Текст книги "Математика жизни и смерти. 7 математических принципов, формирующих нашу жизнь"

К старости время летит

Помните, когда вы были моложе, летние каникулы казались вечностью? Для моих детей четырех и шести лет ожидание следующих рождественских праздников кажется невообразимо долгим. Напротив, чем старше становлюсь я сам, тем быстрее, с пугающей скоростью летит время: дни сливаются в недели, те – в месяцы, и все исчезает в бездонной воронке прошлого. Каждую неделю я общаюсь со своими родителями, которым уже за семьдесят, и у меня создается впечатление, что у них едва хватает времени, чтобы ответить на мой звонок, настолько они загружены другими делами в своем плотном графике. Когда же я спрашиваю их, чем они занимались на этой неделе, мне часто кажется, что все их тяжкие заботы у меня уложились бы в один рабочий день. Но с другой стороны – что я могу знать о нехватке времени? У меня всего лишь двое детей, работа на полную ставку и книга, которую нужно написать.

Конечно, мне не стоило бы особенно язвить в адрес родителей, поскольку воспринимаемое время, похоже, действительно бежит тем быстрее, чем старше мы становимся, а в нас крепнет убеждение, что времени нам постоянно не хватает[42]42
  Block, R. A., Zakay, D., & Hancock, P. A. (1999). Developmental changes in human duration judgments: a meta-analytic review. Developmental Review, 19 (1), 183–211. https://doi.org/10.1006/DREV.1998.0475


[Закрыть]. В эксперименте, проведенном в 1996 году, группу молодых (19–24 лет) и пожилых людей (60–80 лет) попросили сосчитать три минуты в уме. Чувство времени в группе молодежи оказалось почти идеальным – в среднем подсчет занял три минуты и три секунды реального времени, а вот старшая группа в среднем вела подсчет ошеломляющие три минуты сорок секунд [43]43
  Mangan, P., Bolinskey, P., & Rutherford, A. (1997). Underestimation of time during aging: the result of age-related dopaminergic changes. In Annual Meeting of the Society for Neuroscience.


[Закрыть]. В похожих экспериментах участников просили оценить продолжительность фиксированного периода времени, в течение которого они выполняли задание[44]44
  Craik, F. I. M., & Hay, J. F. (1999). Aging and judgments of duration: Effects of task complexity and method of estimation. Perception & Psychophysics, 61 (3), 549–60. https://doi.org/10.3758/BF03211972


[Закрыть]. Пожилые участники постоянно считали, что времени прошло меньше, чем молодые. Так, к исходу двух минут реального времени старшая группа в среднем насчитывала в уме менее пятидесяти секунд, недоумевая, куда делись оставшиеся минута и десять секунд.

Это ускорение времени в нашем восприятии практически никак не связано с тем, что мы оставили позади беззаботную юность и заполнили свое расписание взрослыми обязанностями. Вообще феномену возрастного ощущения ускорения времени есть несколько конкурирующих объяснений. Одна из теорий связана с тем, что по мере старения человека его метаболизм замедляется, соответствуя замедлению сердцебиения и дыхания [45]45
  Church, R. M. (1984). Properties of the Internal Clock. Annals of the New York Academy of Sciences, 423 (1), 566–82. https://doi.org/10.1111/j.1749–6632.1984.tb23459.x Craik, F. I. M., & Hay, J. F. (1999). Aging and judgments of duration: effects of task complexity and method of estimation. Perception & Psychophysics, 61 (3), 549–60. https://doi.org/10.3758/BF03211972 Gibbon, J., Church, R. M., & Meck, W. H. (1984). Scalar timing in memory. Annals of the New York Academy of Sciences, 423 (1 Timing and Ti), 52–77. https://doi.org/10.1111/j.1749–6632.1984.tb23417.x


[Закрыть]. Подобно хронометру, настроенному на быстрый ход, детские версии этих биологических часов тикают быстрее. За фиксированный промежуток времени их биологические регуляторы ритма (например, дыхание или сердцебиение) проходят больше циклов, заставляя чувствовать, что времени прошло больше.

Альтернативная теория предполагает, что наше восприятие хода времени зависит от объема новой информации, которую мы воспринимаем из окружающего мира [46]46
  Pennisi, E. (2001). The human genome. Science, 291 (5507), 1177–80. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.291.5507.1177


[Закрыть]. Чем больше новых впечатлений, тем больше времени требуется мозгу для обработки информации. Соответствующий период кажется, по крайней мере в ретроспективе, более продолжительным. Этот аргумент можно использовать для объяснения «кинематографического» восприятия событий, разыгрывающихся, словно в замедленной съемке, в моменты, непосредственно предшествующие тем же дорожным авариям. Ситуация для жертвы ДТП в этих сценариях незнакома настолько, что объем новой воспринимаемой информации огромен. Дело может быть в том, что в такой момент замедляется не само время, а наше ретроспективное воспоминание о событиях, так как наш мозг записывает более подробные воспоминания, основываясь на обрабатываемом потоке данных. Эксперименты на испытуемых, испытывавших незнакомое для себя ощущение свободного падения, показали, что так и происходит[47]47
  Stetson, C., Fiesta, M. P., & Eagleman, D. M. (2007). Does time really slow down during a frightening event? PLoS ONE, 2 (12), e1295. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001295


[Закрыть].

Эта теория хорошо вяжется с ускорением воспринимаемого времени. С возрастом мы все лучше узнаем окружающую нас среду и накапливаем определенный жизненный опыт. Наши ежедневные поездки, которые поначалу могли показаться долгими и трудными, полными новых достопримечательностей и потенциальных приключений, теперь пролетают мгновенно, пока мы следуем знакомыми маршрутами на автопилоте.

Для детей все иначе. Их миры – это удивительные места, богатые незнакомыми впечатлениями. Маленькие дети постоянно перестраивают свои модели окружающего мира, что требует умственных усилий и, кажется, заставляет стрелки часов идти медленнее, чем у погрязших в рутине взрослых. Чем больше мы погружаемся в повседневные дела, тем быстрее для нас бежит время, а с возрастом мир в целом становится все однообразнее. Эта теория предполагает, что для того, чтобы продлить время, мы должны наполнять нашу жизнь новыми и разнообразными переживаниями, избегая времязатратной рутины повседневной жизни.

Однако ни одной из этих теорий не удается объяснить, почему наше восприятие времени ускоряется, похоже, с почти идеально равномерной регулярностью. Тот факт, что продолжительность фиксированного промежутка времени, похоже, постоянно сокращается по мере нашего старения, предполагает некую «экспоненциальную шкалу» времени. В отличие от традиционных линейных экспоненциальные шкалы используются для измерения величин, которые варьируются в огромном диапазоне различных значений. Наиболее известными примерами являются шкалы для энергетических волн, таких как звук, измеряемый в децибелах, или сейсмическая активность. На экспоненциальной шкале Рихтера (для землетрясений) увеличение магнитуды с 10 до 11 будет соответствовать десятикратному увеличению земных колебаний, а не 10-процентному, как на линейной шкале. С одной стороны, шкала Рихтера способна отображать совсем слабые толчки, как в Мехико в июне 2018 года, когда мексиканские футбольные болельщики сотрясали город, празднуя гол своей сборной в ворота команды Германии на чемпионате мира по футболу. С другой стороны, по той же шкале регистрировалось землетрясение в Вальдивии в Чили в 1960 году. В результате землетрясения магнитудой 9,6 балла высвободилась энергия, эквивалентная более четверти миллиона атомных бомб, сброшенных на Хиросиму.

Если длительность периода оценивается пропорционально времени уже прожитой жизни, то экспоненциальная модель воспринимаемого времени имеет смысл. В мои 34 года на год приходится чуть менее 3 % моей жизни. В этот период кажется, что новые дни рождения случаются как-то слишком часто. Но от десятилетнего, которому следующий набор подарков приходится ждать в течение 10 % своей жизни, требуется почти безграничное терпение. Для моего четырехлетнего сына мысль о том, что ему придется ждать четверть жизни, пока он снова станет именинником, почти невыносима. При такой экспоненциальной модели пропорциональное увеличение возраста четырехлетнего ребенка между его днями рождения эквивалентно периоду ожидания 40-летнего до его следующего круглого юбилея, когда ему стукнет 50. С этой точки зрения идея, что по мере старения время в нашем восприятии ускоряется, выглядит вполне логичной.

Мы нередко разделяем нашу жизнь на десятилетия – беззаботные двадцатилетние, серьезные тридцатилетние и так далее – подразумевая, что каждый такой период должен быть равнозначен. Однако, если время действительно ускоряется по экспоненте, то части нашей жизни, разные по абсолютной длительности, могут казаться нам одинаковыми по продолжительности. В экспоненциальной модели периоды от 5 до 10 лет, от 10 до 20, от 20 до 40 и даже от 40 до 80 лет могут показаться одинаково длинными или короткими. Я не хотел бы подталкивать вас к лихорадочному составлению списка дел, которые надо успеть в жизни, но в рамках этой модели 40-летний период между 40 и 80 годами, охватывающий большую часть среднего возраста и старости, может промелькнуть так же быстро, как и пять лет между вашими пятым и десятым днями рождения.

Возможно, отбывающим срок за мошенничество с пирамидой «Отдай и получи» пенсионеркам Фокс и Чалмерс послужит некоторым утешением то, что однообразие тюремной жизни или просто экспоненциально увеличивающийся ход воспринимаемого времени должны заставить срок их заключения пролететь – в их глазах – очень быстро.

За участие в этой схеме осуждены девять женщин. Хотя некоторых из них заставили вернуть часть денег, заработанных мошенническим путем, из миллионов фунтов стерлингов, вложенных в программы, возместить удалось очень мало. Ни пенса из этой суммы не попало к обманутым вкладчикам – простодушным жертвам, потерявшим все сбережения из-за недооценивания силы экспоненциального роста.

От взрыва ядерного реактора до взрывного роста народонаселения, от распространения вируса до распространения вирусной маркетинговой кампании экспоненциальный рост и распад могут играть незаметную, но часто решающую роль в жизни обычных людей, подобных нам с вами. Анализ явлений и процессов, развивающихся по экспоненте, породил отрасли науки, способные доказательно выявлять преступников и в буквальном смысле разрушать миры. Неумение мыслить экспоненциально приводит к тому, что наши решения, подобно неконтролируемым цепным ядерным реакциям, приносят неожиданные и далеко – по экспоненте – идущие последствия. Экспоненциальный темп развития технологий в эпоху персонализированной медицины, когда любой человек может получить полную карту своей ДНК за относительно скромную сумму, невероятно ускорился – вместе с другими инновациями. Эта революция в исследовании генома способна дать беспрецедентное представление о нашем здоровье и его особенностях у каждого, если – как мы увидим в следующей главе – математика, лежащая в основе современной медицины, сможет идти в ногу со временем.

Глава 2
Чувствительность, специфичность[48]48
  Чувствительность и специфичность – парные статистические показатели эффективности диагностического теста по выявлению больных и здоровых. – Прим. пер.


[Закрыть] и альтернативные варианты: почему нужна математика в медицине

Увидев в моем электронном почтовом ящике непрочитанное письмо, я сразу ощутил всплеск адреналина. Он начался у меня в животе и пошел вниз по рукам. Пальцы задрожали. Дыхание перехватило. Пульс колотился в висках. Я открыл сообщение и, пропустив вводную часть, сразу же нажал на ссылку «Просмотр результатов». Открылось окно браузера, я вошел в систему и нажал на раздел «Генетические факторы риска». Просканировав список, я выдохнул с облегчением: «Болезнь Паркинсона – генетических вариантов не обнаружено», «BRCA1/BRCA2[49]49
  Различные варианты генов рака груди. – Прим. пер.


[Закрыть]⁸ – генетических вариантов не обнаружено», «Возрастная макулярная дегенерация – генетических вариантов не обнаружено». Пока я прокручивал список болезней, к которым не был генетически предрасположен, мое беспокойство утихало. Когда же я добрался до нижней части списка «генетических вариантов не обнаружено», мои глаза вернулись к одной пропущенной мной записи, которая осталась на периферии: «Болезнь Альцгеймера – повышенный риск».

Начиная писать эту книгу, я думал, что было бы интересно исследовать математику, лежащую в основе генетических тестов. Так что я обратился в 23andMe [50]50
  Частная биотехнологическая компания в США. – Прим. ред.


[Закрыть], самую, пожалуй, известную компанию в области индивидуальной геномики [51]51
  Раздел молекулярной генетики, посвященный изучению генома и генов живых организмов. – Прим. ред.


[Закрыть]. Пройти подобный тест самому – разве не лучший способ понять результаты исследования генома? Компания послала мне пробирку (обошлось это недешево), куда надо было собрать два миллилитра слюны. Запечатанную пробирку я отправил обратно; 23andMe обещала более 90 отчетов о моих генетических признаках, состоянии здоровья и даже моей родословной. В течение следующих нескольких месяцев я не задумывался над этим, поскольку особенно не рассчитывал на какие-то невероятные откровения и открытия. Однако, когда пришло письмо, меня внезапно осенило, что всего в паре кликов лежит полная карта моего будущего здоровья. И вот я сижу перед монитором, лицом к лицу с тем, что угрожает мне весьма неприятными последствиями.

Чтобы лучше понять, что такое «повышенный риск», я скачал полный 14-страничный отчет о моем риске Альцгеймера. Я весьма поверхностно представлял, что такое болезнь Альцгеймера, и хотел узнать больше. Первое предложение отчета только усилило мое беспокойство: «Болезнь Альцгеймера характеризуется потерей памяти, снижением когнитивных способностей и личностными изменениями». Читая дальше, я обнаружил, что в 23andMe обнаружили вариант epsilon-4 (ε4) в одной из двух копий гена аполипопротеина E (APOE). Первая количественная информация в докладе информировала меня, что «…в среднем у человека европейского происхождения с этим генетическим вариантом вероятность развития болезни Альцгеймера с поздним началом к 75 годам составляет 4–7 %, а к 85 годам – 20–23 %».

Эти цифры явно несли некий абстрактный смысл, мне было трудно их интерпретировать. Прежде всего я хотел получить ответы на три вопроса. Во-первых, могу ли я предпринять что-то конкретное в связи с новообретенным угрожающим «диагнозом»? Во-вторых, насколько серьезно мое положение в сравнении со среднестатистическим человеком? Наконец, насколько я могу доверять цифрам, которые предоставили мне в 23andMe? Листая отчет, я наткнулся на информацию, которая ответила на мой первый вопрос: «В настоящее время известного способа профилактики или лечения болезни Альцгеймера не существует». Чтобы найти ответы на другие вопросы, мне нужно было изучить отчет тщательнее. Мой интерес к математической интерпретации генетических тестов внезапно стал намного более насущным и личным.

•

По мере того как медицина становится все более сопряженной с числами дисциплиной, математические формулы все чаще обеспечивают беспристрастную основу для принятия ключевых решений, будь то назначение определенного вида лечения или, на более личном уровне, выбор образа жизни. В данной главе мы рассмотрим эти формулы, чтобы выяснить, имеют ли они надежную научную основу или же просто устаревшая нумерология, которую необходимо проигнорировать и более к ней не возвращаться. По иронии судьбы в поиске более совершенных методов анализа мы будем опираться на математические приемы многовековой давности.

По мере развития технологий для диагностики нас все чаще оценивают с медицинской точки зрения. Мы изучим удивительное влияние ложноположительных результатов на наиболее распространенные программы медосмотров и разберемся, как тесты могут быть одновременно высокоточными и в то же время очень неточными. Мы столкнемся с дилеммами, возникающими при использовании таких инструментов, как тесты на беременность, которые дают и ложноположительные, и ложноотрицательные результаты, и посмотрим, как можно эффективно использовать эти неправильные результаты в различных диагностических контекстах.

Определение геномной последовательности, носимые технологии [52]52
  Устройства, которые мы можем надеть и носить – от фитнес-браслетов до умной одежды со встроенными термоэлементами или светодиодами, меняющими цвет ткани. – Прим. ред.


[Закрыть] и достижения в области искусственного интеллекта привели нас на порог эпохи персонализированной медицины. Пока мы делаем первые несмелые шаги в новой эре здравоохранения, я буду по-новому интерпретировать результаты собственного ДНК-теста, чтобы понять, как на самом деле выглядят мои шансы на развитие болезни Альцгеймера, и определить, выдержит ли проверку ультрамодная математическая методология, используемая для интерпретации индивидуальных генетических тестов.

Каковы шансы?

В 2007 году 23andMe, названная в честь 23 пар хромосом, составляющих типичную человеческую ДНК, стала первой компанией, предложившей персональный анализ ДНК с целью установления родословной клиента. В следующем году, благодаря инвестициям от Google в размере 4 миллионов долларов, 23andMe выпустила на рынок слюнный тест, с помощью которого можно было оценить предрасположенность к почти 100 различным заболеваниям – от непереносимости алкоголя до мерцательной аритмии. Их список генетических признаков был настолько исчерпывающим, а результаты анализов имели настолько мощный трансформационный потенциал, что журнал «Тайм» присвоил тесту статус «изобретения года».

Но музыка для 23andMe играла недолго. В 2010 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) уведомило компанию, занимающуюся персональной геномикой, что их тесты считаются медицинскими приборами и поэтому требуют федеральной сертификации. В 2013 году FDA выпустила в адрес 23andMe, которая так и не получила нужного сертификата, предписание приостановить продажу индивидуальных тестов с указаниями предрасположенностей к заболеваниям до тех пор, пока точность этих тестов не будет подтверждена. Клиенты 23andMe подали коллективный иск на нее, утверждая, что были введены в заблуждение относительно того, какую информацию может предоставлять им компания-профайлер [53]53
  Компания, занимающаяся составлением персональной генетической карты. – Прим. пер.


[Закрыть]. В разгар этих неприятностей, в декабре 2014 года 23andMe запустили свой сервис в области здравоохранения в Великобритании. Учитывая эти противоречия, я задумался о том, какие результаты анализа своей ДНК я получил бы, отправь я им образец еще тогда.

Читая об опыте 33-летнего веб-разработчика Мэтта Фендера в «Нью-Йорк Таймс», я лишь утвердился в своих сомнениях. Искренний «ботаник» и последователь активно расширяющегося сообщества озабоченных собственным здоровьем [54]54
  «Озабоченные здоровьем» – люди с выраженной фиксацией на состоянии собственного здоровья; всплеск такой фиксации, что неудивительно, часто приходится на вспышки эпидемий. – Прим. пер.


[Закрыть]. Фендер был идеальным клиентом 23andMe. Получив данные своего профиля, он отправил их для расшифровки в другую организацию. Расшифровка принесла Фендеру положительный результат на PSEN1-мутацию. Мутация белка PSEN1 (пресенилин-1) может служить признаком предрасположенности к ранней болезни Альцгеймера с «полной пенетрантностью», что означает, каждый носитель этой мутации заболеет без вариантов и никаких шансов избежать этой участи у него нет. Неудивительно, что Фендер был встревожен мыслью о потере способности абстрактно мыслить, решать задачи и хранить целостные воспоминания. Диагноз сокращал срок его осмысленной жизни по крайней мере на 30 лет.

Эта мысль не выходила у него из головы, и он решил перепроверить диагноз. В истории его семьи случаев болезни Альцгеймера не было, и Фендер не сумел убедить генетиков провести контрольный тест. Вместо этого он решил воспользоваться схожим сервисом проверки генотипа «на дому». Он отправил еще одну пробирку со своей слюной – на сей раз в компанию Ancestry.com – и стал ждать результатов. Через пять недель он получил отрицательный результат на PSEN1. Фендер слегка воспрял духом, но озадачился и растерялся даже сильнее, чем прежде. В конце концов он сумел убедить врача дать ему направление в клинику, где провели контрольный анализ и подтвердили отрицательный результат от Ancestry.com.

Технология секвенирования, используемая в 23andMe и Ancestry.com, допускает лишь 0,1 % ошибок и кажется невероятно надежной. Однако при проверке почти миллиона генетических вариантов стоит помнить, что даже при такой точности примерно 1000 результатов будут неверными. Неудивительно (хотя, конечно, и тревожно), что результаты, полученные двумя независимыми компаниями, могут отличаться. Большее, пожалуй, беспокойство вызывает очевидное отсутствие поддержки клиента после проведения анализа. Запросив услугу секвенирования на дому, человек оказывается лицом к лицу с результатами этого анализа в одиночку, практически в полной медицинской изоляции.

Со временем 23andMe получила одобрение FDA на проведение генетических тестов (в значительно сокращенном диапазоне) и в 2017 году возобновила свою деятельность в США. В том году их домашний набор для анализа ДНК стал одним из самых продаваемых товаров на Amazon в «черную пятницу»[55]55
  Первый день предрождественских торгов; наступает на следующий день после Дня благодарения. Считается самым прибыльным днем для торговли. – Прим. пер.


[Закрыть]. Несмотря на мои собственные опасения (или, возможно, как раз из-за них), я заказал набор и отправил образец своей слюны на тестирование.

Почти в каждой клетке человеческого тела находится ядро, содержащее копию нашей ДНК – так называемую «Книгу жизни». Мы наследуем эти длинные, извилистые цепочки аминокислот в 23 парах хромосом, по одной от каждого из наших родителей. Каждая хромосома в паре содержит копии тех же генов, что и ее партнер, последовательности которых похожи, но не обязательно точно совпадают. Например, есть два основных варианта связанного с болезнью Альцгеймера гена аполипопротеина (APOE), который может обнаружить тест 23andMe. Эти варианты называют Е3 и Е4. Вариант Е4 связан с повышенным риском позднего Альцгеймера. Поскольку хромосом две, вы можете иметь либо одну копию Е4 (и одну копию Е3), две копии Е4 (и ни одной копии Е3) или ни одной копии Е4 (и две копии Е3). Количество копий называют вашим генотипом. Две копии Е3 – наиболее распространенный вариант генотипа и базовый показатель, по отношению к которому оценивается вероятность болезни Альцгеймера. Чем больше у вас копий Е4, тем выше риск ее развития.

Но насколько он высок? Учитывая, что 23andMe обнаружили, что я обладаю определенным генотипом, каков мой прогнозируемый риск – вероятность развития болезни? Прежде чем делать какие-то выводы, я должен был убедиться, что их математический анализ проведен на надежной основе.

•

Лучший способ разобраться с прогнозируемым риском болезни Альцгеймера – продольное исследование, для которого отбирается огромное количество лиц, представляющих население в целом, устанавливается их генотип, а затем их регулярно проверяют, чтобы узнать, у кого развивается эта болезнь. С помощью этих репрезентативных данных можно сравнить риск получить болезнь Альцгеймера для данного генотипа с риском по популяции в целом – так называемым относительным риском. Обычно, однако, такое масштабное исследование обходится непомерно дорого из-за большого количества участников (особенно при редких заболеваниях), которых надо обследовать, и сроков, в течение которых их необходимо наблюдать.

Более распространенным, но менее надежным является метод анализа серии контролируемых случаев. Для такого анализа отбираются несколько человек, уже страдающих болезнью Альцгеймера, а также ряд «контрольных случаев» – людей со сходными жизненными обстоятельствами, но не больных. (В третьей главе мы увидим, почему тщательный контроль жизненных обстоятельств имеет большое значение). В отличие от продольного исследования, в котором участники отбираются независимо от статуса заболевания, в этом случае внимание исследователей сосредоточено на носителях заболевания, поэтому такой анализ не дает оценку заболеваемости среди населения в целом. В результате прогноз относительного риска получается искаженным. Тем не менее эти испытания позволяют точно рассчитать соотношения рисков, которые не требуют знать общую распространенность заболевания среди населения.

Те, кто бывал на собачьих бегах или скачках, могут вспомнить, что вероятность победы в забеге часто выражается в коэффициентах. Аутсайдер может иметь коэффициент 5 к 1. Это означает, что в пяти из шести идентичных забегов это животное, скорее всего, проиграет, а выиграет лишь в одном. Вероятность его победы составляет 1 к 6. Естественный способ описывать шансы против – задавать соотношение вероятности того, что событие не произойдет, и вероятности того, что оно произойдет (в данном случае 5/6 к 1/6, или, проще, 5 к 1). Фаворит гонки, напротив, может иметь коэффициент 2 к 1. В спортивном тотализаторе принято всегда ставить на первое место большее число, поэтому необходимо различать коэффициенты «на» и «против». Коэффициент «на», обратный коэффициенту «против», выражает отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что оно не произойдет. При коэффициенте 2 к 1 можно ожидать, что фаворит в трех забегах выиграет два раза и проиграет один. Таким образом, вероятность того, что фаворит выиграет, составляет 2 из 3 или 2/3, а вероятность того, что он проиграет, составляет 1/3, что и дает коэффициент 2/3 к 1/3 или, проще, 2 к 1.

Комментаторы и букмекеры порой говорят о «фаворите с высокой котировкой» – как правило, когда речь идет о забегах с небольшим количеством лошадей. Этот жаргонизм – тавтология. Любая лошадь с положительным коэффициентом (выше единицы) котировок является фаворитом по определению, поскольку в любом забеге математически может быть только одна лошадь, которая с большей вероятностью выиграет, чем проиграет. В забеге же с большим количеством лошадей вероятность выиграть ниже. Так, в самых известных скачках Великобритании Grand National участвуют 40 лошадей. Даже победитель 2018 года, Tiger Roll, считавшийся неоспоримым фаворитом в 2019 году (в конце концов он и выиграл), имел шансы 4 к 1 «против». Поскольку большинство лошадей вряд ли выиграют большинство забегов, коэффициенты на лошадей, начинающиеся с высокого числа, как правило, это коэффициенты «против» – если прямо не указано иное.

В медицинских сценариях все наоборот. Шансы обычно выражаются в виде коэффициента «за» – вероятности того, что событие произойдет, относительно вероятности того, что оно не произойдет, а поскольку мы обычно говорим о заболеваниях с уровнем распространения среди популяции ниже 50 %, первым обычно называется меньшее число.

Чтобы посмотреть, как вычислить медицинские шансы и желаемое соотношение шансов, рассмотрим гипотетическое исследование конкретного контролируемого случая о влиянии единственного варианта Е4 (как в моем профиле ДНК) на вероятность развития болезни Альцгеймера к 85 годам. Результаты представим в табл. 1. Шансы развития болезни Альцгеймера к 85 годам в случае с одной копией варианта Е4 в генотипе (как и у меня) представляют собой количество людей с болезнью (100), деленное на количество людей без болезни (335), то есть 100 к 335 или, в виде дроби, 100/335. По той же логике, с учетом данных из второй строки таблицы, шансы развития болезни к 85 годам у обладающих распространенным генотипом с двумя копиями варианта Е3 составляют 79 к 956, или 79/956. Таким образом, соотношение шансов – это сравнение шансов на развитие болезни у человека с заданным генотипом (например, одна копия варианта Е4 и одна копия варианта Е3) с шансами развития болезни у человека с наиболее распространенным генотипом (две копии варианта Е3). Для гипотетических показателей, приведенных в табл. 1, соотношение шансов составляет 100/335, деленное на 79/956, что дает 3,61. Крайне важно, что соотношение шансов не требует от нас знать уровень распространения болезни в популяции в целом, поэтому его можно легко вычислить на основе анализа конкретных случаев.

Табл. 1. Результаты гипотетического тематического исследования о влиянии варианта одной копии Е4 на развитие болезни Альцгеймера к 85 годам

Показатель соотношения шансов сам по себе не дает информации о значении относительного риска (вероятности получения заболевания для генотипа Е3/Е4 относительно вероятности получения заболевания для генотипа Е3/Е3), но, объединив его с общим популяционным риском заболевания и известными частотами генотипов [56]56
  Частота генотипа – доля особей с данным генотипом в популяции. – Прим. пер.


[Закрыть], можно определить вероятность заболевания для данного генотипа. Этот расчет очень непрост. Более того, не существует даже однозначно определенного способа его сделать. Я попытался воспроизвести тот же показатель риска развития поздней болезни Альцгеймера, что обнаружил в присланном отчете, используя тот же метод, что и в 23andMe, и данные, взятые непосредственно из отчета или из документов, которые они цитировали [57]57
  Farrer, L. A., Cupples, L. A., Haines, J. L., Hyman, B., Kukull, W. A., Mayeux, R….. Duijn, C. M. van. (1997). Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. JAMA, 278 (16), 1349. https://doi.org/10.1001/jama.1997.03550160069041 Gaugler, J., James, B., Johnson, T., Scholz, K., & Weuve, J. (2016). 2016 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s & Dementia, 12 (4), 459–509. https://doi.org/10.1016/J.JALZ.2016.03.001 Genin, E., Hannequin, D., Wallon, D., Sleegers, K., Hiltunen, M., Combarros, O., Campion, D. (2011). APOE and Alzheimer disease: a major gene with semi-dominant inheritance. Molecular Psychiatry, 16 (9), 903–7. https://doi.org/10.1038/mp.2011.52 Jewell, N. P. (2004). Statistics for Epidemiology. Chapman & Hall/CRC. Macpherson, M., Naughton, B., Hsu, A. and Mountain, J. (2007). Estimating Genotype-Specific Incidence for One or Several Loci, 23andMe. Risch, N. (1990). Linkage strategies for genetically complex traits. I. Multilocus models. American Journal of Human Genetics, 46 (2), 222–8.


[Закрыть]. (Если вам интересно, при расчете мне предстояло найти вероятность развития заболевания, решив систему из трех взаимосвязанных уравнений для трех неизвестных условных вероятностей при помощи нелинейной программы поиска решений – как раз в таких задачках я люблю покопаться в процессе своей повседневной работы). Я обнаружил небольшие, но потенциально очень значимые расхождения между моими результатами и результатами 23andMe. Мои расчеты подсказывали, что к выкладкам 23andMe стоит отнестись с некоторым скептицизмом.

Наткнувшись на исследование 2014 года, в котором сравнивались методы расчета рисков, применявшиеся в трех ведущих персональных геномных компаниях, включая 23andMe [58]58
  Kalf, R. R. J., Mihaescu, R., Kundu, S., de Knijff, P., Green, R. C., & Janssens, A. C. J. W. (2014). Variations in predicted risks in personal genome testing for common complex diseases. Genetics in Medicine, 16 (1), 85–91. https://doi.org/10.1038/gim.2013.80


[Закрыть], я укрепился в своих сомнениях относительно точности их результатов. Авторы обнаружили, что разные подходы к оценке общепопуляционного риска, частот генотипов и разные формулы, используемые при расчетах, вкупе способствовали значительному расхождению итоговых значений прогнозируемых рисков у различных компаний. Когда прогнозируемые риски использовались для распределения людей в группы повышенного, пониженного или стандартного риска, расхождения становились еще более очевидными. Исследование показало, что по крайней мере две из трех компаний относили 65 % всех лиц, протестированных на рак простаты, к противоположным категориям риска (повышенной или пониженной). Почти в двух третях случаев одна компания могла сообщить человеку, что он здоров, в то время как другая компания информировала бы его, что у него повышенный риск развития рака простаты.

Оставляя в стороне возможность ошибки самих генетических тестов, я получил ответ на свой третий вопрос: несовершенство математического подхода к оценке риска, представляемой в индивидуальных отчетах о личном геноме, заставляет воспринимать эти отчеты с некоторым скепсисом.