Текст книги "Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать"

Бензодиазепины являются наиболее часто используемыми снотворными средствами. Они оказывают седативный/снотворный эффект, повышая эффективность ГАМК-ергической передачи за счет аллостерического воздействия на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Основная изоформа ГАМК-рецептора, встречающаяся во многих областях мозга, включает пять субъединиц и состоит из двух α1-субъединиц, двух β2-субъединиц и одной γ2-субъединицы. В этой изоформе два сайта связывания ГАМК расположены между соседними субъединицами α1 и β2, а карман связывания бензодиазепинов (BZ-участок ГАМК-рецептора) – между субъединицей α1 и субъединицей γ2. Субъединицы формируют центральный ионный хлорный канал. При связывании ГАМК с рецепторами этот ионный канал открывается, что приводит к возникновению направленного внутрь клетки тока отрицательно заряженных ионов хлора. Это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и торможению нейронов. ГАМК-А рецептор связан с аллостерическим рецепторным участком, с которым имеют сродство бензодиазепины, так называемый бензодиазепиновый сайт. Его стимуляция бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМК-рецептора, способствуя повышению его чувствительности к ГАМК, соответственно с усилением влияния ГАМК на ионные хлоридные каналы. При этом увеличивается частота открывания хлоридных каналов, в клетку поступает больше ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны с торможением нейрональной активности. Связывание бензодиазепинов и препаратов, таких как золпидем, происходит в одном месте между α– и γ-субъединицами, облегчая процесс открытия хлоридного канала. Антагонист бензодиазепинов флумазенил так же связывается с ним.

Рис. 15. Пять белковых субъединиц формируют хлоридный канал. ГАМК вызывает открывание этого канала для входа отрицательно заряженных ионов хлора и последующую гиперполярпизацию мембраны

Таким образом, бензодиазепины являются позитивными аллостерическими модуляторами ГАМК-А рецепторов. Бензодиазепины не заменяют ГАМК, а усиливают действие ГАМК аллостерически, не активируя непосредственно ГАМК-рецепторы. Усиление проводимости ионов хлора, вызванное взаимодействием бензодиазепинов с ГАМК, проявляется в виде увеличения частоты открытия каналов.

Свойства бензодиазепинов:

• седативное/снотворное действие;

• анксиолитическое действие;

• мышечное расслабляющее;

• противосудорожное;

• амнестическое.

Показания к назначению бензодиазепинов:

• бессонница;

• тревожные расстройства;

• эпилепсия;

• при спастических состояниях;

• в анестезиологической практике.

Побочные эффекты бензодиазепинов:

• антероградная амнезия;

• спутанность сознания;

• остаточное седативное действие (например, сонливость);

• снижение координациим;

• повышенный риск травм (особенно при использовании бензодиазепинов у пожилых людей);

• феномен отдачи;

• риск передозировки;

• толерантность;

• зависимость (ЛС короткого действия связаны с более высоким риском зависимости).

Общее влияние бензодиазепинов на сон:

• уменьшается латентный период наступления сна (время засыпания);

• увеличивается продолжительность второй стадии медленноволнового сна;

• уменьшается продолжительность фазы быстрого движения глаз;

• уменьшается продолжительность четвертой стадии медленноволнового сна.

Бензодиазепины короткого действия (триазолам, мидазепам) используются в качестве снотворных при нарушении засыпания, поскольку у них меньше вероятность вызвать последействие на следующий день. Бензодиазепины средней продолжительности и длительного действия (темазепам, оксазепам) показаны пациентам, недовольным качеством сна (например, раннее пробуждение), и когда необходим анксиолитический эффект в течение дня. В связи с развитием толерантности, зависимости и абстинентного синдрома бензодиазепины рекомендуется принимать в течение как можно более короткого срока, который не должен превышать 4 недели.

Золпидем взаимодействует с теми же рецепторами, что и бензодиазепины. Обладает такими же седативными свойствами, как и бензодиазепины, но по сравнению с ним обладает очень слабыми анксиолитическими и миорелаксирующими свойствами. Золпидем имеет быстрое начало и короткую продолжительность действия, но мало доказательств того, что он имеет преимущество перед бензодиазепинами короткого действия в отношении последействия, способности вызывать привыкание, симптомы отмены или зависимость. Точно так же важно, чтобы лечение не превышало 4 недель.

Залеплон – производное пиразолопиримидина, взаимодействует с местами связывания бензодиазепинов ГАМК-А рецепторов. Используется для лечения транзиторной бессонницы в течение 7–10 дней.

Эсзопиклон имеет структуру, отличную от бензодиазепинов, но является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Обладает гипнотическими, анксиолитическими и амнестическими свойствами благодаря высокому сродству с бензодиазепиновыми рецепторами в головном мозге. Он имеет короткое действие и реже вызывает последействие, чем бензодиазепины короткого действия. Лечение эсзопиклоном не рекомендуется продолжать более 4 недель.

При передозировке бензодиазепины способны вызвать тяжелое угнетение ЦНС. Антагонистом бензодиазепинов и Z-препаратов является флумазенил, который конкурентно блокирует BZ-рецепторы и устраняет седативное действие (например, при выведении из наркоза), а также восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов.

Барбитураты также облегчают действие ГАМК в различных участках ЦНС, но, в отличие от бензодиазепинов, они увеличивают длительность открытия хлоридных каналов, вызванного ГАМК. В высоких концентрациях барбитураты могут также оказывать ГАМК-миметическое действие, непосредственно активируя хлоридные каналы.

Фенобарбитал – длительно действующий барбитурат, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действие. В основном фенобарбитал применяют при эпилепсии. В качестве снотворного средства имеет ограниченное применение.

Некоторые седативные антигистаминные препараты, такие как доксиламин, возможно использовать как снотворное. Они могут вызвать сонливость на следующий день, и пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами после приема этих лекарств. Седативное действие антигистаминных препаратов может уменьшиться через несколько дней продолжения лечения.

Агонист МТ1 рецепторов рамелтеон используется для помощи пациентам с бессонницей при затруднении засыпания, в частности, при смене часовых поясов. Рамелтеон относится к классу препаратов, называемых агонистами рецепторов мелатонина (МТ1– и МТ2-рецепторы). Он действует аналогично мелатонину, который необходим для нормального сна. Часто используется при бессоннице во время трансмеридианальных путешествий.

Антагонист орексиновых рецепторов OX1R и OX2R суворексант оказывает свое фармакологическое действие путем ингибирования связывания нейропептидов орексин А и В, которые продуцируются нейронами латерального гипоталамуса. Эти нейроны контролируют центры мозга, способствующие бодрствованию, особенно во время двигательной активности, и прекращают активирующее действие во время сна. Ингибируя стимуляцию этой системы, суворексант вызывает снижение поддержки бодрствования, но не оказывает прямого стимулирующего сон эффекта.

Таблица 14. Виды снотворных и их побочные эффекты

Противоэпилептические средства

Известно, что припадки эпилепсии, собственно, самая падучая, приходят мгновенно. В это мгновение вдруг чрезвычайно искажается лицо, особенно взгляд. Конвульсии и судороги овладевают всем телом и всеми чертами лица. Страшный, невообразимый и ни на что не похожий вопль вырывается из груди; в этом вопле вдруг исчезает как бы все человеческое, и никак невозможно, по крайней мере, очень трудно наблюдателю вообразить и допустить, что это кричит этот же самый человек.

Ф. М. Достоевский, «Идиот»

Эпилепсия – хроническое неинфекционное заболевание головного мозга, характеризующееся повторяющимися судорогами, которые представляют собой короткие эпизоды непроизвольных движений. Эти движения могут затрагивать часть тела (фокальные) или все тело (генерализованные) и иногда сопровождаются потерей сознания и контроля функций кишечника или мочевого пузыря. Эпизоды судорог являются результатом чрезмерных электрических разрядов в группе клеток головного мозга. Местом таких разрядов могут быть разные участки мозга, поэтому непроизвольные движения возникают в разных частях тела. Приступы могут варьировать от кратчайших провалов внимания или мышечных подергиваний до тяжелых и длительных судорог. Приступы также могут различаться по частоте: от одного раза в год до нескольких в день.

Когда судороги возникают в результате активности только одной области мозга, их называют фокальными судорогами.

Эти приступы делятся на две категории.

Фокальные приступы с сохранением осознанности, т. е. без потери сознания. Они могут изменять эмоции или изменять то, как вещи выглядят, пахнут, осязаются, имеют вкус или звучат. Некоторые люди испытывают дежавю.

Фокальные припадки с нарушением сознания включают изменение или потерю сознания (осознанности).

Приступы, поражающие все области мозга, называются генерализованными припадками.

К генерализованным припадкам относятся:

• отсутствие судорог. Абсансы, ранее известные как «малые припадки», обычно наблюдаются у детей. Симптомы включают взгляд в пространство с незначительными движениями тела или без них. Движения могут включать моргание глаз или причмокивание губами и длятся всего 5–10 секунд;

• тонические судороги. Они вызывают ригидность мышц и могут влиять на сознание. Эти припадки обычно поражают мышцы спины, рук и ног и могут привести к падению на землю;

• атонические судороги вызывают потерю мышечного контроля. Поскольку чаще всего они поражают ноги, это часто приводит к внезапному коллапсу или падению на землю;

• клонические судороги связаны с повторяющимися или ритмичными подергиваниями мышц. Эти припадки обычно поражают шею, лицо и руки;

• миоклонические судороги обычно проявляются как внезапные короткие подергивания, вызванные периодическими сокращениями мышц, и обычно поражают верхнюю часть тела, руки и ноги;

• тонико-клонические судороги, ранее известные как большие эпилептические припадки, являются наиболее драматичным типом эпилептических припадков. Они могут вызвать внезапную потерю сознания, тонические и клонические судороги. Иногда они вызывают потерю контроля над мочевым пузырем или прикусывание языка.

Рис. 16. Эпилептические припадки, возникающие в результате патологической нейрональной активности в одной области мозга, называются фокальными. Приступы, поражающие все области мозга, называются генерализованными припадками

Патофизиология эпилепсии и судорог гетерогенна, что объясняет множество различных типов судорожных расстройств. Однако одной общей чертой эпилепсии является нарушение баланса между возбуждающим (за счет глутаматергической передачи) и тормозным (за счет ГАМК-ергической передачи) действием на синаптическом уровне, что может привести к судорожной активности. По итогам экспериментальных исследований, антагонисты ГАМК_а-А рецепторов и агонисты глутаматных рецепторов (NMDA, AMPA, каинатные) могут вызывать судорожную активность у нормальных животных. В ходе дальнейших исследований установлено, что судорожные волны на ЭЭГ у пациентов с эпилепсией связаны с выраженной деполяризацией мембран нейронов в очаге поражения. В нормальных условиях возбуждающая синаптическая активность жестко регулируется тормозными интернейронами; однако генетическая мутация, травма, аномальное развитие или ряд других отклонений нарушают эту регуляцию, что приводит к гипервозбудимости корковых сетей.

Противоэпилептические (противосудорожные) препараты применяют для профилактики припадков у пациентов с эпилепсией. В момент эпилептического припадка медикаментозная терапия не принесет результата. Лишь при эпилептическом статусе – серии повторяющихся клонико-тонических судорог, необходима противосудорожная терапия во время припадка. Правильно подобранная противосудорожная терапия обеспечивает адекватный контроль приступов примерно у двух третей пациентов. При разработке терапевтической стратегии предпочтительнее использовать один препарат, так как у пациентов меньше риск развития побочных эффектов, кроме того, противоэпилептические средства часто оказывают перекрестное действие на метаболизм другого препарата.

Противоэпилептические средства классифицируют по механизмам действия:

• ингибирование Na-зависимых потенциалов действия – фенитоин, карбамазепин, ламотриджин, топирамат, зонисамид, лакозамид;

• ингибирование потенциалозависимых Ca^2+-каналов;

• блокирование глутаматергической передачи – фелбамат, перампанел ламотриджин;

• усиление ГАМК-ергической передачи – бензодиазепины и барбитураты;

• увеличение содержания ГАМК в синаптических структурах – вальпроевая кислота, габапентин, тиагабин;

• ингибирование кальциевых Т-типа каналов в таламических нейронах – этосуксимид и вальпроевая кислота.

Фенитоин (дифенилгидантоин), зарегистрированный в 1938 году, был сразу же признан прорывом в противосудорожной терапии, поскольку он подавлял судороги, не вызывая при этом седативного эффекта.

Фенитоин является эффективным противосудорожным средством в отношении тонико-клонических и парциальных припадков. Механизмом действия при терапевтических концентрациях в плазме является снижение устойчивой высокочастотной активности нейронов, вызванное обратимым связыванием фенитоина с инактивированными Na⁺-каналами. Фенитоин задерживает процесс восстановления нейронов – переключение натриевых каналов из рефрактерного инактивированного состояния «закрытый» в реагирующую на деполяризацию конфигурацию, которая необходима для повторной генерации потенциала действия. Связывание фенитоина с инактивированными Na⁺-каналами зависит от частоты и потенциала, поэтому оно становится сильнее по мере увеличения деполяризации нейронов и частоты возбуждения. Эти свойства идеально подходят для противосудорожной активности, поскольку высокочастотные нейрональные разряды характерны для судорожных расстройств. Этим объясняется слабое седативное действие блокаторов натриевых каналов. Среди побочных эффектов наиболее часто, у 10–30 % процентов пациентов, отмечается гиперплазия десен. Отмечают также атаксию, нистагм и дискоординацию движений.

Карбамазепин, подобно фенитоину, блокирует инактивированные потенциал-зависимые натриевые каналы, а также снижает ток ионов Ca²⁺ и Na⁺ через нейрональную мембрану. Метаболит карбамазепина, 10,11-эпоксикарбамазепин, также ограничивает устойчивые повторяющиеся импульсы в нейронах, что может способствовать проявлению противосудорожных свойств карбамазепина.

Ламотриджин ингибирует приток Na⁺ в быстро активирующиеся нейроны, задерживая восстановление Na⁺-каналов из инактивированного состояния. Также было показано, что препарат ингибирует синаптическое высвобождение глутамата из срезов коры головного мозга крыс. Ламотриджин одобрен для монотерапии у взрослых с парциальными припадками и в качестве дополнительной терапии у пациентов старше 2 лет с парциальными припадками, вторично генерализованными припадками и генерализованными припадками при синдроме Леннокса – Гасто.

Фелбамат эффективен при рефрактерных парциальных припадках и в качестве дополнительной терапии у детей при судорогах, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, – заболеванием, устойчивым к большинству противоэпилептических препаратов. Однако фелбамат может вызывать апластическую анемию и острую печеночную недостаточность, поэтому он рекомендован только в случаях, когда эпилепсия настолько тяжелая, что риски его применения считаются приемлемыми. Фелбамат ингибирует реакции, вызванные NMDA, и усиливает реакции, вызванные ГАМК, в культивируемых нейронах. Этот двойной эффект на возбуждающую и тормозную систему в ЦНС определяет эффективность фелбамата.

Перампанел – препарат, одобренный для лечения парциальных припадков. Это неконкурентный ингибитор АМРА-рецептора, возбуждающего глутаматного рецептора. Сообщалось о серьезных психических побочных эффектах, а также головокружении и других побочных эффектах со стороны ЦНС.

ГАМК-ергические механизмы способствуют предрасположенности к судорогам, что было показано на многочисленных моделях эпилепсии у животных. Нарушение ГАМК-ергической функции может наблюдаться у крыс, мышей, песчанок и павианов, генетически предрасположенных к эпилепсии.

Показано, что концентрация ГАМК в спинномозговой жидкости снижена у пациентов с эпилепсией. Антагонисты ГАМК-рецепторов (бикукуллин, пикротоксин) являются сильнодействующими судорожными средствами, в то время как средства, усиливающие ГАМК-ергическую передачу в головном мозге, обладают противосудорожным действием.

Бензодиазепины. Большинство бензодиазепинов обладают противосудорожными свойствами, но этот класс препаратов используется преимущественно как седативные или анксиолитические средства.

Для лечения эпилепсии основными используемыми бензодиазепинами являются диазепам, клоназепам, клоразепат, мидазолам и лоразепам. Основная противосудорожная активность бензодиазепинов обусловлена усилением ГАМК-ергических влияний в головном мозге. Бензодиазепины не влияют непосредственно на ГАМК_а-А рецепторы, а действуют как положительные аллостерические модуляторы этих рецепторов, связываясь со специфическим сайтом бензодиазепинов. При связывании бензодиазепины в неседативных дозах увеличивают частоту активации рецепторов ГАМК_а-А и связанного с этим открытия Cl^--каналов. В более высоких дозах, подобных тем, которые назначаются для лечения острого эпилептического статуса, бензодиазепины могут снижать устойчивые высокочастотные импульсы в нейронах.

Барбитураты. Фенобарбитал – один из старейших, наиболее эффективных и доступных противосудорожных препаратов. Однако из-за его седативного эффекта и появления новых противоэпилептических средств использование фенобарбитала для лечения судорожных расстройств уменьшилось.

Примидон, близкий по химическому строению к фенобарбиталу барбитурат, проявляет более выраженную противосудорожную активность, но используется нечасто.

Барбитураты являются депрессантами ЦНС и оказывают выраженное ингибирующее действие на повторяющуюся активность нейронов в путях ЦНС. Они усиливают связывание ГАМК с постсинаптическим ГАМК-А рецепторами и увеличивают время открытия ГАМК-активируемых Cl^--каналов. Барбитураты также могут активировать каналы Cl^– независимо от ГАМК. Угнетение возбуждающего действия глутамата (возможно, каинатных и АМРА-рецепторов) также может быть основным противоэпилептическим механизмом. Другие механизмы, похоже, играют меньшую роль. Барбитураты блокируют трансклеточный транспорт Na⁺ и K⁺, что может объяснить их мембраностабилизирующие свойства. Подобно фенитоину, барбитураты нарушают функцию Са²⁺-каналов и ингибируют поступление Са²⁺ в пресинаптические нервные окончания.

Фенобарбитал эффективен в отношении различных форм генерализованных тонико-клонических и фокальных припадков. Примидон используется при генерализованных и фокальных припадках, особенно резистентных к другим препаратам.

Вальпроевая кислота представляет собой простую карбоновую кислоту с разветвленной цепью, благодаря нескольким механизмам действия обладает широким спектром противоэпилептического действия.

Подобно фенитоину и карбамазепину, вальпроевая кислота снижает устойчивую высокочастотную активность нейронов путем стабилизации неактивного состояния потенциал-зависимых Na⁺-каналов. Предполагается, что вальпроевая кислота связывает другой участок на канале Na⁺, чем фенитоин, но конечный результат аналогичен. Вальпроевая кислота – слабый ингибитор ГАМК-трансаминазы, первого фермента катаболического пути ГАМК, и более мощным ингибитором следующего фермента – янтарной полуальдегиддегидрогеназы. Вальпроевая кислота также может увеличить уровень ГАМК в мозге путем стимуляции декарбоксилазы глутаминовой кислоты, основного синтетического фермента ГАМК. Вальпроевая кислота эффективна при абсансах за счет ингибирования кальциевых каналов Т-типа, что, подобно этосуксимиду, снижает содержание Са²⁺ в нейронах. Помимо судорог, вальпроевая кислота одобрена для лечения биполярного расстройства, а ее форма пролонгированного действия дивалпроекс одобрена для профилактики мигрени.

Этосуксимид используется для лечения абсансов у детей. Механизм действия этосуксимида точно не установлен, однако его введение приводит к дозозависимому ингибированию низкопороговых токов Са²⁺ в кальциевые каналы Т-типа. Низкопороговые токи Са²⁺ являются важным фактором поведения нейронов таламуса, а таламус, как известно, играет важную роль в генерации спайк-волновых ритмов частотой 3 Гц, которые характеризуют абсансы. Этосуксимид предотвращает абсансы примерно у 50 % пациентов и снижает их частоту еще у 40–45 %. В результате он является препаратом выбора при фармакологическом лечении абсансов. Однако он неэффективен в отношении тонико-клинических судорог.

Габапентин связывается с α2δ-субъединицей кальциевого канала L-типа, что приводит к ингибированию в нейронах деполяризующих токов. Габапентин эффективен при фокальных судорогах, в том числе со вторичной генерализацией. Кроме того, в виду того, что субъединица α2δ кальциевых каналов присутствует в периферических нервах, это позволяет использовать габапентин при хронической боли.