Текст книги "Эпигенетика. Управляй своими генами"

1.2. Современные представления об эпигенетике

В последнее время появилось большое количество данных о роли эпигенетических процессов не только в развитии (о чем писал Уоддингтон), но и старении, профилактике и возникновении болезней – ожирения, диабета, онкологических процессов, метаболических расстройств. Изучаются эпигенетические влияния компонентов пищи, токсинов, радиации. Появились данные о роли эпигенетики в психических и поведенческих расстройствах.

Итак, мы уже знаем факты, что эпигенетика переместила фокус внимания с генов на окружающую среду, ее сигналы. При ее помощи можно объяснить то, что раньше не укладывалось в прокрустово ложе старой генетической парадигмы или объяснялось по-другому. Оказывается, при одном и том же генотипе (а он по-прежнему неизменен, то есть последовательность нуклеотидов – «кирпичиков», из которых состоят гены, а также самих генов в ДНК не меняется под воздействием сигналов окружающей среды) можно получить несколько фенотипов. Все зависит от сигналов-инструкций.

Теперь поговорим о том, чем современные представления об эпигенетике принципиально отличаются от прежних.

1. Главным отличием является понимание, что гены регулируются не только тогда, когда идет внутриутробное развитие. Безусловно, раннее развитие является самым чувствительным в плане эпигенетических перестроек. Тем не менее гены управляются сигналами окружающей среды в любом возрасте – от рождения до завершения жизни.

Некоторые популяризаторы эпигенетики объясняют ее смысл с помощью метафор, так же, как и мы в этой книге. Например, Д. Черч (в книге «Гений в ваших генах») называет гены архитектурными чертежами, которые лежат в тубусах и ждут, когда их оттуда вытащит архитектор и даст инструкции, как по этим чертежам построить дом. Другие сравнивают геном с библиотекой, в которой находятся книги на определенные темы, и нужно знать, как быстрее их найти, следуя классификатору.

Еще одна метафора – генетический код подобен рукописи, эпигенетическая информация может представляться как карандашные отметки разных цветов, закладки из полосок картона и загибания уголков страниц, которые выделяют важное и неважное. То, что нужно прочитать немедленно, и то, что можно отложить на потом. Некоторые из них, маркеры, расставляют метильные метки на ДНК (островки метилирования), другие, «закладки», модифицируют гистоны, а третьи, «уголки», меняют работу РНК (интерференция РНК). Все это помогает эффективнее работать с информацией в нашей генетической рукописи. Текст остается прежним (наш генетический код), а правки меняют работу с текстом.

Геном один, а эпигеномов множество, закладки можно переставлять со страницы на страницу, уголки загибать и разгибать на разных страницах, карандашами подчеркивать и стирать резинкой… Вариантов таких пометок в книге не счесть.

И совсем понятное объяснение. Нам с детства знаком мультфильм, где главным героем был Витька из Страны невыученных уроков. И однажды ему пришлось поставить запятую во фразе «КАЗНИТЬ НЕЛЬЗЯ ПОМИЛОВАТЬ». От расположения этого знака препинания зависела жизнь мультяшных героев. Витька выбрал правильное решение и всех спас (кто бы сомневался!). Так же наши гены получают бесчисленное количество разнообразных сигналов из окружающей среды. Но иногда запятые ставятся неверно, и организм сталкивается с неблагоприятным эпигенетическим воздействием. Мы об этом поговорим тоже.

2. Многие адаптивные изменения, как морфологические, так и функциональные и поведенческие, возникают на основе исходного геномакак варианты пластического развития, причем этот процесс направляется средой. Ненаследственную изменчивость, порождаемую изменениями среды, называют фенотипической пластичностью. Она может быть как адаптивной (повышающей приспособленность к новым условиям), так и неадаптивной.

Наш мозг обладает свойством нейропластичности при накоплении опыта. Когда вы читаете эту книгу, осваиваете неизвестные термины и понятия, начинаете работать над изменением своего рациона и образа жизни, мозг меняется – появляются новые нейрональные связи и пути, которые в итоге приведут к формированию устойчивого навыка, например съедать определенное количество овощей, содержащих фитонутриенты (полезные для организма вещества, находящиеся в продуктах растительного происхождения, которые могут участвовать в эпигенетической регуляции). Кстати, с точки зрения эволюции создание новых нейронных связей – энергетически затратный процесс. Задача эволюции – выживание и размножение, но не изучение непонятных научных терминов и не приобретение навыков ЗОЖ, поэтому для этого нужно прилагать силу воли, в каком-то смысле ее дрессировать.

3. Изменения активности генов, возникшие под влиянием некоторых сигналов окружающей среды, приобретают устойчивый долговременный характер, то есть, один раз возникнув, остаются относительно неизменными в течение длительного времени, часто на всю оставшуюся жизнь.

Существуют также кратковременные обратимые адаптивные изменения, связанные с активацией или торможением генной экспрессии, которые под понятие эпигенетических воздействий не подпадают. О чем речь, узнаем чуть позже.

4. Изменения активности генов, возникшие в результате сигналов со стороны окружающей среды, наследуются митотически, иногда мейотически, то есть передаются всем поколениям делящихся соматических клеток и могут затрагивать клетки зародышевой линии.

Не все эпигенетические метки «стираются», что создает возможности для их трансгенерационной передачи (передачи через поколения), то есть наследования некоторых признаков, сформировавшихся в процессе жизни как адаптивные свойства.

А вот то, что стало известно недавно и что полностью перевернуло наши представления в биологии, имеет отношение к эпигенетическим модификациям, приобретенным на протяжении жизни данного организма.

У организма под влиянием определенного воздействия (теплового шока, голодания и т. д.) происходит устойчивая индукция (появление) эпигенетических изменений («покупка нового аксессуара к одежде, например пояса», помните пример с одеванием одежды по утрам?). Как предполагалось раньше, подобные эпигенетические пометки должны бесследно стереться при оплодотворении и образовании зародыша и, таким образом, не передаться потомкам. Оказалось, что это не так.

5. В большом количестве работ последних лет эпигенетические изменения, вызванные стрессами окружающей внешней и внутренней среды у представителей одного поколения, обнаруживались у представителей 3–4 последующих поколений. Это свидетельствует о возможности наследования приобретенных признаков, что до последнего времени считалось абсолютно невозможным.

Если вы еще помните школьный курс биологии и упоминание в нем о Ж.-Б. Ламарке, который говорил о жирафе. Шея у него вытянулась в процессе тренировки (вытягивания шеи), потому что деревья были высокие и короткошеему животному листьев было не достать. В результате постоянных тренировок шеи жирафов становились длиннее, они передавали длинные шеи потомству, а те удлиняли их еще больше.

Объяснение Ч. Дарвина выглядело по-другому. В группе жирафов были особи с более короткими и более длинными шеями. Последние питались лучше и оставляли больше потомства. Постепенно в популяции не осталось жирафов с короткой шеей.

Ламарка предали анафеме все, кто мог, – и Церковь, и собратья ученые. Конрад Уоддингтон в 1975 г. писал: «Ламарк – одна из выдающихся фигур в истории биологии, при этом его имя стало едва ли едва ли не ругательным. Большинство ученых обречены на то, что их вклад в науку рано или поздно утратит свое значение, но очень мало найдется тех, чьи работы даже спустя два столетия отвергаются с таким негодованием… Говоря откровенно, мне кажется, что к Ламарку отнеслись несправедливо».

Однако сам Чарлз Дарвин под конец жизни признавал, что его эволюционная теория недопустимо умалила роль окружающей среды. В 1876 году он писал: «По моему мнению, величайшей моей ошибкой было то, что я не придал достаточного значения непосредственному воздействию, которое окружающая среда, то есть пища, климат и т. д. оказывает независимо от естественного отбора… Когда я писал «Происхождение видов» и в последующие годы у меня не было надежных свидетельств прямого воздействия среды; теперь же подобные свидетельства многочисленны».

Итак, наследование бывает как генетическим, так и эпигенетическим.

В чем же разница между эпигенетическими и генетическими механизмами наследования? В стабильности и воспроизводимости эффектов. Генетически обусловленные признаки могут воспроизводиться (передаваться из поколения в поколение) неограниченно долго, пока в соответствующем гене не возникает определенное изменение (мутация).

Вызванные определенными стимулами эпигенетические изменения обычно воспроизводятся в ряду клеточных поколений в пределах жизни одного организма. Когда они передаются дальше, то могут воспроизводиться не более 3–4 поколений, а потом, если стимул, который их вызвал, исчезает, постепенно сходят на нет.

Эпигенетическое наследование получило название мягкой наследственности, а вся сумма эпигенетических изменений (импринтов) понимается сегодня как эпигеном. В конечном итоге среда оказывается важнее, чем гены, по крайней мере в течение жизни конкретного организма, а возможно, и вида в целом.

Почему эпигенетическое наследование «мягкое»? На молекулярном уровне эпигенетические маркеры (метки), как принято называть эти химические комплексы, находятся не в нуклеотидах, образующих структурную последовательность молекулы ДНК, а на них (например, метилирование ДНК) или вне их (ацетилирование гистонов хроматина, микроРНК) и непосредственно улавливают определенные сигналы (запомните информацию данного абзаца, дальше мы расшифруем, что значат эти термины).

Вспоминается наше восхождение к одному храму, расположенному в горе (в Малайзии). Много ступеней вверх, и на ступенях сидят обезьяны и делают вид, что им совсем не интересно, что несет в руках турист – чипсы, бананы или пакетик с орешками. Но стоит туристу зазеваться, макака выхватывает лакомство (это было с нами!) и удаляется на безопасное расстояние. Вопрос: как она эффективнее его сохранит, чтобы его не отобрали возмущенные туристы? Съест сразу или убежит подальше, держа добычу в лапе или зубах? Представим, что вариант «съест» в нашей научной истории соответствует генетическому наследованию. Турист может возмущенно размахивать руками, но, как говорится, что упало (в желудок обезьяны), то пропало… Внутри желудка «все спокойно» – гены неизменны, но, если вдруг обезьянку вырвало, это мутация. А если недальновидная макака побежит с лакомством в лапах, оно может выскользнуть, рассыпаться, да и некоторые прыткие туристы могут догнать. Это соответствует эпигенетическому наследованию, когда метки могут «потеряться» через 3–4 поколения.

Существуют в жизни организма особые периоды, когда эпигеном особенно чувствителен к различным воздействиям. Первые два-три месяца с начала беременности матери делают самым уязвимым эпигеном ребенка. И это плохо по одной причине. Часто женщина не подозревает о беременности в течение месяца-двух и при этом может курить, употреблять некачественную еду, фастфуд, алкоголь, наркотики, «безобразия нарушать» разные, стрессовать по полной…

Далее по убывающей. Период беременности с 4-го месяца до родов, первые месяцы после рождения. Полгода перед зачатием ребенка (у женщин и мужчин). В течение всей жизни…

Попытки направленного вмешательства в эпигенетические процессы при помощи питания и изменения образа жизни описываются далее в научных частях нашей книги. Мы приведем примеры влияния на эпигеном как на эмбриональном уровне, так и во взрослом возрасте. Эпигеном остается достаточно пластичным и после окончания этапа эмбрионального развития, некоторые исследователи пытаются его корректировать и у взрослых людей.

Осведомленность специалистов в области эпигенетики.

Вопрос на засыпку: как вы думаете, кто лучше осведомлен об эпигенетике – маститый врач с большим стажем работы или студенты биологического факультета, изучающие пестики-тычинки, а также студенты-медики начальных курсов?

Нам понравилось краткое сообщение в Bulletin of Medical Internet Conferences, 2017. (Долгов и др. Эпигенетика: перспективные открытия для медицины): «С целью проверки знаний об эпигенетике был проведен анонимный опрос среди студентов СГМУ (Саратовского государственного медицинского университета) (1, 2-го курсов) и студентов СГУ (Саратовского государственного университета) (биофакультета 1–4-го курсов), а также действующих врачей одной из клинических больниц Саратова. В анкету входило 3 вопроса:

1. Знакомы ли вы с понятием «эпигенетика»?

2. Какие механизмы эпигенетики вы знаете?

3. Почему говорят, что за эпигенетикой будущее медицины?

Полученные результаты показали, что в Саратове и студенты-медики СГМУ (25 % студентов ответили на 1-й вопрос, 10 % – на 2-й вопрос и 5 % – на 1-й вопрос), и биологи СГУ (20 % студентов ответили на 1-й вопрос, 5 % – на 2-й вопрос и 0 % – на 3-й вопрос), и врачи (10 % врачей ответили на 1-й вопрос, а на 2-й и 3-й вопросы ответили 0 % врачей) очень мало осведомлены об эпигенетике и ее значении для современной медицины.

Однако студенты знакомы с эпигенетикой немного больше, чем врачи, что, вероятно, связано с тем, что эпигенетика – молодое направление и только недавно была добавлена в курс генетики российских вузов.

Эпигенетика – это перспективное направление в современной науке, которое, вероятно, в недалеком будущем может позволить управлять хотя бы частью генов, избавив человечество от некоторых неизлечимых в настоящее время заболеваний. Эпигенетическое наследование ставит под большой вопрос одну из основных догм в биологии, что только случайные мутации ДНК могут привести к новым признакам в следующих поколениях. По данным биотехнологического бюллетеня Массачусетского технологического института, эпигенетика принадлежит к десятку новых технологий, которые в ближайшее десятилетие могут перевернуть весь мир.

Ну что ж, дорогие читатели, если студенты и медики недостаточно осведомлены в области эпигенетики, это не значит, что вы должны сидеть и ждать, когда они осведомятся. Вы сможете узнать больше про эпигенетику прямо сейчас, читая эту книгу и, самое главное, применяя ее практические советы для защиты своего здоровья и здоровья близких.

1.3. Хрестоматийные примеры эпигенетики

Это нам, авторам этой книги, во время ее создания казалось, что все уже только и говорят об эпигенетике и ее ярких примерах. Известно, что женщина, забеременев, начинает видеть вокруг массу таких же, как она, женщин, с животами…

На самом деле известных эпигенетических примеров много, но мы представим те, которые впечатлили нас больше других. Зачем нам это делать, если «на заборах написано», то бишь, в инстаграме «блогерами всея Руси», давно? Потому что эти примеры показательные и доказательные, и пропустить их нельзя. Это равносильно тому, как не упомянуть Ильича или крейсер «Аврора» в рассказе о революции 1917 года.

Профессор Вайсерман пишет: «Классический пример – мыши-полевки. Осенью, в преддверии зимних холодов они рождаются с более длинной и густой шерстью, чем весной, хотя внутриутробное развитие «весенних» и «осенних» мышей происходит на фоне практически одинаковых условий (температуры, длины светового дня, влажности и т. д.). Исследования показали, что сигналом, запускающим эпигенетические изменения, приводящие к увеличению длины шерсти, является изменение градиента концентрации мелатонина в крови (весной он с каждым днем снижается, а осенью повышается).

Таким образом, эпигенетические адаптивные изменения (увеличение длины шерсти) индуцируются еще до наступления холодов, адаптация к которым выгодна для организма. Как происходит эта эпигенетическая адаптация, никому не понятно, но выглядит это довольно загадочно, так как предполагает наличие у клеток организма едва ли не «разумного начала», направляющего эпигенетические изменения по определенной, увеличивающей адаптацию траектории. Однако «ценой» эпигенетической адаптации зачастую являются болезни, например диабет или рак.

В широко известных экспериментах, проведенных несколько лет тому назад в Университете Дьюка (Северная Каролина, США), Рэнди Джиртлу и Роберту Уотерлэнду удалось радикально изменить фенотип мышей – носителей мутации агути.

Такие мыши имеют характерную желтую окраску, склонны к ожирению, диабету и раку. Добавляя в пищу самкам агути за две недели до спаривания и во время беременности вещества-доноры метильных групп (витамин B₁₂, фолиевую кислоту, метионин и холин), ученые, к собственному удивлению, обнаружили, что на свет появляются мышата с нормальным бурым цветом шерсти. Еще во время беременности этим мышам подсыпали бисфенол А – известный разрушитель эндокринной системы, и мыши, которым давали дополнительные нутрицевтики – доноры метильных групп, были защищены от его разрушительного воздействия. На протяжении всей жизни они обладали также нормальным весом и здоровьем. Объяснить такой поразительный возврат к нормальному мышиному фенотипу можно только тем, что изменение материнского рациона выключило дефектный ген, несмотря на то, что ни одна буква в «наследственной инструкции» не была переписана.

Рис. 4

Во время беременности матери этих крыс подвергались воздействию токсичного бисфенола А.

Мать крысы слева (ее окрас ярко-желтый, крыса с избыточной массой тела) получала обычное питание.

Мать крысы справа (обычный окрас, нормальная масса тела) получала дополнительно фолиевую кислоту, витамин B₁₂, холин, бетаин.

Еще один пример. Исследования, проведенные в 2006 году сотрудниками Национального онкологического центра Испании под руководством доктора Марио Фраги, показали, что эпигеном может изменяться под влиянием окружающих условий на протяжении всей жизни.

Ученые пытались получить ответ на вопрос, почему генетически идентичные (однояйцевые) близнецы проявляют разную предрасположенность к болезням, в том числе к тем, которые определяются генетическими факторами.

Оказалось, что если в 3-летнем возрасте характеристики метилирования определенных хромосомных регионов у таких близнецов практически идентичны, то к 50-летнему возрасту между ними возникают очевидные различия. Причем исследователи заметили, что эти различия тем больше, чем большим является расстояние между местами обитания близнецов, то есть чем больше отличаются условия их жизни.

Таким образом, оставаясь генетически идентичными, однояйцевые близнецы эпигенетически с возрастом расходятся все больше и больше, что, естественно, влияет на все их свойства, включая склонность к тем или иным заболеваниям.

Есть еще один аспект, объясняющий настороженное отношение к эпигенетике многих ученых. Речь идет о так называемых трансгенерационных эффектах, то есть о том, что в ряде случаев индуцированные эпигенетические изменения могут проявляться в фенотипе последующих поколений.

Такие эффекты обнаружены во многих работах. Результаты этих работ льют воду на мельницу ламаркизма[4]4
  Ламаркизм – это про жирафов… – Прим. авторов.


[Закрыть], который, как казалось до последнего времени, навсегда отвергнут как лженаука, и говорят о том, что наследование приобретенных признаков в определенных ситуациях все же возможно.

Ренато Паро с сотрудниками в Университете Базеля (Швейцария), изучая участок одной из хромосом (Fab-7) у плодовых мух дрозофил, который играет у них роль эпигенетического маркера, выяснили, что его активизация при воздействии температуры +28 °C на стадии развития личинок приводит к тому, что определенное количество мух появляется на свет с бледно-желтыми глазами, а не с красными, как в норме. И самое удивительное, что этот признак (цвет глаз) воспроизводился у мух на протяжении еще нескольких поколений, хотя на них уже никак не влиял. Это открытие полностью разрушает привычную для биологов картину мира. Получается, что возможно наследование приобретенных признаков! А значит, был прав утверждавший это Ламарк.

И не прав был Август Вейсман, который, пытаясь опровергнуть ламаркизм, отрезал хвосты нескольким тысячам мышей и не обнаружил никакого изменения длины этого органа у их потомков. Просто Вейсман мыслил в традициях своего времени, то есть для конца XIX века достаточно механистично. Ему нужно было измерять вовсе не длину хвостов, а какой-нибудь параметр, имеющий отношение к адаптивности, например стресс-реактивность. Тогда он, может быть, что-нибудь бы и обнаружил.

Да и вообще, его опыты хоть и стали классическими, достаточно абсурдны. Зачем было мучить бедных животных, если прекрасно известно, что практикуемое уже столетиями среди иудеев обрезание крайней плоти никак не повлияло на ее величину у следующих поколений.

Сейчас исследования по эпигенетике проводят во многих лабораториях мира.

В харьковском Институте проблем эндокринной патологии Наталья Красова с сотрудниками подвергали беременных крыс социальному стрессу. Для этого их каждые три дня переносили в новые клетки. Не успеет несчастное животное, искусанное сородичами, пока найдет свою социальную нишу, прийти в себя, как его снова переселяют. Эксперименты, конечно, жестокие, но результаты того стоили. Оказалось, что потомки переживших стрессы самок намного больше предрасположены к диабету, чем самок из контрольной группы. И эта склонность сохранялась у нескольких последующих поколений.

В 2004 году ученые из Университета Вашингтона (США) обнаружили: если в корм беременных крыс добавлять фунгицид винклозолин (популярный у американских фермеров пестицид), у их потомков мужского пола резко снижается количество сперматозоидов, часто они вообще бесплодны. Патологические эффекты винклозолина проявлялись на протяжении четырех поколений, причем была четко установлена их связь с метилированием ДНК.

Результаты подобных работ и привели к тому, что отношение к эпигенетике в последние годы изменилось.

Брюс Блумберг в книге «Жироген», 2019 г., делает предположение, которое, возможно, очень правдоподобное. США – пример страны, где главенствует западная фастфудная диета. Там высокий процент ожирения среди населения, который безусловно, среди прочих факторов (гиподинамии, стресса и т. п.), вызван питанием. Но немаловажным, как считают ученые, в росте ожирения и хронических заболеваний в США являлось широкое применение пестицидов наподобие ДДТ в 60-х годах ХХ века. Ученые предполагают, что пестициды стали неблагоприятным эпигенетическим фактором, который привел к нарушению гормонального фона у потомков тех американцев, которые волей или неволей подвергались воздействию ДДТ. Этот пестицид может оставаться в почве и воде долгое время, к сожалению.

А еще есть пластик в быту, без которого мы уже и не представляем своей жизни! И ядовитые пластификаторы тоже посылают нам черные эпигенетические метки.

«Классикой жанра» является исследование женщин, которые были беременны в период Голодной зимы в Нидерландах 1944–1945 гг.

Калорийность рациона голодающих беременных снизилась от 1400 килокалорий в октябре 1944 г. до менее чем 1000 килокалорий к концу ноября 1944 г. Далее снизилась на пике голода до 400–800 ккал/человека с декабря 1944 по апрель 1945 г. Несмотря на резкое падение количества килокалорий за это время, доля жиров, углеводов и белков остались прежними. Исследование выявило положительную связь между голодом, ограничением калорийности и ожирением у потомства беременных женщин во время беременности. Эта связь была дополнительно коррелировала с заболеваниями, сопутствующими ожирению, в зрелом возрасте, такими как атеросклероз, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца и повышенный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Вот, что пишет в статье (https://medach.pro/post/1306) Корну Аммонис: «Дети, родившиеся после голода на поздних и средних сроках беременности, были легче, короче и несколько тоньше при рождении и имели низкую толерантность к глюкозе. Родившиеся после периода внутриутробного голодания имели повышенные риски развития сердечно-сосудистых, метаболических, психических заболеваний и обструктивных заболеваний легких. Пренатальное воздействие (во время беременности) голландского голода (1944–1945 гг.) в первой половине беременности было связано с повышенной частотой ожирения у 19-летних мужчин и у взрослых женщин».

По другим данным, недоедание матерей на ранних сроках беременности ассоциировалось с более высоким индексом массы тела и окружностью талии у женщин (но не у мужчин) по достижении возраста 50 лет. Также было обнаружено, что взрослые мужчины и женщины, подвергшиеся блокадному голоду на ранних этапах пренатального развития (в утробе матери), имели более атерогенный профиль липидов, в том числе более высокое отношение холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП по сравнению с теми, кто не подвергался пренатальному голоду. Одним из последствий этого стала повышенная частота развития ишемической болезни сердца в возрасте 50 лет. Предполагается, что недостаточное питание матерей на ранних сроках беременности может запрограммировать обмен липидов на всю оставшуюся жизнь».

Рис. 5. Кормление детей в голландскую Голодную зиму

Не все так просто с питанием. Сейчас тревожит тот факт, что молодые женщины, слепо следуя выбранным ими модным диетам, беременеют и продолжают практиковать их во время беременности. Мы знаем, как голодание матери во время беременности неблагоприятно влияет на здоровье детей в разных возрастных периодах, так как история дала возможность провести такой чудовищный эксперимент. Но могут ли ученые подвергать женщин испытаниям, особенно на ранних стадиях беременности, чтобы проверить результативность кетодиеты, карнивор-диеты, веганства, интервального голодания или другого «ограничительного» протокола на их потомках? Не будет ли неожиданных результатов, которые не предполагали ни исследователи, ни испытуемые женщины и их дети? Вопросов, в том числе этического характера, больше, чем ответов…

Наша твердая убежденность – пока нет подобных исследований на людях (и мало на млекопитающих), лучше во время беременности и до нее (как минимум полгода) следовать средиземноморскому типу питания, ни разу не опороченному ни в одном из многочисленных исследований.