешне здоровой кожи и столь же здоровой ткани пищевода все-таки содержат мутации гена NOTCH, уподобляясь в этом значительной доле опухолей, попытки уничтожить каждую из этих мутировавших клеток рака могут обернуться серьезными и непредвиденными последствиями где-то еще.

Когда начинается рак?

Огромный массив накопленных данных, свидетельствующих о том, что здоровые и доброкачественные ткани содержат в себе массу якобы опасных мутаций, поднимает интригующие вопросы: так что такое рак и когда именно он начинается? Отказавшись от восприятия нашего тела в качестве упорядоченного набора нормальных клеток, мы получаем иную картину, в которой здоровая ткань предстает динамично меняющейся мозаикой из клонов, находящихся на различных стадиях мутационного беспорядка, расширяющихся и сокращающихся по мере их перемещения в пространстве и противоборства друг с другом. Некоторые мутации замедляют рост клона или даже вовсе убивают его, в то время как другие ускоряют процесс его разрастания, но в конечном счете поддерживается сбалансированный вариант статус-кво.

Проблемы начинаются лишь после того, как клетка подхватывает драйверную мутацию и начинает воспроизводиться быстрее, чем соседние, создавая группу из сотен или даже тысяч дочерних клеток, каждая из которых имеет один и тот же генетический дефект. Удар по второму драйверу более вероятен в отношении любой клетки именно этой большой зоны хотя бы потому, что их больше, чем неповрежденных соседей, причем цикл повторяется снова и снова. Удар, распространение, удар, распространение – и так до тех пор, пока одна из клеток не накопит достаточно мутаций, чтобы запустить образование опухоли. Это соответствует классической фогельграмме, где клетки должны собрать определенный набор мутаций, чтобы совершить скачок к раку. На фоне того, что организм состоит из триллионов клеток, которые за время жизни претерпевают миллионы делений, возникновение рака можно считать своего рода лотереей.

Согласно преобладающей сегодня концепции, выстраиваемой и уточняемой на протяжении большей части столетия, рак начинается с того, что нормальная клетка пошагово набирает дефекты в своих важнейших генах, а это в конечном счете приводит к появлению агрессивной и инвазивной опухоли. Однако если все наши клетки, особенно к достижению нами среднего возраста, оказываются поврежденными, то почему же у нас нет огромного множества опухолей во всех частях тела? Что конкретно превращает просто «грустную» клетку в «очень плохую» клетку?

5
Когда хорошие клетки становятся плохими

Немного математики.

Мы привыкли думать, что рак – это весьма распространенное явление. Однако если взять за точку отсчета отдельного человека, то эта болезнь окажется исключительно редкой. Человеческое существо состоит из более чем 30 триллионов клеток, в течение жизни претерпевающих миллиарды делений. Теоретически любая из них может вызвать рак, но практически этого не делает почти ни одна. Согласно теории соматических мутаций, утверждающей, что здоровая клетка становится злокачественной после того, как накопит ряд драйверных мутаций, это похоже на лотерею, где ваши шансы выиграть составляют один к десяти с четырнадцатью дополнительными нулями – столько же звезд находится в тысяче галактик размером с Млечный Путь. По мере того как число мутаций в наших клетках с годами растет, мы покупаем миллионы и миллионы билетов, но, возможно, лишь один из них сорвет джекпот.

Есть, однако, несколько факторов, которые увеличивают шансы на то, что такое произойдет. Один из них – воздействие канцерогенных химических веществ или радиации. Другой фактор выделили Фил Джонс и Иниго Мартинкорена, показавшие, что с возрастом наши здоровые ткани превращаются в мозаику мутировавших клеточных клонов. Единственное «попадание» в драйверный ген способно увеличить число клеток, несущих в себе ошибку, в десятки раз по сравнению с исходным состоянием, повышая шансы, что одна из этих клеток получит повторный удар, позволяющий ей переиграть своих соседей и превратиться в еще более агрессивный клон. Удар, экспансия, удар, экспансия. Дело обстоит вовсе не так, что одной клетке приходится собирать полный набор драйверных мутаций – будь оно так, шансы заболеть действительно оставались бы мизерными; раку способствует то, что каждый кластер последовательно мутировавших клеток расширяется чуть больше и чуть быстрее, чем его соседи. Что-то подобное происходило бы, если бы вы после каждого угаданного числа получали в десять раз больше лотерейных билетов, заметно увеличивая свои шансы на выигрышную комбинацию.

Интересующие нас процессы запускаются довольно быстро. Несколько походов на пляж спровоцируют десяток мутаций в каждой клетке кожи. Пятнадцать выкуренных сигарет способны вызвать потенциально опасную мутацию. В целом в любой пятерке ваших клеток есть, вероятно, одна, несущая в себе мутацию так называемого ракового гена. Для тех клеток, которые имеют две или три мутации, доля будет поменьше. Кроме того, где-то в вашем теле наверняка таится множество крошечных опухолей, которые уже собрали полный набор.

Однако следует ли слишком уж волноваться? К определенному возрасту в организме каждого из нас, наверное, уже имеются какие-то странности: об этом свидетельствуют вскрытия людей, погибших из-за несчастных случаев. Так, по крайней мере у трети женщин старше 40 лет есть крошечная опухоль в груди. Тем не менее лишь у одной из сотни в этом возрасте будет диагностирован рак, а многие из них проживут всю оставшуюся жизнь без официального диагноза. То же самое касается и рака предстательной железы, на что впервые обратили внимание еще в 1930-е годы: гораздо больше мужчин умрут с этим заболеванием, чем из-за этого заболевания. Практически каждый человек в возрасте от 50 до 70 лет обладает неразвившейся опухолью щитовидной железы, однако лишь у одного из тысячи будет диагностирован полноценный рак этого органа. В целом чуть меньше половины из нас в какой-то момент своей жизни получат онкологический диагноз.

В биологической «бухгалтерии» есть и другие несоответствия. Рак тонкого кишечника наблюдается редко, но зато опухоли в толстом кишечнике встречаются в 30 раз чаще, хотя эти соседние участки желудочно-кишечного тракта почти не отличаются друг от друга в биологическом плане. Если рак считать сугубо следствием накопления определенного набора мутаций в ключевых драйверных генах, то почему для рака матки или кишечника требуется десять «попаданий», для опухоли в печени достаточно четырех, а онкологическое заболевание яичников или щитовидной железы запускается всего лишь одним? Кроме того, если различные виды рака вызываются разным количеством мутаций, то можно ожидать, что некоторые из онкологических заболеваний будут в течение жизни начинаться раньше других. Так почему же шансы заболеть почти всеми видами рака остаются довольно низкими примерно до шестидесяти лет, хотя наша нормальная ткань испещрена мутациями уже к среднему возрасту?

Это происходит вовсе не потому, что по мере приближения к пенсии мы начинаем накапливать катастрофические генетические ошибки все быстрее и быстрее. Пусть это покажется не слишком логичным, но максимум мутаций усваивается нашим организмом при первом приливе молодости. Каждый раз, когда клетка копирует свою ДНК и делится, возникает вероятность ошибки; особенно опасно, когда подобное происходит в стволовых клетках, которые отвечают за поддержание нашего тела на протяжении всей жизни. Чрезвычайная активность клеточного деления, требующаяся организму для того, чтобы превратиться из яйцеклетки во взрослую особь, не может не ошеломлять, особенно если сравнивать ее с повседневным поддержанием нашей жизнедеятельности в течение оставшихся лет. Всего за девять месяцев будущий человек превращается из одной клетки в беспокойное и шумливое существо, состоящее из миллиардов клеток и наращивающее свой клеточный арсенал с каждой новой отметкой на дверном косяке. В действительности вы приобретаете половину мутаций семидесятилетнего старика уже к восемнадцати годам; правда, риск заболеть раком для вас будет составлять лишь один процент.

Кроме того, дело не только в количестве мутаций. У курильщиков гораздо больше шансов заболеть раком легкого, чем у некурящих, поскольку вдыхание субстанций, повреждающих ДНК, делает мутации в важнейших генах – драйверах рака более вероятными. Таким образом, можно ожидать, что курильщики должны заболевать раком легкого значительно раньше, чем те страдающие от него люди, которые никогда не имели этой вредной привычки. Однако, сделав такое предположение, вы ошибетесь: рак легкого в обеих группах обычно диагностируют в один и тот же период жизни – где-то после шестидесяти лет. Курение сильно влияет на то, заболеете ли вы раком легкого, но не на то, когда именно это произойдет.

Что-то не складывается.

Уединившись на кафедре биохимии и молекулярной генетики в кампусе Колорадского университета в Авроре, на краю Скалистых гор, профессор Джеймс Дегрегори работал над теорией, объясняющей внутренние несостыковки того явления, которое он называет «адаптивным онкогенезом». По его мнению, жизнь (по крайней мере в плане риска развития рака) не является линейной прогрессией, разворачивающейся от колыбели к могиле. Если посмотреть на статистику, шансы умереть от болезни в любом возрасте от 18 до 36 лет примерно одинаковы. А вот затем дела идут под горку, и с каждым новым десятилетием процесс лишь ускоряется. Многие ученые сосредоточиваются на завершающей части этого пути – их интересует, почему мы чаще заболеваем раком в зрелом возрасте, – но у Дегрегори большее любопытство вызывает вопрос о том, почему у нас гораздо меньше шансов обзавестись онкологическим заболеванием, пока мы молоды.

На протяжении многих тысячелетий истории человечества эволюция формировала нашу биологию таким образом, чтобы поддерживать нас живыми до тех пор, пока это целесообразно, но не дольше. Половая зрелость всегда важнее долголетия: с точки зрения эволюции приоритетное значение имеет успешное воспроизводство. За тысячи лет наш вид эволюционно приучался поддерживать здоровье и подавлять развитие рака в течение детства, юношества и раннего среднего возраста. Древние люди с генетическими изменениями, делающими их подверженными раку еще до того, как они вырастят детей, не имели шансов передавать свои бесполезные гены следующему поколению. Так складывалась популяция, которая до завершения репродуктивного возраста не знает особых проблем со здоровьем.

Если же взглянуть на дело с другой стороны, то можно констатировать, что резкий рост заболеваемости раком после 60 лет предполагает, что, как бы мы ни любили своих бабушек и дедушек и как бы мы ни ценили их помощь в уходе за нашими детьми, естественный отбор установил для их биологии своеобразный «срок годности». Теория Дегрегори объясняет, каким образом этот временной лимит соблюдается на клеточном уровне. Опираясь на вековую теорию эволюции, он переносит внимание с крупномасштабных адаптаций видов, появлявшихся по мере их распространения по планете, на эволюцию раковых клеток в мире тела.

Прежде чем мы углубимся в дебри адаптивного онкогенеза, необходимо напомнить о нескольких ключевых постулатах, которые связаны с идеей эволюции путем естественного отбора. Во-первых, вы должны воспроизводиться, иначе вы не сможете передать свои гены. Во-вторых, любая популяция организмов – от клеток до уток, от кошек до блошек, от цветка до барсука – будет содержать особей с различной генетикой. В каждой из них окажется множество таких генетических вариаций, которые, почти никак не сказываясь на репродуктивных шансах, будут то появляться, то исчезать. Это явление называется дрейфом генов или нейтральной эволюцией в пределах популяции.

Иногда изменения бывают благотворными. Например, гепард с генетической вариацией, которая позволяет ему бегать немного быстрее, чем бегают его собратья, с большей вероятностью прикончит добычу и захватит ее основную долю. Больше пищи – больше здоровья и больше плодовитости: следовательно, для особи повышается вероятность обретения партнера для спаривания и передачи своих «прытких» генов дальше. Со временем все большее число представителей популяции станет обладать генетическим набором, обеспечивающим повышенную прыткость: таков пример положительного (или очищающего) отбора. И напротив, генетические вариации, мешающие охоте или другой деятельности, способствующей успешному размножению, как правило, выпалываются: они подвергаются негативному отбору, не передаваясь по наследству.

Наконец, разговор о естественном отборе – это не про гены и не про мутации как таковые. Речь идет лишь о том, насколько хорошо те или иные генетические вариации позволяют организму выживать и воспроизводиться в его среде обитания, т. е. о приспосабливаемости. Новые генетические модификации возникают постоянно – либо из-за биохимических проблем внутри клеток, либо же в силу внешнего воздействия повреждающих ДНК факторов типа химических субстанций и радиации. В основном подобные модификации будут нейтральными или отрицательными. Очень редко они окажутся положительными, причем, станут ли они таковыми, зависит исключительно от окружающей среды. Естественный отбор иногда ошибочно именуют «выживанием наиболее приспособленных», подразумевая под этим то, что организмы, которые крупнее, сильнее или еще как-то совершеннее своих собратьев, обязательно преуспеют. Однако на самом деле правильно говорить о выживании не носителей тех или иных качеств, а самих этих качеств – о сохранении «наилучшей приспосабливаемости».

Важно подчеркнуть, что до тех пор, пока окружающая среда остается неизменной, селективное давление в пользу каких-либо радикальных физических изменений полностью отсутствует. Вспомните о так называемых «живых ископаемых», подобных нынешним крабам-мечехвостам, которые кажутся неотличимыми от своих предков, рыскавших по морям 450 млн лет назад. В генетическом плане, разумеется, под «капотом» что-то «подкручивали», но эти существа настолько хорошо адаптированы к своему образу жизни, что любые серьезные изменения, скорее всего, пагубно скажутся на их приспособленности и вряд ли распространятся в популяции. Естественный отбор «отточил» меченосца столь идеальным образом, что для улучшения той кондиции «в самый раз», на которую ушло полмиллиарда лет, потребовались бы какие-то совершенно невообразимые мутационные новшества. Используя лексику эволюции, описанный случай можно назвать «пиковой приспосабливаемостью» – или, проще говоря, здесь очень уместно правило «не надо чинить то, что не сломалось».

Дефиниция приспосабливаемости для конкретного организма полностью зависит от среды, в которой он обитает. Слепые пещерные рыбы не живут долго в ярко освещенных открытых водах, но зато они прекрасно себя чувствуют в темных пещерах, которых стараются избегать зрячие морские хищники. Белые медведи в меховых шубах прекрасно приспособлены к жизни, охоте и размножению в ледяной Арктике, но, когда вокруг них становится теплее, им приходится бороться за выживание. Эволюция наиболее заметна в те периоды, когда окружающая среда меняется, а быстрые перемены в условиях жизни приводят к скорому отбору (или скорому вымиранию).

Согласно гипотезе адаптивного онкогенеза, мы можем разобраться в возникновении рака, опираясь на те же самые принципы. За сотни тысяч лет стволовые клетки в органах человеческого тела сделались в высшей степени адаптированными к конкретному биологическому ландшафту, будь то гладкие и плоские участки кожи, быстрые потоки крови в кровеносной системе, губчатое легкое или волнообразный кишечник. Эволюция, и это важно подчеркнуть, позаботилась о том, чтобы приспособленность клеток была максимальной именно в энергичной и цветущей среде молодого тела. Подобно крабу-мечехвосту, физически не менявшемуся благодаря тому, что он идеально приспособлен к существованию на песчаных берегах, человеческие стволовые клетки тяготеют к поддержанию статус-кво в наших тканях до тех пор, пока их молодая среда остается неизменной.

Пока мы идем по жизни, клетки собирают собственные уникальные коллекции мутаций, творя мозаику генетического разнообразия, выступающего в качестве «топлива» для естественного отбора. Поскольку стволовые клетки идеально приспособлены к жизни в молодых тканях, большая часть мутаций будет, вероятно, сказываться на приспосабливаемости нейтрально или отрицательно, а поврежденные клетки будут вынуждены либо воспроизводиться медленнее своих здоровых соседей, либо вообще сдаваться и умирать. Изредка, впрочем, может появляться какая-нибудь полезная мутация, которая даст клетке небольшое преимущество перед соседями, позволив ей размножаться чуть быстрее и тем самым расширить свой ареал, – такое изменение, кстати, станет сигналом, что сделан шаг к образованию опухоли, – но эти мутантные клетки должны обладать наивысшей степенью приспособленности, чтобы конкурировать с молодыми стволовыми клетками на их домашней территории. Мы знаем, что такое все же иногда происходит, поскольку у людей обнаруживают рак и в 20, и в 30, и в 40, и в 50 лет, но подобные случаи чаще всего связаны с наследованием поврежденного гена, который передвигает каждую клетку организма на шаг ближе к заболеванию.

Когда мы становимся старше, картина начинает меняться. Вступая в пятый десяток, я остро чувствую, что все начинает разваливаться. Причем разговор не только о седых волосах, обвисшей груди и растущем беспокойстве относительно того, можно ли мне до сих пор носить короткую юбку. Я говорю о том, что происходит с возрастом на клеточном уровне. Мы, если повезет, живем в своих телах восемь десятилетий или даже дольше, и, разумеется, со временем они неизбежно начинают выглядеть немного потрепанными.

По мере того как продолжается жизнь, наши ткани и органы накапливают повреждения. Несмотря на все усилия клеточных «ремонтных бригад», в теле множатся мутации, которые меняют молекулярный состав и поведение клеток, а также преобразуют среду, в которой они живут. Эти изменения не только увеличивают вероятность чреватых возникновением рака сбоев в ключевых драйверных генах. Они также влияют на все прочие гены, которые важны для нормального функционирования и восстановления клеток, нарушая передачу клеточных сигналов, вмешиваясь в работу молекулярной «липучки», которая удерживает клетки вместе, меняя уровень гормонов и вообще генерируя беспорядок.