Текст книги "Против часовой стрелки"

Белки – вторые по длине молекулы в клетке после ДНК. В некотором смысле их тоже можно воспринимать как текст: подобно тому, как ДНК складывается из отдельных букв-нуклеотидов, белок строится из слов-аминокислот. Но если в ДНК имеет значение каждая буква, для белка принципиален скорее общий смысл. От последовательности аминокислот зависит форма, которую примет белковая цепь, а вместе с тем и функция молекулы в целом. Под формой здесь стоит понимать не только геометрические очертания белка, но и набор химических групп и электрических зарядов на поверхности молекулы. В зависимости от них белок может прилипнуть к другому белку, вступить с ним в химическую реакцию или – как делают белки-ферменты – создать условия для химической реакции, захватив реагирующие вещества в специальный карман.

С точки зрения белков старость – это накопление в клетке молекул неправильной формы. Белки могут быть деформированы с самого начала своего существования или потерять структуру после какого-нибудь случайного столкновения. Так или иначе, они не выполняют своих функций и не вступают в химические реакции – это внутриклеточный мусор в прямом смысле этого слова. Зато деформированные белки хорошо слипаются друг с другом – подобно тому как по углам дома скапливаются комья пыли, – занимают место внутри органелл и мешают клетке транспортировать между ними вещества.

Испорченные белки могут появиться в результате ошибки сборки. Подобно системе копирования ДНК, молекулярная машина, которая синтезирует белки, – рибосома – не работает безупречно. Рано или поздно она ошибается и встраивает в белковую последовательность неверную аминокислоту. Точность работы рибосомы в каждом организме, судя по всему, не меняется с возрастом, это постоянная характеристика[168]168
  Anisimova A. S., Alexandrov A. I., Makarova N. E., Gladyshev V. N., Dmitriev S. E. Protein synthesis and quality control in aging // Aging. 2018 Dec; 10 (12): 4269–4288.


[Закрыть]. А вот у разных видов точность может различаться. Самыми аккуратными оказываются[169]169
  Ke Z. et al. Translation fidelity coevolves with longevity // Aging Cell. 2017 Jul; 16 (5): 988–993.


[Закрыть] (кто бы сомневался!) рибосомы голого землекопа, а также других долгоживущих грызунов: слепыша, американского бобра и серой белки.

Но даже аккуратно собранные белки могут испортиться, если станут жертвой каких-нибудь незапланированных химических реакций. Повредить белок могут, например, уже знакомые нам активные формы кислорода. Атакуя с нескольких сторон, они изменяют химическую структуру множества аминокислот разом, "покусанный" белок раскручивается, а потом скручивается заново – и часто принимает совсем другую форму, чем раньше. Если белок сворачивается неправильно, то на его поверхности могут оказаться "липкие" участки, которыми он цепляется за соседей – так возникают белковые агрегаты, которые только занимают место внутри клетки, не принося никакой пользы.

Кроме активных форм кислорода, у клеточных белков есть еще один враг – углеводы, они же сахара. Сами по себе сахара не агрессивны и вступают в реакции с белками довольно редко. Но поскольку они постоянно находятся рядом, в одном внутриклеточном растворе, то реакции все же происходят, и углеводы то и дело цепляются за белки. В результате образуются белки с углеводными "хвостами", конечные продукты гликирования (advanced end-glycation products, AGE) – тоже, по сути своей, белковый мусор. Внутри клеток их образуется немного, а вот снаружи – гораздо больше, особенно если сахара в крови много, как при диабете[170]170
  Yin D., Chen K. The essential mechanisms of aging: Irreparable damage accumulation of biochemical side-reactions // Experimental Gerontology.. 2005 Jun; 40 (6): 455–465.


[Закрыть]. После гликирования, то есть реакции с углеводами, многие белки теряют свою активность: например, инсулин хуже[171]171
  Hunter S. J. et al. Demonstration of glycated insulin in human diabetic plasma and decreased biological activity assessed by euglycemic-hyperinsulinemic clamp technique in humans // Diabetes. 2003 Feb; 52 (2): 492–498.


[Закрыть] связывается с рецепторами на поверхности клеток, антибактериальные белки становятся[172]172
  Li Y. M., Tan A. X., Vlassara H. Antibacterial activity of lysozyme and lactoferrin is inhibited by binding of advanced glycation – modified proteins to a conserved motif // Nature Medicine. 1995 Oct; 1: 1057–1061.


[Закрыть] безобидными для бактерий, а поломка сигнальных молекул мешает[173]173
  Nass N. Glycation of PDGF results in decreased biological activity // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology.. 2010 May; 42 (5): 749–754.


[Закрыть] быстро заживлять раны. В крови и межклеточном веществе тоже копится мусор, от чего стенки сосудов становятся жестче, а тонкие капилляры почек забиваются белковыми агрегатами.

На борьбу с такими агрегатами клетка отправляет уборщиков мусора. Это, например, белки шапероны – они пропускают неправильно свернутые белки сквозь себя и так восстанавливают их форму. Если же "причесать" поломку не получается, другие белки навешивают на поврежденные молекулы "черные метки" – химические опознавательные знаки. На эту метку реагирует молекулярная машина протеасома, которая расщепляет белки. Если же дело совсем плохо и клетку заполняют крупные белковые агрегаты, в ход идет аутофагия, или самопоедание, – клетка заключает мусор в мембранный пузырек и переваривает, как если бы он был крупногабаритной пищей.

Дальше развитие событий зависит от соотношения сил у противников: если системы уборки мусора работают медленнее, чем он появляется, то клетка постепенно начинает функционировать все хуже и хуже. А с возрастом активность "коммунальщиков" часто становится ниже[174]174
  Monnier V. M., Cerami A. Nonenzymatic browning in vivo: possible process for aging of long-lived proteins // Science. 1981 Jan; 211 (4481): 491–493.


[Закрыть]. К тому же шапероны и протеасомы, подобно системам ремонта ДНК и рибосомам, тоже неидеальны и совершают ошибки. Каждая такая ошибка оборачивается накоплением мусорных белков, которые слипаются со своими соседями и приближают «мусорную катастрофу»[175]175
  Terman A. Garbage catastrophe theory of aging: imperfect removal of oxidative damage? // Redox Report. 2001; 6 (1): 15–26.


[Закрыть].

Старость не щадит и еще один тип клеточных макромолекул – фосфолипиды, из которых построены клеточные оболочки (мембраны). Это похожие на жиры молекулы с одной гидрофильной «головкой» и двумя длинными гидрофобными «хвостами» – жирными кислотами.

В состав жирной кислоты входит длинная цепь атомов углерода, обвешанных атомами водорода. Если водородов хватает на все свободные связи атомов углерода, кислоты называют насыщенными. Есть и ненасыщенные жирные кислоты – в них водородов меньше, чем в насыщенных, и между атомами углерода встречаются двойные связи, которые можно было бы дополнить, то есть насытить, атомами водорода. Если такая связь одна, кислота считается мононенасыщенной, если больше одной – полиненасыщенной.

Именно в ненасыщенных жирных кислотах кроется серьезная опасность для жизни клетки и организма в целом. Под действием активных форм кислорода двойные связи рвутся гораздо легче, чем одинарные. Тогда безобидный фосфолипид превращается в свободный радикал, который атакует соседние фосфолипиды, расщепляя их на новые радикалы. Мембрана клетки рушится, как забор из фишек домино.

В отличие от других радикалов, липидные радикалы дольше живут[176]176
  Pamplona R. Membrane phospholipids, lipoxidative damage and molecular integrity: A causal role in aging and longevity // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics.. 2008 Oct; 1777 (10): 1249–1262.


[Закрыть], легче проходят сквозь мембраны – потому что они и есть часть мембраны – и распространяются по клетке. Поэтому из митохондрии, где больше всего активных форм кислорода, эти радикалы добираются до отдаленных участков клетки и там атакуют другие молекулы – вносят мутации в ДНК и реагируют с белками, сшивая их друг с другом. В результате таких перекрестных сшивок образуется белковый агрегат липофусцин, который придает коже пожилых людей характерный желтоватый цвет.

Тем не менее вы могли встречать упоминания о полиненасыщенных жирных кислотах на этикетках "полезных" продуктов. Дело в том, что среди ненасыщенных жирных кислот две группы для человека считаются незаменимыми, поскольку наш организм не может их произвести самостоятельно. Первая группа – это омега-3 кислоты, например линоленовая кислота. Их молекулы содержат три двойные связи, мы получаем их в основном из рыбы и морепродуктов. Вторая группа – омега-6 кислоты: линолевая кислота и ее родственники. В них по две двойные связи, а основной их источник – растительные масла. Цифры 3 и 6 здесь обозначают не количество двойных связей, а номер атома углерода, на котором расположена первая из них, начиная с "хвоста" молекулы.

Входя в состав клеточных мембран, эти ненасыщенные жирные кислоты делают[177]177
  Stillwell W., Wassall S. R. Docosahexaenoic acid: membrane properties of a unique fatty acid // Chemistry and Physics of Lipids. 2003 Nov; 126 (1): 1–27.


[Закрыть] их более рыхлыми, а следовательно – более гибкими и эластичными. Поэтому их часто назначают как пищевые добавки. В то же время, как и другие полиненасыщенные жирные кислоты, омега-3 и омега-6 могут нести в себе дополнительную опасность. В организме человека есть ферменты[178]178
  Nakamura M. T., Nara T. Y. Structure, function and dietary regulations of Δ6, Δ5 and Δ9 desaturases // Annual Review of Nutrition. 2004 Jul; 24: 345–376.


[Закрыть], которые превращают омега-3 кислоты в молекулы с бóльшим числом двойных связей – то есть в потенциальные свободные радикалы. А при расщеплении омега-6 отлично получаются сигнальные молекулы, которые усиливают воспаление в тканях.

Поэтому до сих пор доподлинно неизвестно, влияет ли их прием на продолжительность жизни и здоровье человека. Несмотря на то что употребление ненасыщенных кислот в целом снижает[179]179
  Solfrizzi V. et al. Unsaturated fatty acids intake and all-causes mortality: a 8.5-year follow-up of the Italian Longitudinal Study on Aging // Experimental Gerontology.. 2005 Apr; 40 (4): 335–343.


[Закрыть] риск смертности от всех причин, омега-3 кислоты в отдельности, по последним данным, никак на нее не влияют[180]180
  Aung T. et al. Associations of Omega-3 Fatty Acid Supplement Use With Cardiovascular Disease Risks // JAMA Cardiology. 2018 Mar; 3 (3): 225–233.


[Закрыть]. Вероятно, дело не в количестве жирных кислот, а в их соотношении[181]181
  Simopoulos A. P. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids // Biomedicine & Pharmacotherapy.. 2002 Oct; 56 (8): 365–379.


[Закрыть]: чем больше омега-3 по сравнению с омега-6, тем менее опасна каждая в отдельности.

Таким образом, липиды оказываются жертвой окислительного стресса точно так же, как белки или ДНК. И даже полезные ненасыщенные кислоты с течением времени оборачиваются разрушительной силой. А чем больше в них двойных связей, тем хуже. Об этом, кстати, прекрасно знают[182]182
  Haddad L. S., Kelbert L., Hulbert A. J. Extended longevity of queen honey bees compared to workers is associated with peroxidation-resistant membranes // Experimental Gerontology.. 2007 Jul; 42 (7): 601–609.


[Закрыть] пчелиные царицы, которые живут в разы дольше простых рабочих пчел. Царицы почти никогда не едят пыльцу, которая содержит много полиненасыщенных кислот, поэтому их мембраны устойчивы к стрессу. А простые рабочие пчелы регулярно питаются пыльцой – и это, вероятно, одна из причин, по которой их жизнь короче. И у множества млекопитающих, в том числе и людей-долгожителей[183]183
  Johnson A. A., Stolzing A. The role of lipid metabolism in aging, lifespan regulation, and age‐related disease // Aging Cell. 2019 Sep; 18 (6): e13048.


[Закрыть], в организме редко встречаются[184]184
  Bozek K. et al. Lipidome determinants of maximal lifespan in mammals // Scientific Reports. 2017 Jan; 7: 5.


[Закрыть] ненасыщенные кислоты с более чем двумя двойными связями.

День за днем человек не замечает, как облетают чешуйки с его кожи и откалываются крупицы побелки с потолка. И то и другое становится проблемой только тогда, когда по комнате начинают летать клочья пыли и мешают свободно дышать. И на молекулярном уровне старение выглядит не столько как распад тела, сколько как накопление мусора в разных его формах – от белковых клубков и изломанных липидов до пятен на ДНК. Весь этот спектр клеточных несовершенств геронтолог Вадим Гладышев предложил[185]185
  Gladyshev V. N. Aging: progressive decline in fitness due to the rising deleteriome adjusted by genetic, environmental, and stochastic processes // Aging Cell. 2016 Apr; 15 (4): 594–602.


[Закрыть] называть единым емким термином «делетериом» (по аналогии с набором генов – геномом, от английского слова «deleterious» – вредоносный). И подобно тому, как предотвратить образование пыли невозможно, даже если обмотать стены дома полиэтиленовой пленкой и завернуться в нее самому, спастись от делетериома тоже не получится.

Виноватого здесь искать бесполезно: иногда это какие-то внешние факторы вроде ультрафиолетовых лучей, в других случаях – проявление несовершенства клеточной машинерии, которая то и дело позволяет себе совершать роковые ошибки. Но чаще всего мусор возникает как неизбежное следствие того, что множество молекул заперты в клетке и постоянно сталкиваются друг с другом. В густом супе из веществ, которым заполнена клетка, некоторые реакции происходят сами собой и образуются токсичные продукты обмена веществ, которые и губят клетку в конце концов. Это обратная сторона обмена веществ, параметаболизм[186]186
  Golubev A., Hanson A. D., Gladyshev V. N. Aging: progressive decline in fitness due to the rising deleteriome adjusted by genetic, environmental, and stochastic processes // Journal of Biological Chemistry. 2017 Apr; 292: 6029–6038.


[Закрыть], расплата за то, что «нужные» молекулы имеют возможность быстро найти друг друга и вступить в необходимые клетке химические реакции.

Есть множество способов справиться с делетериомом, и каждый организм выбирает свой. Можно быстро размножаться, "растворяя" мусор в клетках своих потомков, как делают одноклеточные организмы. Можно постоянно обновлять клетки своего тела с помощью регенерации, как гидра. Можно оставить все старое в одной клетке и отпочковать новую – молодую, чистую, без мусора, – так поступают дрожжи в стрессовых условиях.

Но большинству многоклеточных организмов это недоступно. В нашем теле есть принципиально необновляемые (или плохо обновляемые) структуры, например нервная ткань или внеклеточное вещество кости (то самое, которое придает ей прочность). Чтобы позволить себе такой сложный орган, нужно запретить ему регенерировать, то есть терять и приобретать отдельные части. Тем самым мы ограничиваем время жизни своего тела сроком годности этих структур.

Большинства неприятностей, описанных выше, можно было бы избежать, если бы на помощь вовремя приходили белки системы репарации. Но они, в свою очередь, тоже не работают со 100 %-ной эффективностью и тоже могут ошибаться, например, сшивая друг с другом обрывки разных хромосом. Поэтому количество мутаций с возрастом постепенно растет, и в какой-то момент скорость их накопления обгоняет[187]187
  Li W. & Vijg J. Measuring genome instability in aging – a mini-review // Gerontology. 2012 Feb; 58 (2): 129–138.


[Закрыть] скорость ремонта. Если мы посмотрим на уже знакомых нам животных-долгожителей, то увидим, что у большинства есть какие-то свои секреты репарации ДНК и обновления белкового состава. Акулы, попугаи, черепахи – каждый раз, когда ученые расшифровывают геном какого-нибудь очередного рекордсмена, обнаруживается, что гены, кодирующие его белки системы репарации, подверглись тщательному отбору в ходе эволюции. Иными словами, преимущество получили те, кто усовершенствовал свои навыки ремонта.

Проблема лишь в том, что уборка не бывает бесплатной, она требует серьезных вложений. А у стареющей клетки энергии часто не хватает[188]188
  Kaushik S. & Cuervo A. M. Proteostasis and aging // Nature Medicine. 2015 Dec; 21: 1406–415.


[Закрыть]: с возрастом в митохондриальной ДНК накапливаются мутации и митохондрии начинают работать хуже. Поэтому перед каждой клеткой встает дилемма: имеет ли смысл тратить силы на поддержание своих клеток в чистоте или, возможно, стоит направить энергию на размножение?

Согласно теории одноразовой сомы[189]189
  Richard P. Shefferson, Owen R. Jones, Roberto Salguero-Gómez. The evolution of senescence in the tree of life. Cambridge University Press, 2017.


[Закрыть] (disposable soma, что я позволю себе перевести как «тело на выброс») Томаса Кирквуда, большинство организмов решили для себя эту дилемму следующим образом: они оставили себе «неприкосновенный запас» клеток, с помощью которых будут размножаться, и в них стараются поддерживать чистоту и порядок. А остальным клеткам – в нашем случае всему остальному телу – энергия достается по остаточному принципу. Но так как они никогда не получают 100 % возможных ресурсов, то делетериом с неизбежностью разрастается. И рано или поздно наше тело (сома) вместе со своим мусором отправляется на выброс, а половые клетки остаются жить дальше – в виде следующего поколения организмов.

2. Клетки: Между жизнью и смертью

Чем дольше клетка живет и чем больше в ней бурлит химических реакций, тем сильнее она заполняется молекулярным мусором и тем быстрее стареет. Но процесс клеточного старения не сводится к накоплению отходов, это отдельная фаза жизни, подобно тому, как старость человека – это не только толстая медицинская карта, но еще и опыт, специфический тип мышления и меняющийся характер.

Клетки, казалось бы, – вполне себе самостоятельные организмы в миниатюре. Но каждый раз, когда я говорю о том, что клетка "решает размножиться" или "страдает от стресса", с точки зрения биологии я, конечно, лукавлю: никаких чувств и уж тем более свободы воли у клетки нет. Она, скорее, напоминает кораблик из спичечного коробка, который весенний ручей несет по улице под горку. И единственный способ противостоять потоку – зацепиться за какую-нибудь веточку или уткнуться носом в бордюр тротуара. Такой кораблик будет крепко держаться на месте, но, увы, не уплывет далеко.

Старение можно рассматривать как такую спасительную гавань, где клетка прячется от потока мусора, который сносит ее в сторону превращения в опухоль или смерти. Но чем больше кораблей встало на мель посреди потока, тем меньше становится флот и тем сложнее ему лавировать среди множества препятствий. И чаще всего старые клетки оказываются невыгодным приобретением для ткани, усложняя жизнь всем своим соседям.

Прежде чем двигаться дальше, давайте определимся с терминами. Если вы откроете какой-нибудь агрегатор научной литературы (например, Google Scholar или Pubmed) и поищете словосочетание «aged cell» (дословно «старая клетка»), то результатов получите на удивление мало. Но это не значит, что старение клеток никто не изучает, просто в научных кругах принято использовать другой термин – «senescent cell». Для него нет специального русского аналога, но больше всего подошли бы слова «дряхлая» или «немощная». Это позволяет разделить хронологический возраст клеток и их настоящую старость.

В нашем организме немало клеток, которым столько же лет, как и всему остальному телу. Чаще всего в пример приводят нервные клетки, которые практически не размножаются после появления человека на свет. А недавно оказалось[190]190
  Arrojo e Drigo R. et al. Age mosaicism across multiple scales in adult tissues // Cell Metabolism. 2019 Aug; 30 (2): 343–351. E3.


[Закрыть], что некоторые клетки печени, поджелудочной железы и стенок сосудов также сопровождают организм (по крайней мере, у мышей) с самого рождения. У пожилого человека этим клеткам тоже немало лет, и их можно было бы назвать «aged cells». Однако этот факт говорит лишь о том, что они давно перестали делиться, но никак не характеризует их работоспособность. А под термином «senescent cell» подразумевают только такую клетку, функции которой нарушены и которая не может считаться полноценным членом общества, вне зависимости от того, сколько ей лет.

В русскоязычной научной литературе иногда встречается термин "сенесцентная клетка", полная калька с английского. Тем не менее чаще говорят о "старых" или "стареющих" клетках, имея в виду, в общем, то же самое. В целях благозвучия я буду использовать все эти обозначения в качестве синонимов, но речь вести буду именно о дряхлых, неполноценных клетках. И дело не в их хронологическом возрасте: потерять работоспособность клетка может в любое время – будь ей 100 лет или всего несколько месяцев.

К возрасту организма в целом сенесцентные клетки тоже имеют мало отношения. Несмотря на то что с возрастом их становится все больше (например, в жировой ткани людей в 31 год нашли[191]191
  Xu M. et al. JAK inhibition alleviates the cellular senescence-associated secretory phenotype and frailty in old age // PNAS. 2015 Nov; 112 (46): E6301–E6310.


[Закрыть] 4 % таких клеток, а в 71 год – более 10 %), делать однозначные выводы о старости организма по количеству старых клеток пока не удается. Это связано с тем, что иногда ткани стареют с разной скоростью: у одного и того же человека можно найти[192]192
  Waaiker M. E. C. et al. Are skin senescence and immunosenescence linked within individuals? // Aging Cell. 18 (4): e12956.


[Закрыть] множество сенесцентных клеток в коже, и ни одной – среди иммунной системы. Это может быть связано с конкретными заболеваниями: известно, что сенесцентные клетки накапливаются при ожирении[193]193
  Ogrodnik et al. Cellular senescence drives age-dependent hepatic steatosis // Nature Communications. 2017 Jun; 8: 15691.


[Закрыть], остеоартрите[194]194
  Leon O. H. et al. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment // Nature Medicine. 2017 Apr; 23: 775–781.


[Закрыть], деменции[195]195
  Ogrodnik et al. Obesity-induced cellular senescence drives anxiety and impairs neurogenesis // Cell Metabolism. 2019 Jan; 29 (5): 1061–1077. E8.


[Закрыть] и множестве других болезней. Поэтому их количество может свидетельствовать скорее об общем здоровье организма, чем о его хронологическом возрасте.

Жизнь клетки, подобно человеческой, представляет собой этапы взросления, которые плавно перетекают друг в друга, и старость – лишь один из них.

Самый ранний этап – сразу после отделения от материнской клетки – можно условно считать детством (хотя в клеточной биологии такого отдельного термина нет). В этой фазе клетка растет, увеличиваясь в размерах и накапливая белки: без достаточного количества энергии и строительных материалов она не сможет дальше ни размножаться, ни выбрать специализацию. Длится детство до тех пор, пока клетка не получает сигнал о том, что пришло время "учиться". Он может прийти от соседних клеток, межклеточного вещества или приплыть извне (посланцем может быть, например, какой-нибудь гормон из крови).

Дифференцировка, или специализация, – это сложный процесс, в ходе которого клетка под действием внешних стимулов выбирает свою дальнейшую судьбу: станет ли она, скажем, клеткой кости, печени или глаза. Получить профессию на клеточном уровне – значит произвести достаточное количество необходимых белков. И уже под действием этих белков клетка принимает новую форму, отращивает жгутики или учится проводить импульсы, то есть приобретает профессиональные навыки. Когда же клетка полностью специализировалась, она становится терминально дифференцированной. И наступает зрелость.

Зрелость – это время, в течение которого клетка выполняет свои основные обязанности, например сокращается и расслабляется, накапливает жиры или выделяет гормоны в соответствии со своей профессией. Зрелые клетки, как правило, не делятся, почти не растут (кроме жировых и других запасающих клеток) и не способны изменить своему призванию. Для большинства клеток в организме так проходит бóльшая часть жизни. В каждый момент времени, кроме разве что зародышевого периода, таких клеток в организме большинство.

Но есть и другие, которые не проводят свои дни за работой. Это, например, стволовые клетки, они заняты размножением.

Деление – это сложное для клетки решение, которое она принимает под действием множества факторов. Из крови или тканевой жидкости приходят факторы роста – сигнальные вещества, которые заставляют ее делиться. Они особенно убедительны, если в клетке достаточно энергии и еды – тогда она начинает производить белки-стимуляторы деления. Соседние клетки, наоборот, запрещают деление, если в ткани не хватает места, – под их влиянием в клетке образуются белки-блокаторы. Клетка и сама может запретить себе размножаться, если в ней скопилось множество белкового мусора или мутаций. Если же, с учетом всех этих факторов, стимуляторов все-таки оказывается больше, чем блокаторов, клетка начинает удваивать свою ДНК и органеллы. После разделения пополам концентрация белков-стимуляторов падает, но, как только новая клетка полностью сформировалась, они могут накопиться снова и запустить очередной цикл размножения.

Бывают в жизни стволовой клетки и периоды отдыха – покоящееся состояние. Если ткань не нуждается в постоянном пополнении клеточных ресурсов (как, например, глаз или мышца), то стволовые клетки замирают в начале цикла деления и ждут сигнала извне. Когда возникает потребность в новых клетках, например при повреждении ткани, стволовые клетки выходят из покоящегося состояния и приступают к размножению.

Разные фазы существования у клеток, как и у людей, почти не перекрываются друг с другом. Так, размножение плохо совместимо с работой, и если клетка полностью дифференцирована, она обычно не способна делиться. Поэтому выбор: остаться стволовой или уйти в дифференцировку – важная развилка в жизни каждой клетки. Если стволовая клетка еще может однажды "получить образование" и перестать размножаться, то для профессионала обратной дороги нет. Большинство дифференцированных клеток не способны вернуться назад в покоящееся или стволовое состояние. Именно поэтому человеку так плохо удается регенерация: клеточный запас постепенно истощается, а специалисты уже разучились размножаться и пополнить его не в силах.

Финалом клеточной жизни становится смерть, которая может прийти в разных обличьях. Современная классификация клеточных смертей[196]196
  Galluzzi et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 // Cell Death & Differentiation. 2018 Jan; 25: 486–541.


[Закрыть] включает в себя пару десятков сценариев, которым позавидовал бы и Данте. Среди них есть и расплавление, и поглощение, и медленное поедание, но в большинстве случаев естественная смерть клетки наступает посредством апоптоза. Его еще называют программируемой клеточной гибелью или клеточным самоубийством. Это реакция клетки на внешний сигнал (например, от иммунной клетки) или на внутренние неисправности: мутации в ДНК, белковые агрегаты, дырявые органеллы. Орудием самоубийства является группа ферментов каспаз: они расщепляют внутриклеточные молекулы, в результате чего клетка распадается на множество мембранных пузырьков. Апоптоз можно предотвратить на ранних стадиях, но если за дело уже взялись каспазы, то клетка обречена.

Старость – еще одна фаза клеточной жизни, откуда нет дороги назад. Но, в отличие от человека, клетка может постареть практически на любом этапе своей жизни, будь она примерным семьянином (стволовая), успешным профессионалом (дифференцированная), отъявленным бандитом (раковая) или подростком (недавно отделившаяся от материнской). Для этого нужен сильный стресс: это может быть внутренний окислительный стресс (накопление активных форм кислорода) или другие обстоятельства – перепады давления и температуры или токсичные вещества (подробнее о том, как они связаны между собой, мы поговорим в главе "Виноват стресс"). Под действием стресса клетка перестает выполнять прежние функции и приносить пользу клеточному сообществу.

Поймать момент, когда клетка внезапно превращается в старую, довольно сложно. Это процесс постепенный. Но вот отличить старую клетку от молодой гораздо проще, чем найти определение для старого человека. Возможно, дело в том, что перед учеными не стоит задачи выявить все до единой старые клетки в организме. Для каждого эксперимента достаточно общего понимания картины: много таких клеток или мало и где они расположены. Поэтому критерии старости могут быть сугубо функциональными: что может, чего не может, как выглядит, что делает.