Текст книги "Нефрология: неотложные состояния"

Глава 4
Злокачественная артериальная гипертензия

Представления о злокачественной артериальной гипертензии начали формироваться еще в первой половине ХХ века во многом благодаря работам F. Volhard и T. Fahr, в которых впервые была четко описана связь стойкого повышения АД с быстро появляющимися признаками поражения органов-мишеней – слепотой, неврологической симптоматикой, нарастающей левожелудочковой сердечной недостаточностью, но особенно – с неуклонным ухудшением фильтрационной функции почек, обусловленным обнаруженным при аутопсии глобальным нефросклерозом, сопровождаемым генерализованным гиалинозом мелких внутрипочечных артерий и артериол («злокачественным нефроангиосклерозом»). В связи с отсутствием в то время эффективных способов лекарственного снижения АД приоритетным направлением в научных исследованиях, посвященных проблеме злокачественной артериальной гипертензии, оставался поиск возможных причин и механизмов ее озлокачествления. Работы Е.М. Тареева, обобщенные в широко известной монографии «Гипертоническая болезнь», наиболее полно охарактеризовали клинические проявления и патогенез злокачественной артериальной гипертензии, в них также были приведены некоторые подходы к ее лечению, сохраняющие актуальность и в настоящее время (например, резкое ограничение потребления поваренной соли). Более того, именно в исследованиях Е.М. Тареева и его учеников акцент в терапевтической тактике впервые был смещен с использования заведомо неэффективных симптоматических средств к применению мер, непосредственно направленных на снижение АД. Например, результатами оригинального клинического анализа была доказана неэффективность использовавшегося при лечении характерной для злокачественной артериальной гипертензии головной боли калия родоната, не влиявшего на тонус сосудов, объем циркулирующей крови и натриевый гомеостаз и, таким образом, не способного оказывать антигипертензивное действие.

Кроме того, в публикациях Е.М. Тареева были заложены основы следующего этапа изучения злокачественной артериальной гипертензии, реализация которого стала возможной только благодаря существенному расширению с начала 1950-х годов возможностей методов обследования. Этот этап характеризуется интенсивной разработкой принципов, позволяющих отличать злокачественный вариант эссенциальной артериальной гипертензии (гипертонической болезни) от вторичной артериальнй гипертензии, также нередко обладающей чертами злокачественности (Г.Г. Арабидзе и соавт.). Одновременно были уточнены детали патогенеза отдельных потенциально злокачественных форм вторичной артериальной гипертензии, в первую очередь нефрогенных (М.А. Пальцев и соавт.).

В настоящее время выяснение возможных причин озлокачествления артериальной гипертензии остается приоритетной задачей при обследовании пациентов, и для ее решения могут быть применены современные визуализирующие и молекулярно-генетические методы. Эволюция представлений о злокачественной артериальной гипертензии, таким образом, всегда была подчинена потребностям оптимизации тактики ведения подобных больных (табл. 4.1).

Таблица 4.1

Этапы изучения злокачественной артериальной гипертензии

Понятие «злокачественная артериальная гипертензия» может быть интерпретировано как:

• вариант эссенциальной артериальной гипертензии (по Е.М. Тарееву, 1948), характеризующийся очень быстрым, часто необратимым, поражением органов-мишеней и в связи с этим – неблагоприятным прогнозом;

• форма вторичной артериальной гипертензии, которая, если ее причину не выявили или не устраняют, приобретает злокачественное течение.

Очевидно, что к признакам озлокачествления артериальной гипертензии не следует относить только непосредственно повышение АД. Быстропрогрессирующее поражение органов-мишеней возможно и тогда, когда рост АД не достигает III степени артериальной гипертензии (> 180/110 мм рт. ст.) по классификации European Society of Hypertension / Российского Медицинского Общества Артериальной Гипертензии. По-видимому, в диагностике злокачественной артериальной гипертензии мало применим «критериальный» подход; ее выявление должно основываться на тщательной оценке динамики клинических, лабораторных и инструментальных показателей, отражающих как состояние центральной и органной гемодинамики, так и степень поражения органов-мишеней (головной мозг, миокард, сосудистая стенка, почки).

Признаками злокачественной артериальной гипертензии следует считать:

• выраженный подъем АД (систоло-диастолическая или изолированная систолическая артериальная гипертензия), > 180/110 мм рт. ст.;

• резистентность к комбинированной антигипертензивной терапии (при злокачественной артериальной гипертензии всегда возникает потребность в повторном парентеральном применении короткодействующих антигипертензивных препаратов);

• быстро прогрессирующее и потенциально фатальное поражение органов-мишеней.

Подъем АД при злокачественной артериальной гипертензии может возникать de novo при исходно нормальном АД, что особенно типично для злокачественного (по Е.М. Тарееву, 1948) варианта эссенциальной артериальной гипертензии. В процессе его формирования в течение первых часов с момента начала роста АД поражение органов-мишеней становится клинически очевидным (например, ухудшение зрения вплоть до полной слепоты, левожелудочковая сердечная недостаточность с отеком легких, гипертоническая энцефалопатия с нарушением сознания и/или острое нарушение мозгового кровообращения, острая почечная недостаточность с олигоанурией). Наибольшую опасность с прогностической точки зрения представляет рост систолического АД (особенно при остающемся нормальным или почти нормальным диастолическом АД), сопровождающийся одновременным увеличением пульсового АД и характеризующийся очень высоким риском органных осложнений, развивающихся за счет повреждения сосудистой стенки, в том числе эндотелиоцитов, и гемодинамического удара, складывающегося из суммирующихся систолической и отраженной пульсовых волн.

Резистентную артериальную гипертензию диагностируют при невозможности снижения АД с использованием сочетания из представителей 3 классов антигипертензивных препаратов в адекватных дозах (обязательно включая диуретик) и немедикаментозных методов лечения. Резистентность к антигипертензивной терапии – обязательный признак злокачественной артериальной гипертензии, хотя резистентная артериальная гипертензия далеко не всегда исходно обладает чертами злокачественной (см. ниже).

При злокачественной артериальной гипертензии клинически ведущим может стать вовлечение одного из органов-мишеней, однако на определенном этапе поражение всегда становится полиорганным (табл. 4.2). Поражение каждого из органов-мишеней при злокачественной артериальной гипертензии является потенциально фатальным.

Таблица 4.2

Органы-мишени и варианты их поражения при злокачественной артериальной гипертензии

С клинической точки зрения представляется целесообразным выделение 5 аспектов проблемы злокачественной артериальной гипертензии в нефрологической практике:

• злокачественный вариант эссенциальной артериальной гипертензии как причина почечного поражения;

• злокачественная артериальная гипертензия как маркер активности и/или быстрого прогрессирования почечного поражения при хронических заболеваниях почек;

• злокачественная артериальная гипертензия как признак терминальной почечной недостаточности;

• резистентная артериальная гипертензия, потенциально озлокачествляющаяся;

• злокачественная артериальная гипертензия, обусловленная причинами, непосредственно не связанными с хронической болезнью почек.

Эпидемиология

Считают, что распространенность злокачественного варианта эссенциальной артериальной гипертензии была особенно велика во время Первой и Второй мировых войн и значительно снизилась в 1950—1960-е годы прошлого века. Высокую частоту злокачественной эссенциальной артериальной гипертензии в указанные периоды объясняют в первую очередь продолжительным действием на крупные группы взрослого населения необычного по силе психоэмоционального стресса, а также особенностями питания. Яркий пример последнему – жители блокадного Ленинграда, привычный рацион которых содержал количество поваренной соли, более чем в 10 раз превышавшее общепринятые нормы. В блокадном Ленинграде злокачественная артериальная гипертензия носила как типичный – «кризовый» – характер, так и приводила (при относительно невысоком АД) к тяжелым дистрофическим изменениям в органах-мишенях и их последующему фатальному поражению.

В целом рост заболеваемости злокачественной эссенциальной артериальной гипертензией, отмеченный в первой половине ХХ века, можно связать именно с последствиями Второй мировой войны. Так, по данным Е.М. Тареева (1948), частота возникновения злокачественной эссенциальной артериальной гипертензии, составлявшая в 1936-м году 7,5 %, к 1946-м году увеличилась более чем в три раза.

С другой стороны, отмеченное в последующем снижение заболеваемости злокачественным вариантом эссенциальной артериальной гипертензии в определенной степени связано с расширением возможностей прижизненной диагностики вторичных форм артериальной гипертензии, способных к озлокачествлению. Так, уже в начале 1950-х годов ХХ века из числа случаев злокачественной артериальной гипертензии, исходно интерпретируемой как эссенциальная, стали выделять наблюдения, связанные с атеросклеротическим стенозом почечных артерий. В последующем стало возможным своевременное распознавание феохромоцитомы и катехоламин-продуцирующих опухолей вненадпочечниковой локализации, а также выявление первичного антифосфолипидного синдрома и других тромботических микроангиопатий, среди клинических проявлений которых ведущим оказывается именно синдром злокачественной артериальной гипертензии. Таким образом, ранее стереотипно интерпретируемая как эссенциальная, злокачественная артериальная гипертензия стала «разделяться» на отдельные формы в зависимости от конкретной причины, обусловливающей ее возникновение.

В когортном исследовании, выполнявшемся в течение 12 лет в Амстердаме, были собраны сведения о 122 больных злокачественной эссенциальной артериальной гипертензией, средний возраст которых составлял 44+12 лет. Среди этих пациентов преобладали мужчины (66 %), 47 % больных относились к черной расе, 58 – исходно страдали эссенциальной артериальной гипертензией, в дальнейшем озлокачествившейся, 37 – получали антигипертензивную терапию, а 23 – самостоятельно ее прекратили. Ориентируясь на результаты данного исследования, можно сказать, что заболеваемость злокачественной эссенциальной артериальной гипертензией составляет 2,7+0,9 случаев на 100 000 представителей популяции.

По-видимому, основными эпидемиологическими характеристиками злокачественного варианта эссенциальной артериальной гипертензии следует считать:

• возникновение ее у лиц молодого и среднего возраста (то есть меньшего, чем типичного для дебюта эссенциальной артериальной гипертензии);

• преобладание мужчин среди заболевших;

• большую частоту заболеваемости среди представителей черной расы, особенно афроамериканцев, являющих собой «естественную» модель злокачественного течения эссенциальной артериальной гипертензии, поражения почек и органа зрения.

До конца не определена и истинная распространенность потенциально злокачественной резистентной артериальной гипертензии. Изучение ее эпидемиологии затруднено в первую очередь тем, что далеко не все пациенты исходно получают антигипертензивную терапию, соответствующую общепринятым стандартам. Выявление феномена резистентности артериальной гипертензии, исходя из его формальных критериев, зачастую невозможно и тогда, когда величины АД остаются очень высокими, несмотря на использование сочетания препаратов, которое само по себе (например, назначение b-адреноблокатора и недигидропиридинового антагониста кальция) нередко является необоснованным. Кроме того, до конца не установлены и сроки, которые должны пройти от начала систематического лечения артериальной гипертензии и до того времени, когда можно было бы утверждать, что артериальная гипертензия действительно не уступает комбинации из антигипертензивных препаратов, обязательно включающей диуретик.

J.P. Garg и соавт. (2005) проанализировали базу данных, содержащую информацию о 1281 больном, обратившемся в специализированное отделение артериальных гипертензий в течение 8 лет. Только у 141 пациента (11,0 %) была констатирована истинно резистентная артериальная гипертензия. M.A. Brown и соавт. (2001) среди 611 лиц, направленных на 24-часовой амбулаторный мониторинг АД в связи с отмеченным при амбулаторном наблюдении отсутствием его контроля, выделили группу из 118 больных (19,3 %), страдавших именно резистентной формой артериальной гипертензии. Пациенты с резистентной артериальной гипертензией были старше и отличались достоверно более высоким систолическим (но не диастолическим) АД. У 38 % из них был констатирован феномен «белого халата», более выраженный при измерении АД врачом, а не медицинской сестрой.

Распространенность злокачественной артериальной гипертензии, очевидно, зависит также от особенностей обследуемой группы лиц. Cравнительно редко встречающаяся в настоящее время в популяции злокачественная артериальная гипертензия значительно чаще обнаруживается у пациентов, госпитализированных в отделения нефрологии и/или артериальной гипертензии, особенно у демонстрирующих стойкое снижение СКФ и гиперкреатининемию. Очевидна значительная частота развития злокачественной артериальной гипертензии при некоторых заболеваниях, сопровождающихся тяжелым поражением почек – системной красной волчанке, первичном антифосфолипидном синдроме, системной склеродермии, а также системных васкулитах, например узелковом полиартериите.

Этиология

Этиологические факторы, обусловливающие озлокачествление артериальной гипертензии, разнообразны (табл. 4.3), но попытка их выявления всегда оправдана, так как во многих случаях дает возможность их устранения, направленного если не на нормализацию, то по крайней мере на снижение АД. Среди возможных причин развития злокачественного варианта эссенциальной артериальной гипертензии называют избыточное психоэмоциональное напряжение, травмы и ожоги. Известно, что в короткий срок после начала действия необычного по силе психотравмирующего фактора возможен резкий подъем АД с поражением органов-мишеней. Так, описан случай тяжелого гипертонического криза, сформировавшегося при исходно нормальном АД у молодого врача, работавшего в блокадном Ленинграде и проводившего обход в палате в момент попадания в нее артиллерийского снаряда.

Генетические детерминанты злокачественной эссенциальной гипертензии установить не удается как в силу относительно редкого выявления этой формы болезни, так и в связи с тем, что даже в периоды, когда частота заболеваний возрастала, семейные случаи практически не наблюдались. Тем не менее, у части пациентов приобретение артериальной гипертензией злокачественного течения, в том числе за счет поражения почечного микроциркуляторного русла по типу тромботической микроангиопатии, может быть связано с носительством определенных генетических маркеров. Реализуя свое протромбогенное действие, генетические детерминанты тромбофилий могут непосредственно модулировать формирование почечного артериолосклероза – одной из ключевых составляющих морфогенеза злокачественной артериальной гипертензии. Так, анализ биопсий почки, выполненных в госпитале университета штата Айова (США), выявил, что в группе больных, у которых был констатирован артериолосклероз неустановленного происхождения, не менее 10 % пациентов демонстрировали носительство мутации фактора V (Leiden) или 20210А варианта гена протромбина, а почти 30 % – ТТ-вариант гена метилентетрагидрофолат-редуктазы. Частота обнаружения генетических детерминант первичной тромбофилии у лиц, у которых при морфологическом исследовании ткани почки были выявлены изменения, расцененные как артериолосклероз неясного генеза, оказалась достоверно выше, чем у больных с другими морфологическими вариантами почечного поражения.

Таблица 4.3

Этиология злокачественной артериальной гипертензии

* Значение не установлено, хотя роль маркеров первичных тромбофилий представляется весьма вероятной.

При поиске генетических детерминант злокачественной артериальной гипертензии определенные перспективы связывают с изучением клинического и прогностического значений полиморфизма генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и рецепторы к ним. При обследовании 101 пациента, которых в течение 10 лет наблюдали в одном клиническом центре, было установлено, что носительство TT-варианта гена ангиотензиногена (М235Т-полиморфизм) было ассоциировано с ростом вероятности возникновения злокачественной артериальной гипертензии в 14,3 раза чаще, чем у представителей контрольной группы, у которых была диагностирована артериальная гипертензия, не имевшая признаков злокачественности, и в 9,4 раза чаще, чем у нормотензивных лиц. Выявление генетических факторов, предрасполагающих к злокачественной артериальной гипертензии, могло бы способствовать оптимизации ведения пациентов: например, применению антикоагулянтов у носителей маркеров первичных тромбофилий или использованию агрессивной фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибитора АПФ + блокатора рецепторов ангиотензина II, возможно, в сочетании с прямым ингибитором ренина или антагонистом альдостерона) у пациентов, у которых были обнаружены прогностически неблагоприятные варианты соответствующих генов.

Озлокачествление артериальной гипертензии при хроническом гломерулонефрите может отражать не только нарастание активности поражения почек (при этом удается определить и другие его маркеры – увеличение протеинурии, гематурии), в том числе формирование остронефритического синдрома, но и свидетельствовать о приобретении почечным процессом быстропрогрессирующего течения (при этом всегда отмечают рост гиперкреатининемии и снижение СКФ). Иногда при хронических нефропатиях констатируют сочетание причин, обусловивших озлокачествление артериальной гипертензии: B.P. Nguen и соавт. (1988) описали злокачественную артериальную гипертензию, возникшую у исходно нормотензивного больного первичной (идиопатической) мембранозной нефропатией вследствие тромбоза почечных вен и развития быстропрогрессирующего варианта почечного поражения (было отмечено возникновение типичных гломерулярных полулуний). При некоторых хронических заболеваниях почек формирование злокачественной артериальной гипертензии может определяться наличием особых иммунопатогенетических маркеров (при IgA-нефропатии таковыми могут быть антиэндотелиальные антитела класса IgA).

Злокачественная артериальная гипертензия, нередко полностью обратимая после своевременной реваскуляризации почек, может наблюдаться при стенозирующем поражении почечных артерий вследствие фибромускулярной дисплазии, атеросклероза, воспалительных изменений при аортоартериите Такаясу, а также при их окклюзирующем тромбозе. В качестве ведущего фактора, обусловливающего нарастание АД, ее резистентности к комбинированной антигипертензивной терапии и приобретение артериальной гипертензией злокачественного течения, выступает гипоперфузия – ишемия почечной ткани, сопровождающаяся гиперпродукцией ренина и последующей активацией ренин-ангиотензин-альдостеронового каскада, а также образованием других медиаторов стойкого вазоспазма, например эндотелина-1. Злокачественная артериальная гипертензия возможна и при эмболических поражениях внутрипочечных артерий и артериол, например, кристаллами холестерина (см. «Холестериновая эмболия почечных артерий»).

Формирование злокачественной артериальной гипертензии может отражать тяжесть почечного поражения при системных заболеваниях: активность почечного васкулита при HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемии, распространенный тромбоз почечного микроциркуляторного русла при первичном антифосфолипидном синдроме и других тромботических микроангиопатиях, генерализованное вовлечение почечного микроциркуляторного русла в процессе развития истинной склеродермической почки и необратимой почечной недостаточности. Выраженная артериальная гипертензия, в том числе с признаками злокачественности, отличает прогностически неблагоприятные типы волчаночного нефрита, в частности ассоциированного с антифосфолипидным синдромом, а также позднюю стадию поражения почек при узелковом полиартериите и гранулематозе Вегенера, характеризующуюся глобальным нефроангиоклерозом и тубуло-интерстициальным фиброзом и уже не требующую применения иммунодепрессантов.

Как в популяции, так и у больных хроническими заболеваниями почек озлокачествление артериальной гипертензии может быть обусловлено наличием катехоламин-продуцирующих опухолей: опухоли надпочечников (феохромоцитомы) или опухоли вненадпочечниковой локализации (хромаффинномы). Как правило, не метастазирующие и по формальным критериям остающиеся доброкачественными феохромоцитомы нередко характеризуются крайне недоброкачественным течением, поскольку как при первом подъеме АД, так и при резком его снижении, в том числе спонтанном, развиваются опасные для жизни сердечно-сосудистые осложнения.

Подавляющее большинство случаев феохромоцитомы являются спорадическими, однако при билатеральном расположении опухолей можно предполагать их генетическую детерминированность. Феохромоцитому рассматривают как составляющую ряда «больших» наследственных заболеваний, например болезни von Hippel-Lindau, множественной эндокринной неоплазии II типа, нейрофиброматоза I типа (заподозрить который можно на основании обнаружения на коже типичных пятен цвета «кофе с молоком» – «cafe€ au lait»), а также у носителей мутантных субъединиц гена, кодирующего сукцинат-дегидрогеназу.

Злокачественное течение артериальной гипертензии может также быть связано с наличием рениномы – опухоли из юкста-гломерулярных клеток, секретирующей ренин. Обычно рениномы представляют собой узлы с четкими границами, размер их не превышает 8—10 мм; опухолевые клетки имеют круглую, овальную и веретеновидную форму и демонстрируют признаки ядерной атипии. В опухолевой ткани, как правило, обнаруживают также инфильтраты из мастоцитов. Ведущий признак ренином – высокая систоло-диастолическая артериальная гипертензия, в том числе имеющая кризовое течение. Во время гипертонических кризов возможно развитие ишемии головного мозга, миокарда, почек, а также стенки тонкой кишки с соответствующими клиническими проявлениями. Описано развитие обусловленной рениномой злокачественной артериальной гипертензии у больного первичной (идиопатической) мембранозной нефропатией.

Развитие злокачественной артериальной гипертензии может быть связано с приемом лекарственных препаратов определенных классов, в том числе неконтролируемым. Активация компонентов эндотелий-зависимого звена гемостаза, иногда наблюдающаяся вследствие приема эстроген-содержащих препаратов, в том числе оральных контрацептивов, может приводить к развитию почечной тромботической микроангиопатии, проявляющейся в том числе злокачественной артериальной гипертензией.

Тромботическая микроангиопатия может развиваться и у лиц, употребляющих кокаин, по крайней мере, среди причин смерти кокаинистов определенное значение имеет злокачественная артериальная гипертензия. При морфологическом исследовании ткани почек больных злокачественной артериальной гипертензией, индуцированной кокаином, обнаруживают фибриноидный некроз стенок артериол и множественные тромбы в них. Злокачественная артериальная гипертензия у кокаинистов может сочетаться с тромбоцитопенией и гемолизом, воспроизводя клинико-лабораторную картину гемолитико-уремического синдрома.

Злокачественную артериальную гипертензию относят также к нежелательным явлениям, сопряженным с приемом психотропных препаратов, в частности клозапина.

В качестве индуктора злокачественной артериальной гипертензии могут выступать препараты с выраженной симпатомиметической активностью, в том числе средства традиционной медицины, не применяемые в медицинских учреждениях, прошедших официальную процедуру государственного лицензирования. К числу таковых относятся алкалоиды эфедры, содержащиеся в том числе в составе растительных препаратов, используемых для лечения ожирения. Применение алкалоидов эфедры может сопровождаться резистентным к стандартным методам терапии подъемом АД и быстрому поражению органов-мишеней.

Еще более разнообразны причины резистентной артериальной гипертензии, течение которой может приобретать злокачественный характер, при этом следует напомнить, что многие из них потенциально полностью устранимы (табл. 4.4). Так, по данным J.P. Garg и соавт. (2005), по вкладу в структуру причин резистентной артериальной гипертензии лидируют неадекватность антигипертензивной терапии (58 %) и нежелание больных лечиться (16 %). Определенная часть (9 %) больных резистентной артериальной гипертензией не лечатся из-за некоторых психологических причин, например нежелания признать артериальную гипертензию болезнью и/или постоянно принимать лекарственные препараты при удовлетворительном самочувствии. У 6 % пациентов резистентность артериальной гипертензии обусловлена феноменом «белого халата» (феномен «white coat», изолированная офисная артериальная гипертензия): величины АД, оцененные в медицинском учреждении, у таких больных значительно превосходят величины, получаемые при измерении АД вне его стен. После подробного обследования, направленного на уточнение причины резистентной артериальной гипертензии, у 53 % больных удается снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и ниже за счет оптимизации антигипертензивной терапии, в частности режима приема диуретиков, и увеличения числа используемых препаратов (в среднем с 3,7±0,9 до 4,1±1,0).

Повторные попытки уточнения этиологии злокачественной и/или резистентной артериальной гипертензии, требующие применения высокотехнологичных и нередко дорогостоящих методов обследования, тем не менее обоснованны, поскольку только после устранения конкретной причины можно рассчитывать если не на нормализацию, то по крайней мере на снижение АД у этой категории пациентов.

Известно, что позднее этиотропное лечение злокачественной резистентной артериальной гипертензии заведомо менее эффективно. Так, результаты анализа итальянской базы данных, в которую вошли сведения о 284 пациентах с феохромоцитомой, наблюдавшихся в 18 клинических центрах с 1978 по 1997-й годы после хирургического вмешательства, показали, что артериальная гипертензия полностью регрессировала у 59,3 % больных, у 26,8 % – она стала доступной фармакологическому контролю, а у 13,9 % – ее выраженность не изменилась, что можно объяснить именно поздней диагностикой феохромоцитомы. Следует специально подчеркнуть, что при невозможности воздействия на главную причину любая патогенетическая терапия злокачественной артериальной гипертензии оказывается заведомо малоэффективной.

Таблица 4.4

Этиология резистентной артериальной гипертензии

Патогенез

Патогенез злокачественной артериальной гипертензии мало изучен, но уже в настоящее время можно уверенно говорить о гетерогенности механизмов ее развития, преобладающих при конкретных заболеваниях. Неоднократно предпринимавшиеся попытки выделения универсального циркулирующего фактора, индуцирующего развитие злокачественного варианта эссенциальной артериальной гипертензии, успеха не имели. Тем не менее можно предполагать наличие общих механизмов становления злокачественной артериальной гипертензии и поражения органов-мишеней, сохраняющих свое значение независимо от исходного пускового фактора. К таким механизмам относятся:

• массивная гиперпродукция циркулирующих и тканевых медиаторов вазоконстрикции (ренина, ангиотензинов, эндотелина-1);

• угнетение эндотелиальной NO-синтазы и образования эндотелиального релаксирующего фактора (NO), cнижение чувствительности эндотелиоцитов к образовавшемуся NO;

• расстройства внутриорганной гемодинамики с глобальной гипоксией органов-мишеней, приводящей к активации образования в их тканях профиброгенных хемокинов;

• активация эндотелийзависимого и сывороточного звеньев гемостаза (так, продемонстрировано, что у больных злокачественной артериальной гипертензией по сравнению с нормотензивными представителями контрольной группы достоверно снижена активность ADAMTS13-протеазы, разрушающей фактор von Willebrand, концентрация которого при этом нарастает);

• снижение скорости клубочковой фильтрации, сопровождающееся дальнейшим усугублением дисфункции эндотелия;

• гипоперфузия – ишемия почечных канальцев с задержкой натрия и воды, способствующей нарастанию перегрузки объемом;

• постепенное снижение сердечного выброса, провоцирующее нарастание периферического вазоспазма и перегрузки сопротивлением;

• быстро прогрессирующие тканевой тромбо– и фиброгенез, приводящие к функциональной недостаточности органов-мишеней.

Морфология

Характерной чертой раннего злокачественного нефросклероза, развивающегося при злокачественной артериальной гипертензии, является изменение внутрипочечной гемодинамики. Вначале происходит повреждение сосудов почек – либо вследствие длительно существующей доброкачественной гипертензии, сопровождающейся повреждением стенок артериол, либо de novo вследствие коагулопатии, артериита или какого-то воздействия, вызывающего обострение гипертензии. В результате усиливаются проницаемость стенок мелких сосудов для фибриногена и других белков плазмы, повреждение эндотелия, гибель отдельных клеток сосудистой стенки и агрегация тромбоцитов. Все эти изменения приводят к развитию фибриноидного некроза артериол и мелких артерий, отеку интимы и тромбозу сосудов. Митогенные факторы, выделяемые тромбоцитами (например, тромбоцитарный фактор роста) и другими клетками, вызывают гиперплазию гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к формированию типичного для злокачественной гипертензии гиперпластического артериолосклероза и сужению просвета сосудов – развивается ишемия почек.

Описанные изменения отличаются в первую очередь в почечных афферентных артериолах, активизируется ренин-ангиотензиновая система, играющая решающую роль в патогенезе злокачественной артериальной гипертензии. Как уже было сказано, у пациентов со злокачественной артериальной гипертензией повышен уровень ренина в плазме. При этом формируется самостимулирующаяся система: ангиотензин II вызывает констрикцию сосудов почек, а присутствующая почечная ишемия стимулирует секрецию ренина. Воздействие различных медиаторов, в том числе тромбина и ангиотензина II, на эндотелиальные клетки сосудов почек стимулирует продукцию эндотелина, также оказывающего вазоконстрикторный эффект. На моделях злокачественной артериальной гипертензии у крыс выявлено, что экспрессия эндотелина в почках при этом состоянии значительно увеличивается. Показатель уровня эндотелина в ткани почки наиболее объективно отражает его активность, так как плазменный эндотелин обладает коротким периодом полураспада и очень небольшой концентрацией в плазме.