Текст книги "Иммунные стимуляторы в ветеринарии"

Поэтому в настоящее время одним из перспективных направлений в области профилактики болезней птицы, вызываемых условно-патогенной микрофлорой, стало применение биостимуляторов. При благоприятных условиях микроклимата количество микроорганизмов и их состав находятся в состоянии динамичного равновесия. Птица остается здоровой. Однако поддержание равновесного состояния небезразлично для организма птицы с энергетической точки зрения.

Повышенное количество микроорганизмов на слизистой оболочке или других тканях отнимает питательные вещества у хозяина для собственного обмена веществ и потому паразитирует. Функционирование защитных механизмов требует использования энергии. Это подтверждается тем, что птица, находящаяся в среде, свободной от патогенных микроорганизмов, с большей эффективностью превращает энергию кормов в энергию продукции.

Микробные ассоциации, накапливаясь в относительно замкнутой среде птичника, отражаются на здоровье птицы и её продуктивности. Кроме того, на птицу действуют нарушения температурного режима, изменения сообщества (выбраковка и гибель отдельных особей в клетках) и другие причины стрессовых состояний. Степень адаптации птицы к интенсивной технологии имеет связь с уровнем иммунных реакций организма. Усиление микробного нажима как отрицательного фактора воздействия внешней среды вызывает гиперфункцию иммунной системы. В ответ на микробный нажим активируется пролиферация лимфоидных элементов тимуса и бурсы, что устанавливается простейшими иммуноморфологическими методами. В этот период суточные приросты живой массы резко снижаются. Продолжительное микробное воздействие истощает иммунную систему, что затрудняет защиту организма от различных заболеваний.

Имеются данные о положительном влиянии витаминов (Е.М. Кожевников, 1980; В.К. Пестис, 1987; А. Чугунов, 1997), а также отходов фармакологической переработки адаптогенов – пантов, элеутерококка и лимонника китайского, демифосфана (А.Р. Закирьянова 1992), тимогена (Е.А. Корнякова, Т.Н. Ракова 1993), зетапола, амфотерицина В (В.Г. Ярцев, 1992) на формирование иммунитета у цыплят.

Ю.В. Конопатов (1993), исследуя влияние различных солей кобальта, обнаружил, что его хлорид повышает уровень нуклеиновых кислот и общего белка в лимфоидных тканях птицы, что, по его мнению, свидетельствует об усилении процессов общего протеосинтеза и синтеза иммунных белков, в результате чего иммунный ответ против болезней становится более эффективным.

Подводя итог можно заключить, что, несмотря на сравнительно эффективную профилактику болезней среди птиц, в настоящее время имеется значительный резервный потенциал использования стимуляторов иммунитета класса адаптогенов, которые путем регулирующего влияния на узловые механизмы структурно-биохимического гомеостаза способствуют поддержанию продуктивного здоровья организма при изменяющихся условиях и неблагоприятных воздействиях внешней среды (B.C. Бузлама, 2001; М.С. Найденский, 1982; А.Ф. Кузнецов, 1999)

5. Оценка влияния иммунотропных препаратов на иммунный статус и поведенческую активность мышей

С точки зрения очень многих исследователей, современные тенденции в изучении сложных и разнообразных биологических систем отличаются ощутимым переизбытком аналитической методологии в ущерб целостным системным взглядам. Не находит рационального объяснения удивительная взаимная согласованность колоссального множества одновременно протекающих очень разных событий молекулярного уровня, обусловливающих саму жизнь, как биологический феномен. Процессы, которые позволяют очень сложным, хрупким и в то же время поразительно надежным автономным биологическим системам (организмам) сохранять гомеостаз в постоянно меняющейся, часто враждебной среде (Полетаев А.Б., 2003).

Нельзя сказать, что понимание ограниченных возможностей аналитических подходов ранее отсутствовало. Вопрос о насущной необходимости системных (интефационных) подходов к объяснению биологических феноменов был поднят более полувека назад П.К. Анохиным (1979) и получил закономерное развитие в его классической теории функциональной системы.

В настоящее время накопление огромного количества новых аналитических и фактических материалов в молекулярной биологии, иммунологии, нейробиологии, эмбриологии и других областях биологической науки, по-видимому, достигло или приближается к той критической массе, за которой следует ожидать появления новой парадигмы, нового видения реальности, возникновения качественно новых, синтетических (системных) подходов к изучению и пониманию биологических феноменов.

Одна из таких проблем в современной биологии связана с взаимодействием ведущих интегрирующих систем организма – нервной и иммунной. Выделение иммунной и нервной систем привело к возникновению малосвязанных между собой научно-клинических дисциплин со своими методами исследования, терминологией и так далее. Хотя по существу специалисты часто говорят об одних и тех же вещах разными языками.

Накопление клинических и экспериментальных данных, говорящих о тесном сотрудничестве нервной и иммунной систем, началось давно. Так, начало развития работ в области иммунофизиологии может быть отнесено к 90-м годов девятнадцатого века, когда впервые Лондон Е. С. показал, что удаление полушарий головного мозга у голубей делает их восприимчивыми к сибирской язве, которой они в норме не болеют. То есть, впервые экспериментально была показана причастность мозга к организации инфекционного процесса (Лондон Е.С., 1968).

Экспериментальные и клинические данные, собираемые в течение 20-го века, привели к тому, что на рубеже XX и XXI веков зародилась новая интеграционная дисциплина – нейроиммуноэндокринология, объединяющая и координирующая исследования, направленные на изучение механизмов взаимодействия основных регулирующих систем – нервной, эндокринной и иммунной (Гриневич В.В., 2004).

Многочисленные факты, говорящие о тесной связи систем привели постепенно к осознанию того, что данные системы нельзя рассматривать отдельно друг от друга, что их нужно исследовать вместе как единую регуляторную метасистему, действующую совместно и выполняющую единые функции, необходимые для нормального функционирования организма (Полетаев А.Б. и др. 2002).

Появилось новое научное направление, которое называют иммунофизиология (нейроиммуномодуляция, психонейроиммунология), предметом которого является изучение механизмов взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем организма. Названное научное направление методически характеризуется сочетанным использованием физиологических, патофизиологических, биохимических, генетических и иммунологических способов анализа.

Нервной и иммунной системам присущ ряд общих свойств и функций: и нервная и иммунная системы обеспечивают взаимодействие организма со средой, только они обладают способностью воспринимать сигналы из внешней и внутренней среды; при этом нервная система воспринимает сенсорные сигналы, иммунная – генетически чуждые сигналы. Однако конечная “цель”, “задача” для этих систем принципиально сходна – поддержание постоянства внутренней среды организма, сохранение его гомеостаза, свойственных ему констант, обеспечение возможности выживания. Некоторые авторы даже предлагают рассматривать иммунную систему как своеобразный сенсорный орган, появившийся в ходе эволюции для восприятия и обработки химических стимулов, не детектируемых нервной системой. (М. Ferenchik, 1997, E.D. Camara, 1989, И.Е. Ковалев, 1991).

Выполнение этих функций реализуется в обеих системах приблизительно равным количеством клеток (порядка 10¹¹), причем, как известно, при всей разнице в строении, распределении, взаимодействии нейронов и иммунных клеток, только эти системы и составляющие их элементы обладают способностью воспринимать информацию, обрабатывать ее и формировать определенный для данной ситуации и системы ответ. Только нервная и иммунная системы могут хранить полученную информацию и использовать ее в последующей жизнедеятельности, то есть обладают свойством памяти. При этом многие химические соединения, стимулирующие процессы обучения и приобретения новых поведенческих навыков, такие как фрагменты АКТГ, ФРН, РНК, служат стимуляторами и иммунологической памяти (В.В. Абрамов, 1988; A.J. Burlet et al., 1987).

Известно, что высокая частота ДНК-рекомбинаций является специфической характеристикой иммунных клеток, необходимой для продукции рецепторов широкого спектра. В тоже время показано, что подобные же процессы рекомбинаций ДНК необходимы для нормального развития нервной ткани (ChunJ., 1999).

Помимо очевидного сходства во многих функциональных проявлениях, имеются многочисленные примеры поразительного родства обеих систем и на молекулярном уровне, в том числе в плане способности к экспрессии нервными и иммунными клетками многих уникальных белковых и пептидных продуктов, не синтезируемых клетками других органов и тканей (Абрамов В.В., 1988; Burlet A.J. etal., 1987).

Так, нервная система продуцирует более 30 нейропептидов, среди которых есть классические пептидные гормоны; в олигодендроцитах обнаружен биосинтез стероидов; указывается на продукцию ФРН тучными клетками (Т. Krzymowski, 1992).

Синтез интерлейкинов, осуществляются не только иммунокомпетентными клетками, но и нейронами и нейроглиальными клетками. Доказана продукция последними, в частности, таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, а таюке интерферонов (В.В. Абрамов, 1988; Е.А. Корнева, 2003).

В нервных клетках был обнаружен синтез компонентов комплемента и ряда тимических гормонов. Цитокины, нейротрансмиттеры, нейропептиды и гормоны в мозге определяют его метаболическую активность и осуществляют внутреннюю взаимосвязь с целью поддержания гомеостаза (Pousset F., 1994).

Таким образом, многие вещества, по своему происхождению и выполняемым функциям считающиеся, принадлежащими иммунной системе оказывают воздействие на нервную систему. Наоборот, вещества, синтезируемые и используемые в нервной системе, оказывают влияние на иммунную систему. ИЛ-1 является продуктом активированных (CD 14⁺) макрофагов, и в меньшей степени других типов клеток (Т-лимфоциты, естественные киллеры, нейтрофилы, кератиноциты, астроциты, фибробласты, клетки Лангерганса, дендритные, эндотелиальные, синовиальные, гладкомышечные клетки) (С.А. Dinarello et al., 1988).

Периферически синтезированный ИЛ-1 влияет на ЦНС. Предполагается, что ИЛ-1 воздействует на афферентные окончания парасимпатической системы, Это рассматривается либо в качестве главного механизма, либо добавочного к прямому цитокиновому влиянию на мозг. Субдиафрагмальная ваготомия блокирует ИЛ-1 рецепторозависимую секрецию норадреналина и отменяет ИЛ-1 рецепторозависимое повышение сывороточного кортикостерона. Эти данные предполагают, что ИЛ-1 активирует ГГНС посредством вагальной афферентации (Fleshner М., 1995).

ИЛ-1 обладает выраженными нейротропными эффектами: индуцирует эмиссию кортикотропин-рилизинг фактора, соматотропного гормона, регулирует цикл “сон-бодрствование” (вызывает медленный сон), влияет на когнитивные функции, и т. п. (С.В. Сибиряк, 2003).

Нарушения поведения детей и подростков часто являются следствием инфекционных заболеваний, а также ишемии или гипоксии, перенесенных в раннем возрасте. Эти патологические состояния сопровождаются повышением экспрессии в клетках крови и центральной нервной системы провоспалительного цитокина интерлейкина-ip (ИЛ – IP). ИЛ-ip снижает двигательную, коммуникативную и исследовательскую активность, подавлять пищевое и половое поведение. Причем изменения поведения возникают даже после введения низких субпирогенных доз цитокина (Зубарева О.Е. и др., 2002, 2005).

При изучении влияния ИЛ-1 а и на эндокринные процессы было показано, что периферийное введение ИЛ-1 вызывает дозозависимый рост концентрации АКТГ и кортикостерона в плазме. Этот рост обусловлен повышением продукции кортикотропин рилизинг-фактора в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Введение ИЛ-1 в паравентрикулярные ядра гипоталамуса не ведет к изменению уровня гонадотропин рилизинг-гормона, но введение его в медианную преоптическую область снижает секрецию гонадотропин рилизинг-гормона. Таким образом, ИЛ-1 изменяет активность ГГНС через повышение выработки кортикотропин рилизинг-фактора в паравентрикулярных ядрах (C. Rivier, 1993).

ИЛ-la, в отличие от большинства протеинов, находящихся в кровотоке, способен легко проходить сквозь ГЭБ и оказывать значительное влияние на процессы взаимодействия ЦНС и иммунной системы (Banks W.A., 1995).

В свою очередь, ИЛ-ip вызывает повышение продукции простагландинов Е-2 (R. Bernardini, 1990), которые активируют нейроны к продукции провоспалительных цитокинов через ЕР-4 рецепторы. ЕР-4 рецепторы нейронов, активируемые ПГЕ-2, ифают роль в активации выброса глюкокортикоидов. (J. Zhang, 2000). Также ИЛ-1 стимулирует регенераторный спраутинг (регенерацию дендритов) отростков дофаминэргических нейронов среднего мозга (А. Но, 1998).

Т. Hori (1987) обнаружил тормозное действие ИЛ-1, ФНО на нейроны преоптической области гипоталамуса. Все вышесказанное позволяет считать, ИЛ-1 медиатором нейроиммунных взаимодействий (Е.А. Корнева и др., 1998).

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) – растворимый гликопротеид. Вырабатывается активированными CD4⁺ Т-лимфоцитами, трансформированными Т– и В-клетками, лейкемическими клетками, лимфоцитарными активированными клетками. ИЛ-2 вызывает антигенную пролиферацию всех субпопуляций Т-клеток. Клетки в покое его не продуцируют. ИЛ-2 действует, связываясь с рецептором к ИЛ-2, который бывает почти исключительно на Т-клетках. ИЛ-2 является фактором роста Т-клеток, которые принимают активное участие в противоопухолевом, противовирусном и антибактериальном ответах (P.M. Хаитов, 2000).

Было показано, что ИЛ-2 способствует росту нейронов, секреции трансмиттеров, модулирует биоэлектрическую активность. ИЛ-2 может быть вовлечен в регуляцию сна, памяти, локомоции и модулировать нейроэндокринный фон организма. (U.K. Hanisch, 1995).

По ходу проведения исследований цитокиновой регуляции выяснилось, что в гипоталамусе nude мышей ИЛ-2 вызывает выработку вазопрессина и окситоцина. (К. Pardy, 1993).

ИЛ-2 не только продуцируется клетками нервной ткани, но и влияет на пролиферацию и дозревание элементов олигодендроглии, являющихся основным источником синтеза биологически активных веществ в головном мозге (А. Sumizura, 1989).

Интерлейкин-3 (ИЛ-3) продуцируется в основном активированными Т-лимфоцитами, а также кератиноцитами, клетками эпителия вилочковой железы. Он стимулирует пролиферацию ранних предшественников гемопоэза (P.M. Хаитов, 2000).

Трансгенные мыши с гиперпродукцией ИЛ-3 к пятому месяцу жизни имеют прогрессирующие моторные заболевания. У них выявлена активная пролиферация микроглии и астроглии с фагоцитозом липидов и миграцией макрофагов и тучных клеток в паренхиму. Тучные клетки, незначительно представленные в менингеальном пространстве и таламусе беспородных мышей, у этих мышей значительно возрастают в количестве в этих областях мозга. Показано, что у указанных трансгенных мышей обнаруживается значительная демиелинизация и дистрофия аксонов в различных областях мозга. (Н.С. Powell,1999).

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) продуцируется активированными моноцитами макрофагами, эндотелиапьными клетками, фибробластами, активированными Т-клетками, клетками эндотелия. Основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Этот цитокин стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза (F. Kitaetal., 1992).

Дефицит ИЛ-б ведет к усилению оксидативного стресса при воспалении в ЦНС. Этот цитокин регулирует дифференциацию предшественников олигодендроцитов и выживаемость олигодендроцитов. (М.А. Kahn, 1994, М. Penkowa, 2000).

Известный термин “sickness behavior”, означающий поведение при болезни, включает в себя нарушения сна, депрессию, отсутствие аппетита и нарушение полового поведения. При этом наблюдается повышение уровня этого интерлейкина, а также все эти симптомы наблюдаются при введении ИЛ-6 (D.G. Hesse, 1988).

В отношении ИЛ-10 известно, что он вырабатывается нейронами гипоталамуса, гипофиза и, главным образом, лимфоцитами. Этот цитокин повышает уровень АКТГ, кортикотропин рилизинг-гормона в гипофизе и гипоталамусе соответственно (Е.М. Smith, 1999).

ИФН-у продуцируется Т-клетками и натуральными киллерами в ответ на чужеродные антигены или митогены. Он представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием на рост и дифференцировку клеток самых разных типов. Например, ИФН-у индуцирует дифференцировку миелоидных клеток. ИФН-у способен индуцировать экспрессию антигенов МНС класса II на эндотелиальных и разнообразных эпителиальных клетках. ИФН-у стимулирует и экспрессию антигенов МНС класса I. ИФН-у представляет собой и важнейший фактор, активирующий макрофаги. Установлено, что в ЦНС ИФН-у способны синтезировать нейроны, глия, клетки эндотелия церебральных сосудов. Образование ИФН-у в нейронах гипоталамуса и эндотелии мозговых сосудов не индуцировано процессами иммунного ответа, оно является конститутивным (L. Licinio, 1997).

Помимо синтеза ИФН-у клетками ЦНС существует возможность попадания цитокина в головной мозг с периферии при стрессовых воздействиях. В процессе иммунного ответа гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) становится проницаемым для ИФН-у (F. Pousset, 1993).

Установлено, что при непосредственном введении в головной мозг крыс ИФН-у изменяет активность нейронов в разных регионах: в коре, гиппокампе, таламусе, гипоталамусе (И.Д. Суркина, К.Г. Гуревич, 2002).

J.M. Krueger, (1987) показал что ИФН-а индуцирует у кроликов медленно-волновый сон. ФНО-а является весьма интенсивным индуктором синтеза астроцитами ряда цитокинов, в частности, ИЛ-6 (С. Streimuller, 2000).

С другой стороны продукты нервных клеток также оказывают воздействие на иммунную систему.

Нейропептид DSIP, синтезируемый в нейронах многих отделов головного мозга, индуцирующий состояние дельта-сна, в свою очередь служит и стимулятором первичного иммунного ответа (А.И. Поляк и др., 1996).

Субстанция Р обладает широким спектром физиологической активности: изменение артериального давления крови, капиллярной проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, секретогенное действие, высвобождение пролактина и пищеварительных гормонов. В головном мозге вещество Р участвует в процессах, связанных с функцией другого нейрорегулятора – дофамина. При повреждении дофаминэргических волокон выявлено снижение экспрессии мРНК, кодирующих образование вещества Р. Также показано, что нейротрансмиттер субстанция Р приводит к экспрессии ФРН всеми периферическими лимфоцитами. Эти данные свидетельствуют о важной роли нейротрофных факторов в деятельности иммунной системы и о взаимодействии нейротрофных факторов и нейротрансмиттеров в этой системе (R. Barouch, 2000).

Вещество Р способствует продукции эндорфинов и через макрофагальные рецепторы стимулирует иммунный ответ. Кроме того, существует мнение о наличии на макрофагах рецепторов непосредственно к веществу Р (О.С. Виноградова, 2000).

Субстанция Р индуцирует синтез “провоспалительных” медиаторов (ИЛ-1. KB-10 и др.) (Р. Марр, 1994).

Ацетилхолин – нейромедиатор, освобождается в окончаниях всех преганглионарных вегетативных волокон и большинства постганглионарных парасимпатических нейронов парасимпатической нервной системы и нервномышечных соединений. Ингибирование ацетилхолинэстеразы в ЦНС супрессирует иммунный ответ, т. е. ацетилхолин играет роль ингибитора иммунной системы. In vitro он угнетает пролиферацию спленоцитов, вызванную иммунизацией, но только до начала или сразу по началу экспозиции, когда Т-лимфоциты активируются посредством мускариновых холинэргических рецепторов. И наоборот, гуморальный ответ к ЭБ у крыс ингибирует выработку ацетилхолина в ЦНС (П.Г. Назаров, 2006).

В некоторых исследованиях показывается, что снижение уровня норадреналина в ЦНС нарушает анти-ЭБ иммунный ответ in vivoу крыс. In vitгонорадреналин ингибирует Кон-А-индуцированную пролиферацию Т-клеток через адренэргические рецепторы. Моноаминный нейромедиатор 5-гидрокси-триптамин также проявляет иммуноингибирующий эффект через 5-гидрокси-триптаминовые рецепторы. В свою очередь, гуморальный ответ на ЭБ изменяет метаболизм 5-гидрокси-триптамина. Наличие обоюдонаправленной информационно-обменной сети между моноаминонейротрансмиттерами и иммунной системой несомненно. Это взаимодействие необходимо для поддержания иммунного гомеостаза (Н. Anisman, 1996).

Иммунодепрессия при активации серотонинергической системы ядер шва среднего мозга реализуется через гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а иммуностимуляция – при активации нигростриарной и мезолимбической дофаминергической и ГАМК-ергической систем при участии гипоталамус-гипофиз-тимуса (С.В. Альперина и др., 1985).

Пептидергические системы мозга (включая опиоидные) влияют на иммунную реакцию путем взаимодействия с нейротрансмиттерными системами (L. Devoino et al., 2001, 2002).

Нарушения обмена моноаминов и серотонина могут быть патогенетическим фактором развития иммунологических нарушений при болевом синдроме.

Согласно данным Л.В. Девойно, (1993) серотониэргическая и дофаминэргическая системы обеспечивают соответственно тормозный и стимулирующий контроль иммунных реакций. Иммуностимуляция нейромедиаторами (дофамин, серотонин, нордареналин) обусловлена накоплением в костном мозге Т-клеток с хелперной функцией, а иммуноугнетение, соответственно увеличением числа Т– и В-клеток с супрессорной функцией. Такое накопление клеток в костном мозге отсутствовало у гипофизэктомированных животных, что свидетельствует об участии центральных механизмов в распределении клеток в иммунокомпетентных органах при активации нейромедиаторных систем мозга (Г.В. Идова, 1994).

Полагают, что продукты деятельности макрофагов в ЦНС обеспечивают центральную регуляцию иммунного ответа в острую фазу, а так же информационно объединяют все системы организма в “борьбе” за обеспечение гомеостаза (Н.К. Громыхина, 1993, В.А. Евсеев, 2002).

Моноциты и макрофаги способны не только синтезировать нейропептиды – АКТГ и Р-эндорфин, они также кюгут их метаболизировать. Таким образом, проявляются элементы ауторегуляции иммунного ответа (аутокринное воздействие). Нейропептиды (эндорфины), продуцируемые иммуннокомпетентными клетками, взаимодействуют с опиоидными рецепторами на чувствительных нервных окончаниях и модулируют болевые реакции (D.M. Kuilmann, 2000).

Имеющиеся данные свидетельствуют, что фактор роста нервов (ФРН) – цитокин, являющийся активным промотором роста и дифференциации нейронов, может проявлять модулирующее влияние на нейроиммуноэндокринные функции, имеющие жизненноважное значение в регуляции процессов гомеостаза. Мишенями для ФРН являются клетки гемопоэтической и иммунной систем, а также популяции клеток нервной ткани, отвечающие за нейроэндокринные процессы. Показано, что ФРН введенный в III желудочек мозга повышает пролиферацию спленоцитов, вызванную митогеном ФГА, а при внутривенном введении такого эффекта не наблюдается. При введении ФРН в III желудочек мозга он снижает активность селезеночных NK-клеток.

Указанные эффекты не опосредованы ГГНС (Р. Sacerdote, 1996).

Другим свидетельством иммуномодулирующей активности ФРН является то, что, его уровень повышается при многргх аутоиммунных состояниях параллельно с повышением количества тучных клеток. ФРН, также как и тучные клетки, вовлекается в нейроиммунные взаимодействия и воспалительные процессы. Более того, тучные клетки сами являются продуцентами ФРН. Предполагается, что изменения нормального микроокружения тучных клеток может спровоцировать патологическую нейроиммунную реактивность, следствием чего может явиться усугубление воспалительных процессов, включая таковые при аутоиммунитете (L. Aloe, 1994).

Помимо того что клетки систем секретируют схожие субстанции, они несут на себе одни и те же рецепторы, что практически стирает грань между нейротрансмиттерами, неиропептидами, гормонами и иммунными медиаторами (D.J. Carr, 1992, 1996).

Рецепторы к цитокинам на клетках лимфоидного ряда ответственны за коммуникацию ЦНС и иммунной системы (S. Rivest., 1995, 2000).

На лимфоидных клетках имеются специализированные рецепторы для большинства известных нейромедиаторов (холинергические, адренергические, дофаминергические, серотонинергические, ГАМК-ергические и др.), что позволяет “классическим” нейромедиаторам модулировать активность иммуноцитов.

Получены многочисленные данные об изменениях функционального статуса Т– и В-лимфоцитов, индуцированных “классическими” нейромедиаторами, нейромодуляторами и гормонами (ацетилхолином, норадреналином, ГАМК, бенздиазепинами, опиатными пептидами, АКТГ, веществом Р, вазоактивным кишечным пептидом и др.) (В.В. Абрамов, 1988; Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек, 1988; J.А. Griswold, 1993).

Все это служит основой для рационального объяснения, в частности, таких интересных феноменов, как психогенно обусловленные (в том числе типичные павловские, условно-рефлекторные) изменения продукции антител и иных форм “обучения” иммунной системы в ответ на предъявление биологически-нейтральных условных сигналов, непосредственно воспринимаемых нервной, но не иммунной системой (V. Ramirez-Amaya et al., 1998).

Среди различных медиаторов, обеспечивающих передачу возбуждения между нейрональными клетками, особое место занимает достаточно простая по структуре молекула глутаминовой кислоты.

Глутаматергические механизмы представлены примерно в 40 % нервных клеток, а оставшаяся часть выпадает на долю всех остальных медиаторов (серотонина, ацетилхолина, допамина и др.).

Показано, что глутаматные рецепторы имеются в лимфоцитах грызунов, и их активация приводит к росту в клетках свободных ионов кальция и активных форм кислорода, в результате чего активируется каспаза 3 (А.А. Болдырев, 2005).

При исследовании пациентов с ревматоидным артритом, СКВ и системным склерозом, обнаружена связь между снижением плотности Р2-адренорецепторов на В-лимфоцитах и наличием хронических ревматоидных заболеваний.

В данном исследовании была обнаружена следующая закономерность: чем больше плотность р2-адренорецепторов на В-лимфоцитах, тем ниже активность заболевания (М. Wahle, 2001).

Показано наличие рецепторов к ИЛ-1 в переднем гипофизе и тестикулах.

В целом, роль рецепторов к ИЛ-1 в ЦНС, иммунных органах и эндокринных железах показана многими авторами (Е.В. De-Souza, 1993).

Рецепторы к ИЛ-2 обнаружены в большинстве отделов ЦНС и на всех типах клеток. ИЛ-2 взаимодействует с нейронами и глией в нормальных условиях. Дезрегуляция соотношения ИЛ-2/ИЛ-2-рецепторов, ведет к патологическим изменениям, как в иммунной системе, так и в ЦНС. Он рассматривается в качестве агента иммунотерапии, особенно при опухолях ЦНС (U.K. Hanisch, 1995).

Связи между иммунной и нервной системой не ограничиваются только наличием одних и тех же веществ и рецепторов к этим веществам. Системы имеют тесную морфологическую связь. В хорошо документированных гистоморфологических исследованиях детально описаны симпатические и парасимпатические структуры, иннервирующие паренхиму лимфоидных органов. Симпатические нервные волокна несут сигнал, аналогичный глюкокортикоидиым гормонам, дозо-зависимо влияя на продукцию монокинов макрофагами, и играют, несомненно, важную роль в иммуннорегуляции (Е.А. Корнева, 1988, А.П. Пуговкин, 1993).

Все названные органы имеют хорошо развитую иннервацию и кровоснабжение, что обусловливает возможность экстренного поступления в окружающую лимфоидные клетки среду различных биологически активных веществ – нейромедиаторов, гормонов, продуктов метаболизма.

Тимус, селезенка, костный мозг, лимфоузлы иннервированы автономной нервной системой. Причем, ЦНС оказывает непосредственное влияние на все уровни иммунной системы, т. е. центральные органы, периферические и непосредственно иммунные клетки (H.P. Cserr, 1992).

Широкая иннервация органов иммунной системы является четким показателем того, что нервная система участвует в регуляции функции иммунной системы. Так показано что все органы иммунной системы имеют два типа иннервации – симпатическую и парасимпатическую. Описана иннервация тимуса, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга (Е.А. Корнева, 2003)

Е.Я. Панков (2003) указывает, что в иннервации тимуса, помимо блуждающих, диафрагмальных, подъязычных нервов и ветвей шейного отдела пограничных симпатических стволов, принимают участие также и межреберные нервы. Описаны безмякотные симпатические волокна, пронизывающие ткань костного мозга и связанные с ближайшим по локализации сегментом спинного мозга.

Иммунная система регулируется симпатической и парасимпатической системами и наоборот, эти системы являются путями влияния иммунной системы на мозг, т. е. различают нейрогенный и цитокиновый пути взаимодействия двух систем (J.E. Downing, 2000).

Так фармакологическая симпатэктомия ослабляет иммунный ответ. Предполагается, что через 8-24 часа после симпатэктомии активируется ГГНС, в частности, происходит активации гипоталамических структур ответственных за выработку кортикотропного гормона (Т.А. Callahan, 1998).

Результаты множества экспериментов говорят, что нейросекреторные отделы гипоталамуса являются центром нейроэндокринной и иммунной систем мозга. (А. Galoyan, 2000).

Так цитотоксичность натуральных киллеров селезенки супрессируется медиальной преоптической частью гипоталамуса, через симпатическую иннервацию, а электрическое раздражение латерального гипоталамуса ведет к значительной активации NK-клеток (М. Wenner, 1996). Латеральные ядра гипоталамуса при стимуляции под воздействием электрических импульсов, стимулировали ответ на ЭБ и БСА у крыс (S. Vlajkovic,1993). Билатеральное электрическое повреждение медиального пучка впреоптической области и ростральной части переднего гипоталамуса ведет к снижению веса крыс Wistar на 27 % в течение 7 дней и вызывает тотальное инфицирование, афагию, адипсию, структурное нарушение лимфоидных органов с тяжелой супрессией цитотоксичности Т-клеток на 86 % в тимусе, 78 % в селезенке, 70 %) в лимфоузлах. Масса тимуса снижается на 78 %, селезенки – 49 % и лимфоузлов – 48 %. Вероятно, эта область мозга поддерживает структуру лимфоидных органов и функциональную интеграцию в иммунной системе (K.I. Pasternak,1998).