Текст книги "Против часовой стрелки"

О некоторых внутренних проблемах геронтологии мы уже говорили в предыдущих главах: есть трудности с определением старения, исследовать долгожителей долго, а корректный эксперимент на людях поставить сложно. И потому, как бы я ни хотела защитить фундаментальную науку, невозможно не признать: поиски лекарств от человеческой старости пока не привели ни к каким однозначным успехам. Есть животные, которым мы смогли продлить жизнь: мышам – в 2 раза[132]132
  Bartke A. et al. Extending the lifespan of long-lived mice // Nature. 2001 Nov; 414: 412.


[Закрыть] (3,9 года против обычных двух лет), мухам – в 4 раза[133]133
  Rose M. R. et al. Evolution of late-life mortality in Drosophila melanogaster // Evolution.. 2002 Oct; 56 (10): 1982–1991.


[Закрыть], а круглому червю C. elegans – в целых десять[134]134
  Ayyadevara S… Alla R… Thaden J. .J., Shmookler Reis R. .J. Remarkable longevity and stress resistance of nematode PI3K-null mutants // Aging Cell.. 2008 Jan; 7 (1): 13–22.


[Закрыть]. Тем не менее ни в одном случае речь не идет об отмене старения полностью, да и с людьми похвастать пока нечем.

И хотя геронтология относительно молода по сравнению с физиологией или медициной – например, Национальный институт старения США был основан всего 55 лет назад, – находятся те, кто готов потребовать от этой области науки более впечатляющих результатов.

Главным борцом с классической геронтологией стал Обри ди Грей, ученый из Кембриджа. Свою карьеру он начал как математик, но в 30 лет переквалифицировался в биолога. Он сразу заинтересовался старением и получил докторскую степень за книгу о роли свободных радикалов и митохондрий в старении (подробнее о них – в главе "Виноват стресс"), но позже разочаровался в фундаментальных исследованиях и перебрался на другую сторону баррикад. Теперь в своих обличительных статьях[135]135
  De Grey A. D. N. J. Resistance to debate on how to postpone ageing is delaying progress and costing lives // EMBO Reports. 2005 Jul; 6 (suppl 1): S49–S53.


[Закрыть] ди Грей обвиняет бывших коллег в том, что они сознательно тормозят прогресс, споря о теориях старения, вместо того чтобы бросить все свои силы на поиск лекарства.

Другой корень этой проблемы, по мнению ди Грея, – "наверху", там, где сидят люди, которые выделяют средства на исследования. Инвесторам нужен легкий и быстрый результат. Их можно впечатлить конкретными историями – своих родственников и друзей, которые пострадали от возрастных болезней. Поэтому финансировать борьбу с отдельными недугами – будь то рак или атеросклероз – гораздо проще и прибыльнее, чем пытаться отложить старение. Лекарство от атеросклероза очень легко проверить: бляшки в сосудах либо исчезают, либо нет, и времени на это уходит совсем немного. А вот инвестор, который вкладывает деньги в борьбу за вечную молодость, вынужден ждать столько же, сколько и экспериментатор, – по меньшей мере десятки лет.

В чем-то ди Грей, безусловно, прав. Многие геронтологи действительно боятся переходить к практическим исследованиям. Вот как, например, развиваются события в области борьбы с болезнью Альцгеймера – одной из самых загадочных возрастных болезней. В конце 2018 года двое геронтологов попробовали выяснить[136]136
  Kaeberlein M., Galvan V. Rapamycin and Alzheimer's disease: Time for a clinical trial? // Science Translational Medicine. 2019 Jan; 11 (476): eaar4289.


[Закрыть], почему многие подающие надежды средства против Альцгеймера не доходят до клинических испытаний. Они обзвонили с этим вопросом своих коллег, а те в ответ рассказали, что просто боятся провала.

На борьбу с болезнью каждый год тратится огромное количество денег (в том числе половина годового бюджета Национального института старения), а журналы публикуют десятки статей о провалившихся лекарствах. В такой ситуации на каждом, кто запустит испытание своего препарата, лежит тяжелая ответственность: с одной стороны, оправдать вложенные деньги, а с другой – не допустить побочных эффектов и летальных исходов. Ведь пациент с болезнью Альцгеймера может прожить достаточно долго, а если он скончается в процессе испытания лекарства, авторам эксперимента придется держать ответ перед его родственниками, СМИ и инвесторами. Такую ответственность далеко не все готовы взвалить на свои плечи. Можно предположить, что и с исследованиями старения в целом дело обстоит похожим образом.

Однако ди Грей утверждает, что денег для поисков лекарства от старости выделяется все же недостаточно. В 2019 году бюджет Национального института старения составил[137]137
  https://www.nia.nih.gov/research/blog/2018/10/we-have-budget-fy-2019.


[Закрыть] около трех миллиардов долларов. Для сравнения: на борьбу со СПИДом в 2019 году США потратили[138]138
  https://www.kff.org/hivaids/fact-sheet/u-s-federal-funding-for-hivaids-trends-over-time ./


[Закрыть] 34,8 миллиарда долларов. При этом СПИДом болеет всего один миллион американцев, а старость грозит всем, кто сможет до нее дожить. Ди Грей подсчитал, что каждый день от старости (точнее, от сопутствующих ей болезней) по всему миру умирает около 100 000 человек – и эту цену, по его словам, мы платим за каждый день промедления.

Фундаментальной науке есть что сказать в свое оправдание: как можно пробовать на человеке какие-то лекарства, если мы до сих пор не договорились о том, как измерить результат? И как можно предотвратить старение, если до сих пор неизвестно, в чем его причина?

Ди Грей, однако, предлагает[139]139
  De Grey A. D. N. J. An Engineer's Approach to the Development of Real Anti-Aging Medicine // Science of Aging Knowledge Environment. 2003 Jan; 2003 (1): vp1.


[Закрыть] подойти к проблеме с другой, инженерной точки зрения. В своих выступлениях и работах он описывает тело человека как сложную машину и призывает относиться к нему соответственно. Винтажные автомобили, говорит он, живут гораздо дольше, чем задумывали их создатели, потому что мы заменяем в них «постаревшие» детали на новые. Осталось научиться производить те же манипуляции с человеком: здесь прикрутим, там подкрасим, изношенные органы вырастим заново, накопившиеся старые клетки удалим, внеклеточные отложения веществ растворим и так дальше без конца.

Такой подход позволяет не тратить время на поиск причин старения, а переходить сразу к ремонту. При этом ди Грей уверен в том, что старение удастся если не отменить, то отложить вне зависимости от того, определим мы его причины или нет. Ученый полагает, что для успеха достаточно, чтобы люди старели чуть медленнее, чем развивались методы борьбы со старением. Если, скажем, мы научимся увеличивать жизнь 70-летнего человека еще на 25 лет, а за 24 года сможем изобрести способ продлить ее еще на 25, то смерть нас никогда не догонит, как Ахиллес не смог догнать черепаху.

Ди Грей открыл дверь в геронтологию для множества желающих побороться со старением. Среди них есть и биологи, которые разочаровались в фундаментальной науке, но большинство не имеют ни биологического, ни медицинского образования и приходят в эту область из других специальностей, принося с собой альтернативные взгляды на проблему.

Это сообщество очень разнообразно. В нем есть, например, биохакеры – люди, которые пытаются поставить эксперимент на самих себе, принимая разные комбинации препаратов, часто без назначения врача, и трансгуманисты, которые работают над "совершенствованием" человека. К бессмертию они движутся каждый своей дорогой: кто-то принимает не до конца проверенные лекарства, а кто-то, например, пытается создавать "цифровых аватаров" – своих программных двойников, которые предположительно способны прожить дольше, чем биологическое тело. Кроме экспериментаторов-одиночек, в сообществе то и дело возникают независимые объединения специалистов, которые собирают воедино данные о борьбе со старением и запускают собственные испытания разных методов. В России это, например, фонды "Наука за продление жизни" и "Фонд содействия продлению жизни".

Не все они придерживаются тех же взглядов на проблему старения, что и ди Грей. Каждое течение предлагает свой маршрут, по которому стоит идти к бессмертию. Тем не менее их всех объединяет стремление найти обходные пути, которые помогут обогнать фундаментальную геронтологию, оставив ее наедине со своими неразрешимыми трудностями.

Сторонники «альтернативного подхода» предлагают обходные пути, которые, по их мнению, помогут ускорить путь к вечной жизни:

1. Перераспределить деньги. Чтобы восстановить справедливость и добрать недостающие суммы для исследований старения, ди Грей основал собственный фонд[140]140
  https://www.sens.org ./


[Закрыть] SENS. Эта аббревиатура отражает его основной подход к старению: «стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (strategies of engineered negligible senescence). Она же напоминает английское слово «sense» – смысл, что позволяет ди Грею бесконечно играть словами. Например, название одной из его программных статей – «Time to talk SENS»[141]141
  De Grey A. D. N. J. Time to Talk SENS: Critiquing the Immutability of Human Aging // Annals of the New York Academy of Sciences. 2006 Jan; 959 (1): 452–462.


[Закрыть] – звучит неоднозначно: и как «Пора уже вразумиться», и как «Время поговорить о SENS».

Идея фонда SENS состоит в том, чтобы перевести фокус с теоретических исследований на практические и распределять финансирование между проектами, основываясь лишь на том, насколько сильно они могут приблизить нас к открытию лекарства от старости. Среди проектов SENS, например, есть премия "Мафусаилова мышь" за способ максимально продлить жизнь лабораторной мыши. Эту премию, в частности, получила группа Анджея Бартке, чьи мыши прожили 1400 дней – благодаря мутации в рецепторе гормона роста и низкокалорийной диете.

Фонд SENS существует на частные пожертвования. Поэтому существенную часть своего времени ди Грей проводит в поездках по миру, выступает на конференциях и агитирует людей. Несмотря на это, он считает, что денег в науке о старении все еще недостаточно.

2. Объединить усилия. Аналог SENS есть и в России – это фонд[142]142
  http://scienceagainstaging.com/foundation.


[Закрыть] «Наука за продление жизни» Михаила Батина. Правда, он следует другой стратегии: не особенно отвлекаться на мышей, а сразу перейти к людям. При поддержке фонда возник проект Open Longevity, который призван объединить усилия пациентов, врачей и геронтологов в поисках способа продлить жизнь.

Open Longevity предлагает всем желающим стать участниками "распределенного" клинического исследования: сдать анализы на некоторые маркеры, отражающие состояние их здоровья, а потом протестировать на себе какую-нибудь процедуру, например один из вариантов диеты. В процессе они могут пересдавать анализы, консультироваться у врачей и отправлять результаты геронтологам-аналитикам. Open Longevity просто предоставляет платформу, на которой все участники эксперимента могут взаимодействовать и обмениваться данными.

Таким образом авторы проекта надеются решить проблему разнородности людей. Коль скоро мы не можем стандартизировать условия эксперимента и посадить в одну клетку сотню одинаковых людей, чтобы кормить их одинаковой едой или лечить одними и теми же препаратами, нужно экспериментировать на волонтерах и собирать о них побольше данных. Тогда можно будет потом построить модель, в которой учесть все возможные факторы, и уже на их фоне искать эффект от той или иной диеты или лекарства. Такой подход предлагает "заглушить" низкое качество эксперимента большим количеством данных.

3. Наметить план действий. В 2006 году в статье «Время говорить о SENS» ди Грей вместе с другими геронтологами сформулировал основные направления, в которых должна двигаться наука о старении. Смысл новой концепции заключался в том, чтобы, оставив в стороне причины старения, выделить основные его признаки для организма человека и разработать отдельное оружие против каждого из них. Иными словами, ученые попробовали составить список главных неполадок в человеческом организме, которые подлежат ремонту или замене. Всего обозначили девять «мишеней»:

1. Мутации в ядерной ДНК.

2. Мутации в митохондриальной ДНК.

3. Накопление продуктов обмена веществ в клетке.

4. Накопление токсичных веществ вне клеток.

5. Старение межклеточного вещества.

6. Старение клеток.

7. Гибель клеток.

8. Старение иммунной системы.

9. Старение системы гормональной регуляции.

Для каждой из них авторы статьи предложили свой план ремонта. Например, иммунную систему они собирались восстанавливать с помощью сигнального вещества интерлейкина-7, а дефицит клеток в тканях планировали восполнять введением новых стволовых клеток.

Концепция SENS не получила широкого распространения, однако подала полезный пример – бороться с врагом проще, когда известны все его слабые места. И семь лет спустя вышла другая программная статья[143]143
  López-Otín C., Blasco M. A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks of aging // Cell. 2013 Jun; 153 (6): 1194–1217.


[Закрыть] – плод размышлений уже академических геронтологов, – на которую сегодня опираются все исследования старения. Перечень их точек атаки на старение во многом повторяет список ди Грея и является, по сути, его усовершенствованной версией:

1. Нестабильность генома (мутации).

2. Укорочение теломер.

3. Эпигенетические изменения ("закрытие" и "открытие" доступа к генам в клетках).

4. Накопление сломанных белков.

5. Гипертрофированная реакция клеток на питательные вещества.

6. Поломка митохондрий.

7. Старение клеток.

8. Истощение пула стволовых клеток.

9. Нарушение межклеточной коммуникации.

В этом смысле можно сказать, что «альтернативный» подход к старению существенно подтолкнул «традиционную» науку. Ведь как только появляется конкретный перечень мишеней, можно начинать прицельные исследования, требовать отчета по каждому из пунктов и анализировать, что именно тот или иной подход дал для борьбы с той или иной приметой старения. Этим среди прочего занимается «Фонд содействия продлению жизни». Он ведет строгий учет того, как далеко мы продвинулись в сторону победы над каждой из напастей в отдельности, и строит дорожную карту клинических испытаний. Судя по этой карте, ситуация выглядит далеко не безнадежной – в битве с каждой из голов гидры мы уже одерживаем первые победы.

В то же время важно помнить, что клинические испытания препарата не гарантируют его успех. В первых фазах исследователи оценивают только безопасность для организма лекарственного препарата или какого-либо вмешательства. Поэтому известие о том, что препарат проходит первую фазу, стоит читать как «у нас есть идея, что с этим признаком старения можно было бы сделать». В более поздних фазах тоже измеряют не саму продолжительность жизни – с этим, как мы уже обсуждали, все непросто, – а лишь побочные эффекты, например, что произошло с маркерами биологического возраста или как изменилось течение отдельных заболеваний, связанных с тем или иным признаком. Так, например, дошедшие до второй фазы сенолитики – лекарства для уничтожения старых клеток – используют для лечения боли в суставах, фиброза легких или диабета и эффективность оценивают только в отношении этих болезней, а не долголетия в целом.

Тем не менее мы знаем, что в реальной жизни ни одна черепаха от Ахиллеса не убежала. И научному сообществу есть что противопоставить оптимизму альтернативного подхода к старению.

Несмотря на то что список факторов, с которыми предлагает бороться SENS, не сильно отличается от общепринятых в фундаментальной науке столпов старения, стратегия ди Грея вызывает у ученых множество вопросов[144]144
  Warner H. et al. Science fact and the SENS agenda // EMBO Reports. 2005 Nov; 6 (11): 1006–1008.


[Закрыть]. Биологи отказываются верить в «инженерные» методы и обвиняют ди Грея в том, что он пытается перепрыгнуть сразу через несколько важных этапов научного процесса – выдвижение и проверку гипотез о том, в какие именно мишени старения стоит целиться.

Да и сами методы "подкручивания" и "подкрашивания" при ближайшем рассмотрении не похожи на оружие победы. Интерлейкин-7, с помощью которого ди Грей собирается возвращать в строй иммунитет, пока не справился с задачей ни в одном живом организме. Стволовые клетки, с помощью которых предлагается восполнять запасы клеток в наших телах, до сих пор в таком качестве практически нигде не применяют, за редкими исключениями. Да и выращивание искусственных органов еще находится в самом начале своего пути.

При этом результаты, которые можно получить, "срезав углы", скорее всего, окажутся неприемлемы для фундаментальной науки. Например, сейчас в мире разрастается движение биохакеров: они принимают разные комбинации препаратов и потом рассказывают, какого эффекта добились. Даже если кто-то из них достигнет успеха и проживет долго или вовсе обратит свое старение вспять, будет очень сложно воспроизвести этот результат. Поскольку каждый биохакер действует сам по себе, их невозможно объединить в одну выборку и проанализировать итоги, получив статистически достоверный вывод. К тому же нельзя быть уверенными в том, что их результат будет честным. Когда и экспериментатор, и испытуемый – один и тот же человек, он может предвзято подходить к оценке собственного состояния, потому что с очевидностью заинтересован в успехе своего эксперимента. Здесь сторонники альтернативного подхода оказываются в ловушке: пытаясь продвинуться вперед на благо всего человечества, они генерируют данные, которыми человечество не сможет потом воспользоваться.

Удивительным образом, несмотря на выраженное противостояние двух лагерей, фундаментального и "альтернативного", между ними довольно много общего. Они похожим образом описывают старение и идут одной и той же дорогой: составляют список мишеней, выбирают против них оружие и запускают клинические исследования. Даже арсенал этих орудий оказывается похож. Разница лишь в отношении к проблеме: одни двигаются постепенно, шаг за шагом, а другие пытаются сразу перепрыгнуть на финишную прямую, взявшись за клинические испытания.

Но поскольку и на то и на другое нужны деньги, между представителями лагерей разворачиваются настоящие баталии. Чтобы привлечь внимание общественности, сторонникам альтернативного подхода приходится критиковать своих оппонентов и обвинять их в бездействии. В ответ ученые заявляют, что их противники действуют ненаучными методами. В этом споре быстро теряется тот факт, что и те и другие в своих прогнозах и разработках опираются, в общем-то, на одни и те же базовые исследования. Отходит на второй план и то, что ни в одном, ни в другом лагере серьезных успехов пока достигнуть не удалось – и никто не может представить миру испытуемых с достоверно продленной жизнью.

В конечном счете каждый лагерь представляет свою версию "таблетки от старости". Ди Грей и его последователи предлагают использовать не одну, а десяток или больше, да и не все это будет таблетками в прямом смысле слова: в их плане фигурируют даже хирургические вмешательства вроде пересадки клеток и органов. Фундаментальная наука стремится найти причину и подсечь ее в корне – а значит, в ее планах найти не множество таблеток для ремонта, а небольшое число лекарств для предупреждения этих поломок.

В следующих частях этой книги я попробую нарисовать портрет двух этих гидр, с которыми намереваются сразиться в борьбе со старением представители разных лагерей. Во второй части мы составим список неполадок, которые в организме возникают с возрастом и которые ди Грей собирается постепенно чинить. В третьей части поговорим о том, какие причины старения известны на сегодняшний день и с какой из них перспективнее всего бороться. А под конец попробуем решить, кто скорее всего окажется прав и как будет выглядеть заветный рецепт эликсира бессмертия через несколько десятков лет.

Часть II
Портрет врага

«У вас отличные молодые сосуды», – говорит врач моей матери. Мама, конечно, приятно удивлена и еще не подозревает, что через несколько месяцев на ровном месте сломает позвонок – к счастью, без последствий. А я думаю: постойте, а как же все остальное? Или действительно можно дожить до пенсии, а сердцем не стареть?

В этой части книги мы попробуем разобраться в том, как меняется со временем жизнь и работа отдельных составляющих нашего тела. Как выглядит старый человек, мы, хоть и неточно, но все же представляем, а может ли быть старым отдельно взятый кровеносный сосуд? Или клетка? Или даже нить ДНК? Мы измеряем старение по внешним проявлениям, но каждое из них происходит из множества мельчайших неполадок. Диабет и болезнь Альцгеймера возникают внезапно, будто бы ниоткуда, даже позвонок ломается, казалось бы, совершенно случайно. Но на самом деле им предшествуют малопримечательные, микроскопические изменения, которые накапливались год за годом.

Обри ди Грей сравнивает организм человека с автомобилем, и в следующих главах я тоже буду говорить о борьбе со старением как о ремонте. Мы разберем человека на составные части и посмотрим, что происходит с каждой, когда он стареет. Мы начнем с молекул и клеток – выясним, как они изменяются с возрастом и можно ли этому противостоять. Можем ли мы, иными словами, пересобрать человека так, чтобы он перестал стареть?

Однако организм человека не сводится к сумме своих молекул, подобно тому, как автомобиль – не просто набор деталей. Со временем из строя выходят не только отдельные винтики, но целые механизмы – вроде двигателя и карбюратора, – а за ними и системы, которые отвечают за движение, торможение, охлаждение и другие жизненно важные функции машины. В человеческом теле изменения тоже не ограничиваются старением клеток, а затрагивают все уровни организации, поэтому, стартовав с молекул и клеток, мы будем шаг за шагом подниматься выше, к группам клеток, органам и системам органов.

С каждой ступенью картина старения будет становиться все более сложной, поскольку (в отличие от автомобиля) организм – это живая система, которая постоянно реагирует на внешние и внутренние изменения. И если для машины старение – это просто механический износ, стертые покрышки и поцарапанные двери, то на разных уровнях строения человеческого организма оно может выглядеть совсем иначе. Путешествуя по стареющему телу, мы далеко не везде наткнемся на упадок и разруху; где-то старение будет выглядеть как перестройка, где-то – как приспособление к новым условиям, а где-то как переключение в новый, самостоятельный режим работы органа. И чем разнообразнее эти лики старости, тем сложнее и интереснее искать против них оружие.