Текст книги "Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек"

Вторая дисциплина – микробная теория, находившаяся еще в самом начале развития, – основывалась на том, что причиной инфекционных заболеваний являются микроскопические организмы, заражающие тело и нарушающие его физиологию.

Третья дисциплина была самой смелой – некий зачаточный вариант клеточной теории, которая утверждает, что невидимые болезнетворные микробы на самом деле являются независимыми живыми организмами — клетками, которые заразили воду. Сноу не увидел бацилл холеры под микроскопом. Но он инстинктивно почувствовал, что болезнетворные элементы должны иметь возможность воспроизводиться в теле, проникать в сточную воду и возобновлять инфекционный цикл. Инфицирующие агенты должны быть живыми существами, способными копировать самих себя.

Когда я пишу эти строки, я осознаю, в какой степени эти рамки – микробы, клетки, риск – до сих пор определяют искусство медицинской диагностики. Я понимаю, что каждый раз, осматривая пациента, я рассматриваю его случай через призму трех важнейших вопросов. Является ли причиной болезни внешний патоген, такой как бактерия или вирус? Произошло ли эндогенное нарушение физиологии клеток? Возникла ли болезнь в результате действия какого-то фактора риска – влияния патогена, семейного анамнеза или токсина из окружающей среды?

Несколько лет назад, в начале моей практики в качестве онколога, я познакомился с профессором, у которого внезапно начались приступы усталости – настолько сильные, что в иные дни он не мог спустить ноги с постели. В результате многократных визитов к многочисленным специалистам он получил список всех возможных диагнозов: синдром хронической усталости, волчанка, депрессия, психосоматический синдром или скрытый рак. И этот список продолжал удлиняться.

Все результаты анализов крови были в норме, за исключением одного, который указывал на хроническую анемию. Однако низкий уровень эритроцитов – это симптом болезни, а не причина. Тем временем усталость продолжала усиливаться. На спине профессора появилась странная сыпь – еще один симптом без видимой причины. Через несколько дней он вновь оказался в больнице – без диагноза. Рентген показал наличие пленки из жидкости, накапливающейся в двуслойном плевральном мешке, окружающем легкое. Теперь диагноз был понятен. Конечно, это был рак, ранее остававшийся в скрытой форме. Я ввел шприц между двух ребер, отобрал небольшое количество жидкости и отослал в лабораторию. Я был уверен, что в жидкости найдут раковые клетки и все станет ясно.

Однако я еще колебался, прежде чем назначить пациенту дополнительное сканирование и пункцию. Мой инстинкт восставал против мною же поставленного диагноза, и поэтому я направил мужчину к лучшему терапевту, которого знал. Это был необычный, странный человек, походивший на врача старой школы из прошлого столетия. “Не забывай обнюхивать пациента”, – посоветовал мне однажды этот Пруст от медицины и перечислил ряд болезней, которые можно диагностировать по запаху; я стоял у него в кабинете, удивленно слушал и запоминал.

На следующий день этот врач мне позвонил.

Расспросил ли я пациента о факторах риска?

Я вяло промямлил, что да, но со стыдом подумал, что полностью сосредоточился на раке.

Знал ли я, что мой пациент провел первые три года жизни в Индии? И что он ездил туда с тех пор несколько раз? Нет, я об этом не спрашивал. Мужчина рассказал, что с детства жил в Белмонте, в Массачусетсе, но я не углублялся в расспросы и не уточнил, где он родился или когда переехал в Штаты.

– Вы послали легочную жидкость в бактериологическую лабораторию? – спросил мудрый доктор Пруст.

Я был уже красный как помидор.

– Зачем?

– Затем, что это явно рецидив туберкулеза.

К счастью, в лаборатории сохранилась половина отобранной мною жидкости. Через три недели в лаборатории из нее вырастили Mycobacterium tuberculosis — возбудителя туберкулеза. Мужчину лечили соответствующим антибиотиком, и он медленно поправлялся. Через несколько месяцев симптомы исчезли.

Этот случай – урок смирения. И по сей день, когда я вижу пациента без установленного диагноза, я бормочу тихонько про себя, вспоминая Джона Сноу и моего друга терапевта, который любил обнюхивать пациентов: “Микробы. Клетки. Риск”.

Микробная теория произвела настоящий переворот в медицине. В Глазго, в Шотландии, в 1864 году, всего через несколько лет после завершения экспериментов Луи Пастера по изучению гниения (и больше чем за десять лет до того, как Роберт Кох окончательно доказал на животных, что болезни вызываются микробами), молодой хирург Джозеф Листер прочел статью Пастера Recherches sur laputrefaction (“Исследования гниения”). Он сделал смелый шаг и ассоциировал гниение, которое наблюдал Пастер в колбах с горлышком в виде лебединой шеи, с хирургическими инфекциями, с которыми сам сталкивался в больнице. В далекой древности в Индии и Египте врачи очищали инструменты кипячением. Но во времена Листера хирурги почти не думали о возможности заражения микробами¹⁶. Хирургические операции проводились в условиях невероятной антисанитарии, как будто врачи намеренно игнорировали весь исторический опыт гигиены. Например, покрытый гноем хирургический инструмент, извлеченный из раны одного пациента, могли тут же без стерилизации ввести в тело другого. Более того, хирурги использовали выражение “доброкачественный гной”, считая, что наличие гноя свидетельствует о процессе заживления. Если во время операции скальпель падал на залитый кровью и гноем пол, хирург мог запросто обтереть его о фартук той же степени чистоты и тут же использовать при операции на следующем пациенте.

Листер решил кипятить инструменты в растворе, убивающем микробов, поскольку был убежден, что именно они являлись причиной инфекций. Но в каком растворе? Он знал, что для устранения зловония канализационные и сточные воды обрабатывали карболовой кислотой, и подумал, что, возможно, она убивает микробов, являющихся источником запаха сточных вод. Действуя по наитию, он стал кипятить инструменты в карболовой кислоте. Частота постоперационных инфекций сразу уменьшилась. Раны заживали быстро, и число случаев септического шока у пациентов, являющегося бичом всех хирургических операций, также внезапно сократилось. Поначалу хирурги противились теории Листера, но доказательства становились все более и более неопровержимыми. Подобно Земмельвейсу, Листер ввел микробную теорию в медицинскую практику.

Менее чем за столетие, с 1860-х до 1950-х годов, стерильность, гигиена и антисептика – единственно возможные методы предотвращения инфекций – в значительной степени были усилены изобретением антибиотиков, уничтожающих микробные клетки. В 1910 году появился первый антибиотик (арсфенамин, производное мышьяка), открытый Паулем Эрлихом и Сахатиро Хатой, которые установили, что это вещество убивает возбудителя сифилиса¹⁷. Вскоре появилось огромное количество антибиотиков, в частности пенициллин (секретируемое грибами антимикробное вещество, которое Александр Флеминг обнаружил на заплесневелых пластинах с питательной средой в 1928 году¹⁸) и противотуберкулезный препарат стрептомицин (выделен из почвы Альбертом Шацем и Зельманом Ваксманом[30]30
  В 1952 году Зельман Ваксман был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине “за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного при лечении туберкулеза”. – Прим. перев.


[Закрыть] в 1943 году¹⁹).

Принцип действия антибиотиков, так сильно изменивших лицо медицины, обычно основан на существовании каких-либо различий между микробными клетками и клетками хозяйского организма. Например, пенициллин уничтожает бактериальный фермент, необходимый для синтеза клеточной стенки, так что в стенках бактерий образуются “дыры”. Человеческие клетки не имеют именно таких стенок, поэтому пенициллин оказывается этакой “волшебной пулей” против бактерий, которым важна целостность клеточной стенки.

Каждый мощный антибиотик (доксициклин, рифампицин, левофлоксацин) распознает тот или иной элемент бактериальных клеток, который отличает их от человеческих клеток. В этом смысле каждый антибиотик можно назвать средством “клеточной медицины”: это препарат, действие которого основано на различиях между микробными и человеческими клетками. Чем больше мы узнаем о биологии клетки, тем более тонкие различия мы находим и тем более мощные противомикробные препараты можем создавать.

Прежде чем мы закроем тему антибиотиков и микроорганизмов, давайте немного поговорим об этих различиях. Каждая клетка на Земле (иными словами, каждый единичный элемент каждого живого существа) принадлежит к одному из трех различающихся доменов (или ветвей) жизни. Первый домен составляют бактерии – одноклеточные организмы, окруженные клеточной мембраной; они не имеют характерных структур животных и растительных клеток, но имеют собственные специфические структуры (именно на этом основано действие антибактериальных препаратов, о котором говорилось выше).

Бактерии невероятно, беспощадно, сверхъестественно успешны. Они занимают доминирующее положение в клеточном мире. Мы рассуждаем о них как о патогенах (бартонелла, пневмококк, сальмонелла), поскольку некоторые из них вызывают болезни. Однако на нашей коже, в нашей пищеварительной системе и у нас во рту живет несколько миллиардов бактерий, которые не причиняют нам никакого вреда. (Обширный обзор наших тесных и обычно симбиотических отношений с бактериями представлен в книге научного журналиста Эда Йонга “Как микробы управляют нами”²⁰.) В большинстве случаев бактерии либо безвредны, либо даже полезны. Кишечные бактерии способствуют пищеварению. Как полагают некоторые исследователи, бактерии на коже препятствуют заражению гораздо более опасными микробами. Один инфекционист однажды сказал мне, что человек – лишь “красивый чемодан для переноса бактерий по миру”²¹. Наверное, он прав.

Изобилие и приспособленность бактерий поражают воображение. Одни живут в горячих источниках на дне океана, где температура воды близка к температуре кипения, так что они вполне могут выживать в чайнике. Другие прекрасно чувствуют себя в кислой среде желудка. А третьи столь же легко приспособились к жизни в самых холодных точках планеты, в неприступной тундре, где земля смерзается в камень на десять месяцев в году. Это независимые подвижные существа, способные общаться друг с другом и воспроизводиться. Целостность их внутреннего содержимого поддерживается мощными механизмами гомеостаза. Это полностью самодостаточные особи, но они могут общаться между собой и обмениваться ресурсами.

Мы с вами относимся ко второй ветви, или домену, называемой эукариотами. Слово eukaryote носит формальный характер: оно означает, что наши клетки, а также клетки животных, грибов и растений содержат особую структуру, называемую ядром (karyon, или kernel по-гречески). Ядро, как мы вскоре узнаем, является хранилищем хромосом. У бактерий нет ядра, и их называют прокариотами (“доядерными” существами). По сравнению с бактериями мы хрупкие, хилые, привередливые существа, способные жить в гораздо более узком диапазоне условий и лишь в некоторых экологических нишах.

Но есть еще и третья ветвь жизни – археи. Удивительный факт из истории таксономии заключается в том, что еще около пятидесяти лет назад эта ветвь живых организмов оставалась неизвестной. В середине 1970-х годов профессор биологии из Иллинойсского университета в Урбана-Шампейне Карл Вёзе, пользуясь методами сравнительной генетики (сравнивая гены разных организмов), установил, что мы неправильно классифицировали не просто каких-то отдельных загадочных микробов, а целый домен жизни²². На протяжении десятилетий Вёзе в одиночку вел энергичную и жестокую научную борьбу, которая дорого ему обошлась. Он настаивал на том, что в таксономии не хватает целого домена жизни. По его мнению, археи были особенными, а не “почти такими же”, как бактерии или как эукариоты (в устах специалиста по таксономии выражение “почти такой же” является аналогом фразы родителя в отношении ребенка “Отстань, ты мне надоел”)²³.

Многие известные биологи высмеивали или попросту игнорировали открытия Вёзе. В 1998 году биолог Эрнст Майр написал на тему трудов Вёзе поучительно-снисходительную статью (“Эволюция имеет дело с фенотипами… а не с генами”²⁴) с абсолютно неверным толкованием работы Вёзе. Он вовсе не опровергал теорию эволюции – он не соглашался с таксономией, которая как раз имеет отношение к генам. У летучих мышей и птиц есть похожие физические характеристики, или фенотипы. Секрет их различия кроется в генах: эти животные принадлежат к разным таксонам. Журнал Science назвал Вёзе “революционером в шрамах”²⁵. Но прошли десятилетия, и мы повсеместно приняли, подтвердили и отстояли его теорию, так что теперь археи считаются отдельным – третьим – доменом живых существ.

На первый взгляд, археи действительно во многом похожи на бактерий. Это крохотные существа, не имеющие некоторых структур, характерных для животных и растительных клеток. Но они безусловно отличаются как от бактерий, так и от растений, животных и грибов. Эволюционный биолог Ник Лейн из Университетского колледжа Лондона в книге “Вопрос жизни: энергия, эволюция и происхождение сложности”²⁶ назвал их Чеширскими Котами в царстве жизни. Они совершенно незаменимы для полноты картины, но демонстрируют “свое присутствие только своим отсутствием”, иными словами, тем фактом, что не имеют определяющих признаков двух других доменов, что отчасти объясняет, почему мы ничего не знали о них до самого последнего времени.

Деление жизни на основные домены возвращает нас к еще одному важному разграничению в нашей истории о клетках. На самом деле здесь пересекаются две истории. Первая – это история клеточной биологии. Мы совершили долгое путешествие по этому пути – от Гука и Левенгука, обнаруживших клетки в конце 1600-х годов, до открытия тканей и органов двумя столетиями позднее и от открытия Пастером и Кохом бактерий как причины гниения и болезней до синтеза первых антибиотиков Эрлихом в 1910 году. Мы прошли путь от истоков клеточной физиологии – от провидческого замечания Распая “Клетка – это… своего рода лаборатория” до дерзкого предположения Вирхова о том, что клетки находятся в центре как нормальной физиологии, так и болезни.

Но это история клеточной биологии, а не клетки. История клетки началась за миллиарды лет до зарождения клеточной биологии. Первые клетки (наши самые простые, самые примитивные предки) появились на Земле от трех с половиной до четырех миллиардов лет назад, примерно через семьсот миллионов лет после рождения самой Земли (если задуматься, это очень короткий отрезок времени; Земля прожила лишь пятую часть своей истории до того, как на ней стали воспроизводиться живые существа). Как появилась “первая клетка”? На что она была похожа? Эволюционные биологи искали ответы на эти вопросы много десятков лет. Простейшая клетка, назовем ее “протоклеткой”, должна была иметь систему генетической информации, способную к самовоспроизводству. Почти наверняка первоначальная система репликации клетки состояла из нитевидной молекулы рибонуклеиновой кислоты, или РНК. В лабораторных экспериментах при условиях, напоминающих атмосферные условия на первозданной Земле, из простых элементов в слоях глины ученым удается получить предшественников молекул РНК и даже нити РНК.

Но переход от молекулы РНК к самореплицирующейся молекуле РНК – значительный эволюционный скачок. Скорее всего, нужны были две такие молекулы: одна служила бы матрицей (носителем информации), а другая (дубликатор) создавала бы на этой матрице копию.

Встреча этих двух молекул РНК, матрицы и дубликатора, возможно, была самой важной и взрывной историей любви в ходе эволюции на нашей живой планете. Влюбленным следует избегать расставаний, и, если бы эти две последовательности РНК разошлись в разные стороны, копирование было бы невозможно, следовательно, не существовала бы и клеточная жизнь. Это объясняет необходимость появления структуры (сферической мембраны), заключающей внутри себя эти компоненты.

Возможно, эти три элемента (мембрана, носитель информации и дубликатор) и были составляющими первых клеток²⁷. Если самореплицирующаяся система на основе РНК заключена в сферическую мембрану, внутри этого пространства можно произвести больше копий РНК, а увеличить размер системы можно за счет расширения мембраны.

Биологи считают, что в какой-то момент ограниченная мембраной сферическая частица расщепилась надвое – ив каждой половине оказалась своя система копирования²⁸. (В лабораторных условиях Джек Шостак и его коллеги показали, что простые сферические структуры, удерживаемые мембранами из жировых молекул, могут поглощать другие жировые молекулы, расти и в какой-то момент разделяться надвое.) И с этого момента “протоклетка” начала свой длинный эволюционный путь, приведший к появлению современных клеток. Эволюция отбирала клетки с более и более сложными свойствами, и в конечном итоге роль носителя информации стала играть не РНК, а ДНК.

Примерно три миллиарда лет назад из простого предшественника возникли бактерии, которые продолжают эволюционировать до настоящего времени. Археи, по-видимому, являются не менее древними, чем бактерии, и возникли примерно в то же самое время (хотя точное время их возникновения все еще горячо обсуждается), и они тоже существуют и эволюционируют до сих пор[31]31
  В данной книге мы не обсуждаем эту особую, третью группу существ (архей), а только кратко упоминаем о них. Некоторые биологи утверждают, что свойства современных клеток можно объяснить с учетом некоей кооперативной организации бактерий и архей, однако все еще нет единого мнения о том, в какой степени эволюция архей или какого-то общего предшественника повлияла на эволюцию ядерных клеток, т. е. наших современных клеток. Эти вопросы чрезвычайно важны для эволюционных биологов, изучающих раннюю историю жизни, но выходят за рамки данной книги.


[Закрыть].

А что можно сказать о клетках, не принадлежащих бактериям или археям, – иными словами, о наших клетках? Примерно два миллиарда лет назад (опять-таки точная дата этого события все еще неизвестна) эволюция совершила неожиданный и необъяснимый поворот. Именно тогда на Земле появилась клетка, являющаяся общей предшественницей клеток человека, растений, грибов, зверей и амеб. “Их общий предок, – пишет Лейн, – уже имел сложную структуру «современной» клетки и отличался беспрецедентным молекулярным динамизмом, основанным на действии сложных наномашин, кодируемых тысячами новых генов, отсутствующих у бактерий”²⁹. Новые данные подтверждают, что “современные” эукариотические клетки возникли среди архей³⁰. Иными словами, жизнь состоит всего из двух доменов – бактерий и архей, а эукариоты (“наши” клетки) составляют сравнительно новую ветвь архей. Вероятно, мы появились позднее, как опилки, оставшиеся от выпиливания из дерева двух главных доменов жизни.

В следующих главах мы поговорим о современных клетках. Мы рассмотрим их сложную внутреннюю анатомию. Обсудим их “беспрецедентный молекулярный динамизм”, лежащий в основе репродукции и развития. Мы поймем, как организованные системы клеток (многоклеточные системы со специализированной формой и функцией) обеспечивают формирование и работу органов и систем органов, поддерживают постоянство функций тела, восстанавливают сломанные лодыжки и противодействуют разложению. А еще поговорим о будущем, в котором мы сможем использовать эти знания в медицине и научимся создавать функциональные части нового человека, чтобы улучшать его состояние или излечивать от болезней.

Но на один вопрос мы не ответим и, возможно, ответить не сумеем никогда. Происхождение современных клеток – эволюционная загадка. У нас имеется лишь самая скудная информация об их предках, и не осталось никаких следов от их двоюродных или троюродных “братьев и сестер”, никаких достаточно близких живых родственников и никаких промежуточных форм. Лейн называет это “необъяснимым вакуумом – черной дырой в самом сердце биологии”³¹.

Вскоре мы перейдем к анализу анатомии, функции, развития и специализации современных эукариотических клеток. Но эту вторую историю – историю о происхождении наших клеток – пока не может рассказать в полной мере ни эта книга, ни эволюционная наука.

Часть вторая
Одна и много

Слова “организм” и “организованный” имеют общий корень. Оба происходят от греческого слова organon (и более позднего латинского organumj, обозначающего инструмент, орудие или даже логический метод, предназначенный для достижения какой-то цели. Если клетка – это основная единица жизни, живой инструмент, формирующий организм, то для какой цели она “предназначена”?

Сначала клетка эволюционировала как самостоятельная единица, существующая в виде независимого живого элемента. Эта независимость, в свою очередь, определяется организацией – внутренней анатомией клетки. Клетка – не скопление химических веществ, в ней есть дискретные структуры, или субъединицы, которые обеспечивают ее независимое существование. Субъединицы нужны для получения энергии, выведения отходов жизнедеятельности, запасания питательных веществ, связывания токсичных продуктов и поддержания внутриклеточной среды. Кроме того, клетка устроена так, что способна размножаться, в результате чего одна клетка может произвести все остальные клетки, составляющие тело организма. Наконец, в многоклеточном организме клетка (по крайней мере первая клетка) предназначена для дифференцировки и превращения в другие специализированные клетки, что позволяет формировать разные части тела – ткани, органы и системы органов.

В этом заключаются первые и самые главные свойства клетки: независимость, воспроизводство и развитие[32]32
  Когда речь идет об одноклеточных организмах, под “развитием” подразумевается созревание организма. Процесс созревания одноклеточных микробных организмов уже хорошо изучен. В многоклеточных организмах развитие происходит сложнее. Этот процесс включает в себя увеличение числа клеток, их созревание, их перемещение в разные места назначения, взаимодействие с другими клетками и образование специализированных структур со специализированными функциями для формирования органов и тканей.


[Закрыть].

На протяжении столетий эти главные свойства казались не поддающимися изучению. Внутренняя анатомия клетки и ее внутренний гомеостаз оставались, скажем так, внутренними черными ящиками. Репродукция и развитие происходили в третьем черном ящике – в утробе матери. Но по мере углубления наших знаний о клетке мы смогли раскрыть эти черные ящики и изменить фундаментальные свойства элементов живых существ. Можем ли мы починить клеточную субъединицу с нарушенной функцией? И если можем, то в какой степени? Можем ли мы создать клетку с другой внутренней средой, другими структурами и, следовательно, с другими свойствами? И если мы способны осуществлять воспроизведение человека вне матки, как мы уже делаем, не станет ли такой искусственно созданный эмбрион допустимым объектом для генетических манипуляций? Где в таком случае пролегают границы дозволенного и каковы опасности вмешательства в первые основополагающие принципы организации жизни?