Текст книги "Против часовой стрелки"

По сравнению с прочими млекопитающими, человек справляется с проблемой долголетия довольно неплохо. Дольше нас, как я уже упоминала, живут только некоторые киты, а продолжительность жизни человекообразных обезьян меньше, чем у людей, по крайней мере в два раза.

И это неспроста: когда мы начинаем перечислять условия, необходимые для долгой жизни, то оказывается, что все они у человека уже есть.

Начнем с того, что наша жизнь давно уже не зависит от хищников. В этом смысле верхнего предела нашему долголетию нет, и необходимости быстро взрослеть и размножаться тоже нет, зато есть возможность жить как можно дольше.

Кроме того, у нас достаточно сложная социальная структура. Несмотря на то что далеко не все биологи признают человека эусоциальным животным, устройство нашего общества благоприятствует долгой жизни. Об этом говорит, например, "гипотеза бабушек"[85]85
  Hawkes K. et al. Grandmothering, menopause, and the evolution of human life histories // PNAS. 1998 Feb; 95 (3): 1336–1339.


[Закрыть], согласно которой одна из причин нашего долголетия – формирование семей. На каком-то этапе эволюции древние люди начали доживать до того, чтобы увидеть своих внуков. И в этот момент оказалось, что наличие бабушки или дедушки – выгодное приобретение для семьи: пока старшее поколение следит за детьми, среднее поколение может охотиться, добывать пищу, защищать семью от врагов или рожать новых детей. Поэтому на каком-то этапе естественный отбор вполне мог способствовать нашему долгожительству.

Многие суперспособности голого землекопа можно объяснить затянувшимся детством, и здесь человек тоже не отстает. В 1926 году голландский анатом Людвиг Больк выдвинул теорию, согласно которой человек – тоже неотеническое животное. Больк привел несколько десятков признаков, которые сближают нас с детенышами обезьян, и список продолжает пополняться. Среди этих признаков, например, форма черепа и низкий уровень внутривидовой агрессии, высокая пластичность мозга (который продолжает развиваться и после рождения) и экспрессия ряда генов. В мозге даже у взрослого человека есть области[86]86
  Goyal et al. Persistent metabolic youth in the aging female brain // PNAS. 2019 Feb; 116 (8): 3251–3255.


[Закрыть], в которых сохраняется ускоренный, «детский» тип обмена веществ. Поэтому можно сказать, что в чем-то мы повторили успех голых землекопов и тоже имеем право считаться вечными детьми.

Человек вписывается в портрет среднестатистического животного-долгожителя не хуже, чем многие чемпионы из мира животных. И хоть мы не можем похвастаться низкой температурой тела или нечувствительностью к боли и не научились сопротивляться раку и регенерировать (что, впрочем, силами медицины рано или поздно станет возможно), мы создали себе все условия для того, чтобы повторить рекорды других позвоночных. По крайней мере, долгое время естественный отбор способствовал тому, чтобы мы жили долго, а судя по тому, что средняя продолжительность жизни человека растет, – продолжает способствовать и сейчас. Знакомство с животными-рекордсменами говорит лишь о том, что мы мало чем отличаемся от них принципиально. А значит, долгая счастливая жизнь – остережемся пока говорить о бессмертии – для нас теоретически возможна.

4. Человек подопытный: Как искать таблетку от старости

Большинство моих коллег по кафедре биологии развития избегали работы с млекопитающими. С лягушками все гораздо проще: много икринок развиваются отдельно от матери, геометрия простая, будто специально создана для микрохирургических операций. То ли дело зародыш человека или даже мыши: вне матки проживет максимум две недели, ткани расположены затейливо, оперировать неудобно, чуть что – умирает. «Рискованное занятие», – решали мы и отправлялись работать с милыми сердцу амфибиями.

Такого рода истории можно услышать от биологов самых разных направлений, от генетиков до физиологов. Человек – самый неудобный объект исследования из всех возможных, самый громоздкий и сложно устроенный. Никто так сильно не мешает поиску таблеток от старения людей, как сам человек, который отказывается примерять на себя роль лабораторного животного. В этой главе мы поговорим о том, что мешает человеку поставить эксперимент на себе самом и какие уловки приходится придумывать, чтобы получить хоть какие-то результаты и двигаться дальше.

Наиболее неприятное для геронтолога свойство человека состоит в том, что он (человек) очень долго живет. И чем выше продолжительность жизни, тем сложнее становится спланировать эксперимент по ее увеличению. Цель оказывается главным препятствием на пути к самой себе.

Представим себе, что мы придумали средство борьбы со старением – пусть, для простоты, это будет таблетка. Скорее всего, ее нужно принимать не на смертном одре, а заранее, когда человек еще не обзавелся возрастными болезнями и не нуждается в постоянном лечении. Пусть это будет – по оптимистичным оценкам – 60 лет. Чтобы выяснить, продлевает она жизнь или нет, нужно проверить, достигнут ли испытуемые возраста хотя бы 100 лет, а лучше больше, например 120. Тогда мы сможем исключить вероятность того, что в нашу выборку случайно попали одни долгожители-рекордсмены (заранее мы это проверить не можем, потому что гены, которые определяют продолжительность жизни, до сих пор неизвестны, подробнее об этом поговорим в главе "Виноваты гены").

Таким образом, наш эксперимент займет 60 лет. Даже если нам повезло и таблетка сработала, а участники исследования не разбежались и не пали жертвой какого-нибудь стихийного бедствия, препарат не сразу появится в аптечке каждого человека на Земле. Потребуется еще сколько-то лет, чтобы успеть обработать результаты, опубликовать их в журнале и проверить, насколько препарат токсичен для разных категорий людей. В общем, редкие исследователи доживут до выхода такой таблетки на рынок – если только они не начали эксперимент, будучи совсем молодыми, и сами принимали свой препарат наравне с испытуемыми.

Но пока это всего лишь выдумка, и такие долгие эксперименты никто не начинает. Те ученые, которых интересует человеческая жизнь в динамике, пользуются лонгитюдными исследованиями. Это наблюдения за людьми, которые длятся десятки лет и в ходе которых экспериментаторы собирают множество разных данных, от семейного статуса и уровня образования до анализов крови. Одно из самых долгих – Балтиморское лонгитюдное исследование старения в США, которое ведется с 1958 года. И подобные проекты продолжают запускаться, например в 1997 году очередной[87]87
  Shimokata H… Ando F… Niino N.. A new comprehensive study on aging – the National Institute for Longevity Sciences, Longitudinal Study of Aging (NILS-LSA) // Journal of Epidemiology.. 2000 Apr; 10 (1 Suppl): S1–9.


[Закрыть] (NILS-LSA) стартовал в Японии. Как правило, лонгитюдные исследования потом становятся базой для научных работ в самых разных областях – каждый ученый берет ту часть данных, которая ему необходима. В том числе их могут использовать и геронтологи – для того, например, чтобы попробовать предсказать риск смерти от естественных причин в зависимости от тех или иных особенностей образа жизни.

Редкий пример действительно долгого наблюдения – Миннесотский эксперимент[88]88
  Keys A., Brožek J., Henschel A., Mickelsen O., Taylor H. L. The biology of human starvation. University of Minnesota Press, 1950.


[Закрыть], который начался в 40-е годы XX века. Американский физиолог Ансель Кейс отобрал 36 молодых и стройных мужчин, чтобы на них воспроизвести условия голодных лет Второй мировой войны. В течение полугода испытуемые жили в лаборатории, ходили на занятия в университет, выполняли свои повседневные обязанности и ходили по 5 километров в день, но ели при этом в два раза меньше, чем обычно. За это время здоровье их всерьез ухудшилось – появились слабость, отеки и психические отклонения, – и эксперимент прекратили.

Много лет спустя оказалось[89]89
  Kalm L. .M., Semba R. .D. They starved so that others be better fed: remembering Ancel Keys and the Minnesota experiment. Journal of Nutrition.. 2005 Jun; 135 (6): 1347–1352.


[Закрыть], что те из участников эксперимента, кому удалось достигнуть 80 лет, прожили дольше, чем их среднестатистические сверстники. Это первое и единственное на сегодняшний день эмпирическое свидетельство того, что ограничение в еде может продлевать жизнь человека (подробнее к этой теме мы вернемся в главе «Виновата молодость»). Тем не менее это исследование сложно считать доказательным (хотя бы из-за малой выборки и отсутствия контрольной группы), а других радикальных экспериментов по продлению жизни, чьи отдаленные последствия мы могли бы измерить, история для нас, к сожалению (или к счастью), не припасла.

Альтернативный подход – не дожидаться, пока кто-то из выбранной группы людей проживет больше или меньше, а работать с теми, кто уже достиг определенных успехов в борьбе со старением. Некоторые ученые, например, собирают "коллекцию" долгожителей и опрашивают их о событиях далекой молодости – как жили, что ели, чем болели – и ищут закономерности, которые могли бы объяснить их выдающиеся результаты. Так устроены ретроспективные исследования. У них есть важное преимущество по сравнению с лонгитюдными: коль скоро эти люди прожили больше среднего, у них заведомо должны быть какие-то особенности, которые им это позволили. Но есть и минус: данные получаются недостоверными, а проверить их проблематично.

Можно проверять предполагаемые лекарства от старости на короткоживущих модельных организмах. Поставить на них эксперимент гораздо проще. Во-первых, не возникает этических проблем такого масштаба, как с людьми: исследователь не обязан доказывать этическому комитету, что старение – это болезнь, а также гарантировать испытуемым крысам и кроликам полную безопасность. Во-вторых, жизнь модельных объектов легко стандартизировать: держать в одинаковых клетках, кормить одной и той же едой, даже лампочки установить с одной и той же стороны – и не бояться, что они не выдержат однообразия и выйдут из эксперимента досрочно. Наконец, такие исследования обходятся гораздо дешевле, а результаты дают быстрее, чем если бы мы работали с людьми.

Но как только мы, получив какой-то эффект на животных – чаще всего на мышах, – пытаемся перенести его на людей, то сталкиваемся с "трудностями перевода". По оценкам[90]90
  Akhtar A. The Flaws and Human Harms of Animal Experimentation // Cambridge Quartely of Healthcare Ethics. 2005 Oct; 24 (4): 407–419.


[Закрыть] Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), лишь 8 % всех препаратов, которые прошли испытания на мышах, имеют шанс оказаться полезными и для людей и выйти в конечном счете на рынок. Поэтому ученые не склонны особенно доверять «мышиным пробам»: среди наиболее цитируемых статей, где на мышах получены многообещающие результаты, половину методик даже не пытаются[91]91
  Hackam D. G., Redelmier D. A. Translation of Research Evidence From Animals to Humans // 2006 Oct; 296 (14): 1727–1732.


[Закрыть] повторить на человеке.

Беда в том, что человек не мышь, и даже не огромная мышь. Уже хотя бы потому, что мы живем в десятки раз дольше: срок жизни среднестатистической мыши – 2–3 года в лаборатории. Это мешает напрямую соотнести результат, который мы получили на мышах, с возможными последствиями для человека. Допустим, наши подопытные мыши прожили 3 года вместо 2,5, то есть на 20 % дольше. Стоит ли рассчитывать, что человек, принимая тот же препарат, вместо 100 лет проживет 120? Или всего лишь 100 с половиной?

Отличаемся мы от мышей и на молекулярном уровне. Например, наши тела используют разные стратегии борьбы с опухолями. Почти во всех клетках мыши активна теломераза – фермент, который надстраивает концы хромосом и позволяет клеткам неограниченно делиться (подробнее об этом мы поговорим в главе "Виноват рак"). Поэтому мыши чаще болеют раком: к 2–3 годам, по разным данным, от 30 до 50 %[92]92
  Rangarajan A., Weinberg R. Comparative biology of mouse versus human cells: modelling human cancer in mice // Nature Reviews Cancer. 2003 Dec; 3: 952–959.


[Закрыть],[93]93
  См. п. 63.


[Закрыть] животных страдают опухолями. Правда, треть людей тоже болеет раком к концу своей жизни; но и жизнь эта в 30–40 раз длиннее мышиной. В этом смысле продление жизни мышам и людям – две разные задачи. И мы уже продвинулись в эту сторону гораздо дальше, чем мыши, увеличив свою «естественную» продолжительность жизни на несколько десятков лет, поэтому большинство спасительных для мышей методик нам едва ли помогут.

Набор возрастных заболеваний у мышей тоже не во всем совпадает с человеческим. Например, у них не встречается болезнь Альцгеймера. Поэтому, чтобы проверять лекарства против этого заболевания, приходится использовать генетически-модифицированные линии[94]94
  Webster S. J., Bachstetter A. D., Nelson P. T., Schmitt F. A., van Eldik L. J. Using mice to model Alzheimer's dementia: an overview of the clinical disease and the preclinical behavioral changes in 10 mouse models // Frontiers in Genetics. 2004 Apr; 5: 88.


[Закрыть] мышей, у которых развивается похожее поражение нервной ткани, – но полностью воспроизвести у них симптомы болезни вроде деменции невозможно. Из-за этого, кстати, некоторые ученые не переносят испытания препаратов, которые хорошо себя показали в преклинических исследованиях, на людей – они просто не доверяют результатам, которые получены на мышах.

Наконец, еще одно немаловажное отличие состоит в том, что люди гораздо сильнее отличаются[95]95
  Bolker J. A. Animal Models in Translational Research: Rosetta Stone or Stumbling Block? // BioEssays. 2017 Oct; 39 (12): 170089.


[Закрыть] друг от друга, чем лабораторные мыши. Каждая группа исследователей работает, как правило, с одной или несколькими линиями мышей. Линия – это фактически одна семья, генетически однородная группа. И если какой-то препарат работает на одной линии мышей, он необязательно подойдет для другой линии и тем более для человека – может оказаться, что он просто удачно компенсирует какой-нибудь дефект в физиологии этой конкретной «семьи».

Можно было бы решить, что мыши – действительно далекий от человека организм, и поэкспериментировать с кем-нибудь, кто ближе к нам. Например, с приматами. Но как только мы выбираем более близкий объект, многие плюсы от работы с мышами теряются. Приматы в среднем гораздо дольше живут, то есть исследование опять растягивается на десятки лет. Содержать их становится дороже, а в случае с большими человекообразными обезьянами, например гориллами и шимпанзе, снова появляются этические ограничения.

Приходится искать промежуточные решения. Недавно в США запустили исследование Dog Aging Project[96]96
  https://dogagingproject.org ./


[Закрыть]. Участники этих испытаний – обычные домашние собаки, чьи хозяева помогают следить за их здоровьем и условиями жизни. Собаки живут, конечно, не так долго, как люди, но все же дольше, чем мыши. Поэтому на них постепенно начинают тестировать препараты, которые, возможно, однажды помогут их хозяевам. Например, рапамицин – один из кандидатов в таблетки от старости. В первых испытаниях[97]97
  Urfer S. R. et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs // GeroScience. 2017 Apr; 39: 117–127.


[Закрыть] Dog Aging Project он уже улучшил работу сердца у испытуемых собак и снизил их артериальное давление (к старости у собак оно растет, как и у людей).

Но если отдельные заболевания еще можно изучить на животных, то человеческую старость в широком смысле слова – со всем набором характерных симптомов, от морщин до деменции, – у них воспроизвести невозможно. И даже если мы научимся продлевать жизнь модельных организмов, то для того, чтобы выяснить, не превращается ли новоиспеченный долгожитель в вечно больного Тифона, потребуются эксперименты на людях – тем более долгие, чем успешнее окажется наш метод продления жизни.

Среди людей изредка тоже встречаются те, кто может послужить моделью для исследований старения. В таких случаях, по крайней мере, никто не сомневается в том, что это болезнь и что ее надо лечить. Синдром преждевременного старения называют прогерией, хотя на самом деле под этим названием скрывается целая группа непохожих друг на друга заболеваний. Их объединяют не столько симптомы, сколько общий принцип: они ускоряют старение организма или отдельных его частей.

В самом легком случае прогерия поражает только отдельные органы. Так происходит, например, при ксеродерме (xeroderma pigmentosum). Внешне она проявляется как множество пятнышек на коже, это скопления пигментированных клеток. В основе этой наследственной болезни лежит[98]98
  Cleaver J. E. Defective Repair Replication of DNA in Xeroderma Pigmentosum // Nature. 1968 May; 218: 652–656.


[Закрыть] нарушение системы репарации, то есть починки ДНК. Именно поэтому болезнь сильнее всего заметна на коже: на поверхность тела действует солнечный свет с ультрафиолетовыми лучами, они повреждают ДНК, а клетки не успевают справиться с этими повреждениями. Больные ксеродермой сильнее, чем обычные люди, рискуют получить рак кожи – если повреждение ДНК затронет какой-нибудь ген, который отвечает за деление или смерть клеток, а система репарации не сможет его вовремя починить. А поскольку рак считается возрастной болезнью, то можно считать, что старость у таких людей наступает раньше. Тем не менее многие больные ксеродермой живут обычной жизнью, хотя у трети из них ускоренное старение затрагивает не только кожу, но и нервную систему, вызывая глухоту, умственную отсталость и другие симптомы.

Гораздо опаснее для жизни так называемая взрослая прогерия (например, синдром Вернера) – синдром ускоренного старения, который начинает проявляться[99]99
  Oshima J., Martin G. M., Hisama F. M. Werner Syndrome // Adam M. P., Ardinger H. H., Pagon R. A. et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.


[Закрыть] лишь в подростковом периоде. У таких пациентов сломан один из белков[100]100
  Hasty P., Campisi J., Hoeijmakers J., van Steeg H., Vijg J. Aging and Genome Maintenance: Lessons from the Mouse? // Science. 2003 Feb; 299 (5611): 1355–1359.


[Закрыть], которые занимаются копированием ДНК, поэтому в ходе деления клеток возникают ошибки. В какой-то момент их становится слишком много, и постепенно волосы начинают выпадать, зрение – слабеть, а кости – разрушаться. Развивается характерный набор заболеваний[101]101
  Navarro C. L., Cau P., Lévy N. Molecular bases of progeroid syndromes // Human Molecular Genetics. 2006 Oct; 15 (sup2): R151–R161.


[Закрыть], который по многим признакам напоминает старение[102]102
  Kyng K., Croteau D. L., Bohr V. A. Werner syndrome resembles normal aging // Cell Cycle. 2009 Aug; 8 (15): 2319–2323.


[Закрыть]. Умирают такие люди в среднем в 47 лет.

Но самый тяжелый вариант – детская прогерия, носители которой редко доживают до 20 лет. Она проявляется с самого рождения и не оставляет больному шансов на здоровую жизнь. Видов детской прогерии известно несколько, и в основном они тоже вызваны мутациями генов, связанных с хранением и обработкой ДНК в клетке.

Самая известная из этой группы болезней, которую чаще всего имеют в виду, когда говорят о прогерии, – прогерия Хатчинсона – Гилфорда. Носителей этой болезни обычно приводят в качестве образца ускоренного старения: это низенькие люди со сморщенными, клювовидными лицами. С рождения у них появляются разнообразные внешние признаки старости[103]103
  Merideth M. A. et al. Phenotype and Course of Hutchinson – Gilford Progeria Syndrome // NEJM. 2008 Feb; 358: 592–604.


[Закрыть]: волосы выпадают, изменяется пигментация кожи, суставы раздуваются, как при артрите. Клетки таких пациентов несут мутации в гене[104]104
  Hennekam R. C. M. Hutchinson – Gilford progeria syndrome: Review of the phenotype // American Journal of Medical Genetics Part A.. 2006 Jul; 140A (23): 2603–2624.


[Закрыть] ламина А – белка, который прикрепляет ДНК к оболочке клеточного ядра изнутри. Мутантная версия белка намертво застревает в оболочке, из-за чего та деформируется[105]105
  Goldman R. D. et al. Accumulation of mutant lamin A causes progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson – Gilford progeria syndrome // PNAS. 2004 Jun; 101 (14): 8963–8968.


[Закрыть], нити ДНК теряют укладку и запутываются, а клетка не может делиться без ошибок. В такой ситуации все ткани и органы тела стареют с одинаковой скоростью.

Наблюдая за больными прогерией как за моделью старения, мы видим, что все случаи этих заболеваний вызваны поломками в ДНК, вне зависимости от того, из-за чего они возникают. Это означает, что мутации, с одной стороны, не настолько серьезная проблема, чтобы не позволить организму выжить, но, с другой стороны, их самих по себе достаточно, чтобы ускорить старение и привести к преждевременной смерти.

Лечить прогерию мы пока не умеем, можем разве что компенсировать эффект от мутаций. Например, для больных синдромом Хатчинсона – Гилфорда недавно разработали первый препарат, который запрещает мутантному ламину А заякориваться в мембране. В результате удалось снизить[106]106
  Gordon B. L. et al. Association of Lonafarnib Treatment vs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome // 2018 Apr: 319 (16): 1687–1695.


[Закрыть] смертность пациентов в 10 раз: с 33,3 до 3,7 % в течение двух лет. Тем не менее такие лекарства едва ли помогут справиться со старением обычным людям – они призваны исправить точечные дефекты в работе клеток, которые встречаются только при прогерии определенного типа, но не характерны для старения в целом.

Зато клетки больных прогерией могут стать хорошим модельным объектом. По крайней мере, на них иногда проверяют[107]107
  Clements C. S. et al. Presence and distribution of progerin in HGPS cells is ameliorated by drugs that impact on the mevalonate and mTOR pathways // Biogerontology. 2019 Arp; 20: 337–358.


[Закрыть] потенциальные «таблетки молодости», например тот самый рапамицин, который тестируют на собаках из проекта Dog Aging Project.

Чтобы окончательно победить прогерию, нужно добраться до ее главной причины – мутаций, и научиться бороться с ними напрямую. Этого можно было бы достичь с помощью генной терапии, то есть "ремонта" ДНК in vivo – запустить в клетки пациентов систему генетического редактирования, которая починит мутацию, ответственную за развитие болезни.

Пока что эту технологию пробуют только на модельных животных, и результаты первых экспериментов, с одной стороны, обнадеживают, а с другой – обнажают неочевидные трудности на пути к ремонту организма в целом.

Сами по себе мыши прогерией не болеют, но ее можно у них вызвать, если внести в ген ламина А характерную мутацию. Получившиеся прогероидные мыши стареют по тому же принципу, что и люди: всеми органами одновременно. У них сморщивается кожа, хуже заживают раны и атрофируются мышцы. Ученые разработали[108]108
  Santiago-Fernández. O. et al. Development of a CRISPR/Cas9-based therapy for Hutchinson – Gilford progeria syndrome // Nature Medicine. 2019 Feb; 25: 423–426.


[Закрыть] для таких мышей методику генной терапии: им вводили в кровь систему генетического редактирования CRISPR / Cas9 – это группа молекул, которые прицельно связываются с необходимым местом в ДНК и вырезают оттуда участок мутантного гена.

Отредактированные мыши прожили на 25 % дольше, чем их прогероидные сородичи, и выглядели более молодыми – например, не так быстро теряли вес и интерес к грумингу.

Правда, возникло одно недоразумение[109]109
  Beyret E. et al. Single-dose CRISPR-Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson – Gilford progeria syndrome // Nature Medicine. 2019 Feb; 25: 419–422.


[Закрыть]. Экспериментальные мыши умерли по совершенно неожиданной причине – от запора. При подробном рассмотрении выяснилось, что их тело получилось отремонтировать неравномерно, потому что не все органы одинаково хорошо снабжаются кровью. В пищеварительной системе мышей, где много сосудов, лечение сработало, и кишечник стал работать, как в молодости. А вот в нервную систему, которая не контактирует с кровью напрямую, молекулы CRISPR / Cas9 не добрались. В результате нейроны, которые должны подавать кишечнику сигнал сокращаться, состарились быстрее, чем собственно клетки кишечника. Нервная система потеряла контроль над пищеварительной, что и вызвало смертоносный запор.

Сегодня генную терапию уже начали использовать для лечения разных болезней, например рака и атеросклероза. И, как и следовало ожидать, то и дело слышатся разговоры о том, что рано или поздно генетическое редактирование можно будет использовать не только для лечения ускоренного старения, но и для продления жизни тем, кто стареет в обычном темпе. Мы еще будем подробно говорить о том, какие именно гены имело бы смысл "починить" у людей, но уже сейчас понятно, что сначала придется придумать, как ремонтировать организм человека равномерно – чтобы не вышло, как с экспериментальными мышами.