Текст книги "Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек"

Однако открытия Нёрса, Хартвелла и Ханта наконец-то повлияли на данное направление исследований и начали его трансформировать. Теперь уже понятно: проблемы воспроизводства человека могут быть преодолены только через понимание воспроизводства клеток, что опять возвращает нас к тезису Рудольфа Вирхова: любая болезнь является болезнью клетки. Таким образом, ЭКО следует интерпретировать в терминах циклинов и CDK. Например, почему у некоторых женщин трудно извлечь яйцеклетки, даже при гормональной стимуляции? В 2016 году группа исследователей показала, что дело в тех самых молекулах, которые открыли Нёрс, Хартвелл и Хант, – в циклинах и CDK. Пока в яйцеклетках одна пара этих белков, CDK-1 и циклин, остается неактивной, клетки находятся в состоянии покоя. Спят в фазе GO. Но когда эти молекулы выделяются и активируются, яйцеклетка начинает созревать³⁴. Однако, если яйцеклетки созревают “преждевременно”, они постепенно пропадают. И даже при гормональной стимуляции их запас исчерпывается. И в таких условиях организм оказывается бесплоден.

Интересно, что пробуждение клеток ото сна и последующее преждевременное созревание удается предотвратить с помощью одного недавно синтезированного препарата. Как можно догадаться, эта экспериментальная молекула действует за счет того, что блокирует активацию пары циклин-CDK. Теоретически такой препарат мог бы вернуть человеческую яйцеклетку в состояние сна, что повышает вероятность успешного ЭКО у некоторых женщин, страдающих от бесплодия.

В 2010 году группа исследователей с медицинского факультета Стэнфордского университета использовала более простой подход к проведению ЭКО, еще теснее связанный с динамикой клеточного цикла. Распространенная проблема оплодотворения in vitro заключается в том, что лишь один из трех эмбрионов достигает такой стадии развития, что из него получается жизнеспособный плод. Чтобы повысить вероятность развития плода, производят имплантацию нескольких эмбрионов, а это, в свою очередь, часто приводит к рождению двойняшек и тройняшек – с соответствующими медицинскими и родовыми осложнениями.

Возможно ли идентифицировать одноклеточные зиготы, которые с наибольшей вероятностью разовьются в здоровый и зрелый эмбрион? Можно ли идентифицировать такие зиготы заранее, до имплантации, и тем самым повысить шансы рождения единственного ребенка? Группа исследователей из Стэнфорда отобрала двести сорок два человеческих эмбриона и следила за их созреванием от одноклеточной зиготы до бластоцисты (полого многоклеточного эмбрионального шарика) – раннего признака здорового и жизнеспособного эмбриона³⁵. Бластоциста состоит из двух частей. Плацента и пуповина, поддерживающие развитие ребенка, формируются из внешней оболочки, а сам эмбрион – из внутренней массы клеток, прикрепленной к стенкам заполненного жидкостью пространства. Как внешняя оболочка, так и внутренняя масса клеток возникают непосредственно из оплодотворенной яйцеклетки за счет быстрого деления, митоз за митозом.

Тот факт, что лишь каждый третий одноклеточный эмбрион превращается в бластоцисту, соответствует тридцатипроцентной вероятности успеха при ЭКО, что и наблюдается в клинической практике³⁶. Прокручивая запись процесса созревания в обратном направлении и анализируя различные параметры с помощью специального программного обеспечения, исследователи из Стэнфорда выявили три фактора, обуславливающие образование бластоцисты в будущем: промежуток времени до первого деления оплодотворенной яйцеклетки, время между первым и вторым делением и синхронность второго и третьего митоза. На основании этих трех параметров удается предсказать образование бластоцисты (и, следовательно, выбор жизнеспособного эмбриона) с точностью до 93 %. Вообразите ЭКО с единственным эмбрионом – отсутствие риска многоплодной беременности при 90 % вероятности рождения ребенка.

Приходится со смущением признать, что измерение параметров именно такого рода – синхронность, длительность фаз и точность клеточного деления – почти три десятилетия назад позволило Полу Нёрсу и его студентам понять клеточный цикл дрожжей.

Поддельная клетка. Лулу, Нана и злоупотребление доверием

Сначала сделай, потом подумай.

Перевернутая пословица

Десятого июня 2017 года переучившийся на генетика биофизик Хэ Цзянькуй, известный также как JK, встретился с двумя супружескими парами в Южном университете науки и технологии Шэньчжэня в Китае. Встреча происходила в обыкновенном конференц-зале с вращающимися креслами из искусственной кожи и белым проекционным экраном. На встрече присутствовали еще двое ученых – профессор Университета Райса Майкл Дим и бывший руководитель JK и один из основателей Пекинского института геномики Ю Джун, хотя позднее Ю говорил, что они с Димом просто сидели в сторонке, занимаясь своими делами. Возможно, они обсуждали детали строения генома шелковичного червя, который расшифровал Ю. “Мы с Димом беседовали о чем-то другом”, – заявил он позднее¹.

Об этой встрече почти ничего не известно. Она была записана на видео низкого качества, от которого сохранилось лишь несколько случайных скриншотов. Пары пришли на встречу с JK, чтобы дать согласие на проведение медицинской процедуры. Речь шла об ЭКО, но не совсем обычном. JK намеревался перед имплантацией эмбрионов обратно в матку изменить их гены, по сути, создав “трансгенных” детей (детей с отредактированным геномом).

Чуть больше чем через два года, 30 декабря 2019-го, Хэ Цзянькуй был приговорен к трем годам лишения свободы за нарушение протокола по получению согласия пациента и неправомерное использование людей в качестве подопытных. Невозможно рассказать историю репродуктивной биологии или историю зарождения клеточной медицины без рассказа о JK: об искушении изменить человеческое дитя, о научных устремлениях, заведших на опасную тропинку, и о будущем генной терапии для эмбрионов, находящемся ныне в хрупком состоянии неопределенности².

Но чтобы рассказать эту историю как следует, нужно вернуться примерно на полстолетия назад. В 1968 году создатель ЭКО Роберт Эдвардс написал пророческую статью на довольно странную тему – об определении пола эмбрионов кролика. Еще до занятий репродуктивной медициной интерес Эдвардса к репродуктивной биологии возник благодаря появлению возможности выявлять хромосомные аномалии эмбрионов. Например, при таком генетическом нарушении, как синдром Дауна, в яйцеклетке или сперматозоиде сохраняется лишняя копия одной хромосомы (21-й). Эдвардс хотел понять, нельзя ли обнаружить такую хромосомную аномалию в эмбрионах (возможно, в фазе бластоцисты – полого шарика из клеток) и отсеять такие эмбрионы до имплантации в матку. Он рассудил, что это позволило бы избежать имплантации эмбриона с синдромом Дауна или каким-то другим хромосомным нарушением. Иными словами, люди смогли бы выбирать для имплантации “правильные” эмбрионы³.

В 1968 году Эдвардс оплодотворил яйцеклетки кролика и вырастил их до состояния бластоцисты. Он брал бластоцисты стеклянной пипеткой (эта задача по сложности сравнима с попыткой удержать пылесосом наполненный водой воздушный шарик) и с невероятной ловкостью крохотными хирургическими ножницами отделял примерно три сотни клеток из оболочки бластоцисты. Затем окрашивал выделенные клетки, чтобы увидеть хроматин и найти мужские бластоцисты, в которых есть как Х-, так и Y-хромосома (в женских бластоцистах содержатся две X-хромосомы). В статье, опубликованной в журнале Nature в апреле 1968 года, Эдвардс и его соавтор Ричард Гарднер сообщали, что путем отбора и селективной имплантации мужских или женских эмбрионов кролика можно регулировать пол будущего потомства, т. е. решать неразрешимую в природе задачу. Статья “Контроль соотношения полов у кролика на полном сроке беременности с помощью переноса бластоцисты известного пола” начиналась и заканчивалась характерными для Эдвардса скромными фразами: “Предпринималось много попыток контролировать пол потомства у разных млекопитающих, включая человека… Теперь, когда мы можем отобрать кроличьи бластоцисты требуемого пола, становится возможным обнаруживать и другие различия в мужских и женских эмбрионах”⁴. Эдвардс предложил метод отбора эмбрионов на основании генетического анализа.

В 1990-е годы ЭКО и генетические технологии достигли такого уровня развития, что стало возможным применять метод Эдвардса для отбора человеческих эмбрионов. В госпитале Хаммерсмит в Лондоне биолог Алан Хэндисайд работал с парами, имевшими в семейной истории связанные с X-хромосомой заболевания, которые могли передаваться только детям мужского пола. Хэндисайд и его коллеги показали, что путем “полового отбора” эмбрионов перед имплантацией (как это делал Эдвардс с эмбрионами кроликов) можно добиться имплантации только женских эмбрионов, тем самым исключая риск рождения ребенка с заболеванием, связанным с Х-хромосомой. Метод назвали преимплантационной генетической диагностикой, а говоря попросту – отбором эмбрионов. Вскоре этот подход стали использовать для выявления эмбрионов с синдромом Дауна, кистозным фиброзом, болезнью Тея – Сакса, миотонической дистрофией и другими дефектами.

Однако нужно понимать, что отбор эмбрионов представляет собой отсеивание: удаляя мужские эмбрионы, вы оставляете те, которые обладают какими-то конкретными генетическими свойствами. Но вы не можете изменить генетический “генератор случайных чисел”, раздающий гены эмбрионам. Иными словами, можно отбраковать и удалить эмбрионы с определенными свойствами, но создать эмбрионы с новым (de novo) набором генов не получится. Вы имеете то, что имеете (и не расстраиваетесь при этом): смесь генов от обоих родителей, но ничего кроме их возможных сочетаний.

Но что, если вы захотите создать человеческий эмбрион с такими генетическими свойствами (и таким будущим), которые не заложены ни в одном из родителей? Или захотите изменить какую-то информацию в геноме эмбриона, например инактивировать ген, способный вызвать смертельное заболевание? В 2012 году ко мне обратилась женщина с трагической семейной историей рака молочной железы. Риск этого заболевания увеличивается при мутации гена BRCA-1, которая является наследственной. У женщины и у одной из ее дочерей этот ген был представлен как раз с такой мутацией. Она попросила меня помочь ей и подобрать лечение для исправления мутантного гена в эмбрионах ее дочери. Я мало что мог ей предложить, за исключением того, что в будущем она или ее дочери смогут прибегнуть к выбору эмбрионов и элиминировать (отбраковать) эмбрионы с мутацией гена BRCA-1.

А если оба родителя имеют мутации в обеих копиях гена, связанного с болезнью? Две копии у отца, две копии у матери. Мужчина с кистозным фиброзом хочет зачать ребенка с любимой женщиной, которая тоже страдает от кистозного фиброза. Все их дети неизбежно будут нести мутации в обеих копиях гена и, следовательно, неизбежно будут больны. Могут ли ученые сделать что-то, чтобы ребенок у такой пары имел хотя бы одну правильную копию гена? Иными словами, может ли человеческий эмбрион быть мишенью не для отрицательного отбора (отсева эмбрионов), а для положительного изменения – добавления или модификации гена, т. е. для генетического редактирования?

На протяжении десятилетий ученые пытались проделать это с эмбрионами животных. В конце 1980-х годов удалось ввести генетически измененные клетки в бластоцисты мыши. В результате многоступенчатого процесса была получена живая “трансгенная” мышь с преднамеренно и перманентно измененным геномом. Следом появились трансгенные коровы и козы, созданные по аналогичной схеме. В сперматозоидах и яйцеклетках этих животных содержались измененные гены, передающиеся следующим поколениям.

Но методы, применяемые для создания таких животных, нелегко перенести на человека. Есть значительные технические проблемы. Не менее сложна этическая сторона процедуры генетического вмешательства – встает вопрос о евгенике. Мечта о создании трансгенного человека (человека с навсегда измененным геномом, передающимся следующему поколению) все еще оставалась нереализованной.

Однако в 2011 году была создана удивительная новая технология. Ученые нашли способ модификации генов, который значительно проще в использовании и теоретически применим для изменения человеческих эмбрионов на ранних стадиях развития[60]60
  Невозможно перечислить всех, кто участвовал в развитии данной технологии, таких ученых очень много, но некоторые выделяются на общем фоне. В 1990-е годы испанец Франсиско Мохика первым обнаружил, что в бактериальном геноме закодирована система защиты от вирусов. В период между 2007 и 2011 годами Филипп Хорват из французской компании по производству йогуртов Danisco и Виргиниюс Шикшнис из Вильнюса в Литве углубили понимание этого механизма иммунитета. А между 2011 и 2013 годами Дженнифер Даудна, Эммануэль Шарпантье и Фэн Чжан внесли в механизм генетические изменения, позволяющие производить в ДНК программируемые модификации. Это краткий список; более полную историю метода можно прочесть в интернете: CRISPR Timeline, Broad Institute online.


[Закрыть]. Этот метод, названный редактированием генов, основан на действии бактериальной системы защиты.

Редактирование генов (внесение в геном направленных, намеренных и специфических изменений) используется в различных вариантах, но самая распространенная стратегия основана на применении бактериального белка Cas9. Этот белок можно ввести в человеческие клетки и направить к специфическому участку генома, чтобы произвести конкретные изменения – обычно это разрез в последовательности ДНК, отключающий конкретный ген. Бактерии используют эту систему, чтобы расщеплять гены нападающих на них вирусов, тем самым “разоружая” захватчиков. Новаторы в области редактирования генов, включая Дженнифер Даудну, Эммануэль Шарпантье, Фэна Чжана, Джорджа Чёрча и других ученых, адаптировали эту бактериальную систему защиты и изменили ее для направленного редактирования человеческого генома.

Представьте себе человеческий геном в виде обширной библиотеки. Все книги в этой библиотеке написаны на языке с алфавитом всего из четырех букв: А, С, G и Т – это четыре химических “кирпичика”, из которых построена ДНК. В человеческом геноме содержится более трех миллиардов таких букв – по шесть миллиардов в каждой клетке, если учитывать геномы обоих родителей. Если вернуться к аналогии с библиотекой и предположить, что в каждой книге из примерно трехсот страниц на каждой странице напечатано около двухсот пятидесяти слов, мы можем сравнить себя – или, точнее, инструкции для создания, поддержания и починки нашего тела – с библиотекой из приблизительно восьмидесяти тысяч книг.

Можно сделать так, чтобы белок Cas9 в паре с направляющей его РНК производил в человеческом геноме конкретные изменения. Это аналогично обнаружению и устранению одного слова в одном предложении на одной странице одной книги в такой библиотеке из восьмидесяти тысяч томов. Иногда белок ошибается и непреднамеренно стирает еще и другие слова, но в целом точность его действия поразительна. Относительно недавно система была модифицирована таким образом, чтобы не просто стирать слова, но и совершать более широкий спектр генетических изменений, например вводить новую информацию или производить более тонкие изменения. Белок Cas9 можно назвать этаким ластиком, работающим по военному принципу “найти и уничтожить”. Продолжая аналогию с библиотекой, можно сказать, что он способен заменить слово Verbal на Herbal в предисловии к первому тому “Дневника” Сэмюэла Пипса в школьной библиотеке, содержащей восемьдесят тысяч томов. Все другие слова во всех других предложениях и во всех остальных книгах по большей части останутся прежними.

По словам JK, в марте 2017 года комитет по медицинской этике Госпиталя Шэньчжэня для женщин и детей одобрил его исследования по редактированию генов человеческого эмбриона. “В комитет входило семь человек, – рассказывал он. – Нам сообщили, что до принятия положительного решения [на заседании] велось всестороннее обсуждение потенциальных рисков и пользы”. Позднее представители руководства госпиталя отрицали, что читали или одобрили тот протокол. Не сохранилось никаких документов, подтверждающих это “всестороннее обсуждение” и вынесение положительного решения. Кроме того, все еще не установлены личности тех семерых человек, которые якобы утвердили протокол.

JK предлагал отредактировать в человеческом эмбрионе ген CCR5, связанный с иммунитетом и являющийся точкой проникновения в человеческий организм вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Предыдущие исследования показывали, что люди с двумя неполноценными копиями гена CCR5 с естественной мутацией, названной дельта-32, невосприимчивы к ВИЧ-инфекции⁵.

Но с этого места логика эксперимента Хэ Цзянькуя начинает прихрамывать. Во-первых, в выбранных парах от хронической, но контролируемой ВИЧ-инфекции страдал отец, а не мать. Риск передачи ВИЧ через сперму, очищенную для проведения ЭКО, равен нулю. В целом риск инфицирования ВИЧ у эмбриона данной пары был не выше, чем риск инфицирования у эмбриона, зачатого парой, не зараженной ВИЧ. Еще хуже, что, по некоторым данным, инактивация гена CCR5, координирующего важнейшие аспекты иммунного ответа, может повысить тяжесть инфекционных заболеваний, вызываемых другими вирусами, такими как вирус Западного Нила или вирус гриппа (который чрезвычайно распространен в Китае). JK выбрал ген, редактирование которого не давало эмбриону очевидных преимуществ, однако позднее могло привести к угрожающим жизни последствиям. Вдобавок нет уверенности в том, что пары были проинформированы о возможном негативном эффекте и что от них действительно было получено информированное согласие. В сущности, стремясь стать первым человеком, осуществившим редактирование человеческого гена, JK нарушил все этические принципы, касающиеся привлечения людей к клиническим испытаниям в качестве подопытных.

Сложно восстановить во всех подробностях, что и когда происходило дальше, но где-то в начале января 2018 года у одной женщины были взяты двенадцать яйцеклеток и оплодотворены очищенной спермой ее мужа. Из отчетов JK следует, что он вводил в яйцеклетку единственный сперматозоид с помощью микроиглы – эту процедуру называют интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида. Должно быть, одновременно с этим он вводил в яйцеклетку белок Cas9 и молекулу РНК, чтобы разрезать ген CCR5.

По данным JK, через шесть дней четыре одноклеточные зиготы выросли до состояния “жизнеспособной бластоцисты”.

Вскоре он взял клетки из внешней оболочки бластоцисты, чтобы проверить, произошло ли редактирование⁶.

“Две бластоцисты были успешно отредактированы”, – писал генетик. В одной из них оказались отредактированы обе копии гена CCR5, в другой – только одна. Однако произведенное JK изменение отличалось от естественной мутации дельта-32, которая встречается в человеческой популяции. Он получил другую мутацию этого гена, которая, вероятно, обеспечивала устойчивость против ВИЧ, а вероятно, и нет – узнать это невозможно, поскольку никто раньше такой процедуры не проделывал. Причем только в одном эмбрионе были удалены обе копии гена, а в другом по-прежнему сохранялась одна исходная копия. По-видимому, клетки из бластоцисты были проанализированы на предмет изменений в других частях генома – вне гена-мишени. Одна такая замена была обнаружена в образцах выделенных клеток, но исследователи заключили (без достаточных на то оснований), что она “нерелевантна”.

Несмотря на эти многочисленные помехи, в начале 2018 года команда JK имплантировала два отредактированных эмбриона в матку женщины. Вскоре после этого JK отправил своему бывшему руководителю в Стэнфорде Стивену Куэйку электронное письмо под заголовком “Успех”, в котором писал: “Хорошие новости! Женщина беременна, редактирование генома прошло успешно!”⁷

Куэйк заволновался. На предыдущей встрече с JK в Стэнфорде в 2016 году он уговаривал, а потом настоятельно просил получить необходимое согласие со стороны комитета по этике и информированное согласие родителей. То же самое делал и профессор педиатрии из Стэнфорда Мэтт Портеус, к которому JK обратился за советом. Портеус вспоминал: “Я потратил еще полчаса, сорок пять минут, объясняя ему, почему это неправильно, что у него нет медицинского обоснования; в процедуре не было медицинской необходимости, но он не говорил об этом открыто”⁸. Все время встречи JK просидел молча с красным лицом – он не ожидал такой жесткой критики.

Куэйк переслал письмо JK своему коллеге, специалисту по биоэтике. “Для информации: возможно, это первое редактирование человеческой зародышевой линии… Я настоятельно посоветовал ему получить согласие наблюдательной комиссии, что, я так понимаю, он сделал. Его задача заключается в том, чтобы помочь в зачатии ребенка ВИЧ-инфицированным родителям. Праздновать еще рановато, но, если она доносит ребенка, это будет большая новость”⁹.

Коллега ответил следующее: “Я только на прошлой неделе говорил одному человеку, что это уже должно было произойти. Да, это действительно будет новость… ”

Да, это была новость. На Международном саммите по редактированию генома человека в Гонконге 28 ноября 2018 года JK поднялся на сцену. Он был в темных брюках и полосатой рубашке на пуговицах, в руках кожаный портфель. Его представил генетик из Англии Робин Ловелл-Бейдж. Ловелл-Бейдж лишь незадолго до этого узнал, что Хэ Цзянькуй собирается объявить о рождении детей с отредактированным геномом, и предвидел бурную реакцию в СМИ. Слухи об этой ошеломляющей новости уже просочились в прессу, и журналисты, специалисты по этике и ученые нетерпеливо смотрели на сцену, готовясь задавать вопросы. Ловелл-Бейдж представил JK нерешительно:

Хочу только напомнить всем здесь присутствующим, что… м-м-м… мы хотим дать доктору Хэ возможность объяснить, что он сделал… м-м-м… в научном плане, но также… м-м-м… э-э-э… в других аспектах. Поэтому прошу вас, дайте ему высказаться и не прерывайте. Как я сказал, я имею право прекратить заседание, если будет слишком шумно или кто-то будет прерывать докладчика… Мы не знали об этой истории заранее. На самом деле он отправил мне слайды, которые хотел включить в свое выступление, но в них не было ничего о той работе, о которой он хочет рассказать сейчас¹⁰.

Доклад JK был натянутым и расплывчатым – как будто выступал советский дипломат, читавший заранее заготовленный текст. Он быстро и обыденно менял слайды, давая такие же обыденные описания экспериментов, словно был сторонним наблюдателем. Клетки, взятые от одной бластоцисты, как он сказал, имели две – “по-видимому” – инактивированные копии гена ССА5¹¹, хотя, как я уже упомянул, ни один из вариантов не содержал мутации дельта-32, встречающейся в человеческой популяции[61]61
  Чтобы понять суть мутаций, введенных в геном детей по методике JK, нужно сначала разобраться в строении генов. Гены “записаны” в ДНК, которая представляет собой цепочку из четырех субъединиц: А, С, Т и G. Такой ген, как CCR5, состоит из последовательности этих субъединиц, например ACTGGGTCCCGGGG и так далее. Большинство генов содержат несколько тысяч субъединиц. В середине гена CCR5 с природной мутацией дельта-32 отсутствует фрагмент из тридцати двух последовательных субъединиц, и поэтому ген неактивен. Однако JK не смог удалить именно этот фрагмент из тридцати двух знаков. Метод редактирования генома позволяет сравнительно легко найти ген и стереть его часть. Однако в точности воспроизвести мутацию технически гораздо сложнее. И JK пошел более простым путем. В результате у одного ребенка в одной копии гена CCR5 отсутствовало пятнадцать субъединиц (а не тридцать две), тогда как вторая копия осталась без изменений. У второго ребенка в одной копии не хватало четырех субъединиц, а во второй копии появилась одна дополнительная субъединица. И ни у одного из близнецов не было мутации дельта-32, которая встречается в человеческой популяции.


[Закрыть]. Другой эмбрион имел одну исходную копию и одну копию с еще одной новой мутацией, не встречающейся в природе, которая, возможно, обеспечивает устойчивость против ВИЧ, а возможно и нет. JK сообщил, что мать пожелала имплантировать оба модифицированных эмбриона, но не два других, которые модифицированы не были. Почему она приняла такое решение, учитывая, что этот путь был гораздо более рискованным? И кто проинформировал ее в этическом и медицинском плане при принятии решения? Создавалось впечатление, что эти вопросы вообще не рассматривались.

Как сообщил JK, “генетически модифицированные” близнецы родились в октябре 2018 года, хотя, как ни странно, в представленной им рукописи статьи, которая не была опубликована ни в одном рецензируемом медицинском журнале, а появилась лишь в интернете, время рождения было изменено на ноябрь. Девочек-близнецов, по-видимому, здоровых, он назвал там Лулу и Нана – настоящие имена JK раскрыть отказался. Чтобы подтвердить наличие мутаций, использовались какие-то отрывочные данные, полученные при анализе клеток близнецов (из пуповинной крови и плаценты), но главные вопросы остались без ответа. Все ли клетки в их теле содержали эти мутации или только некоторые?[62]62
  Хэ Цзянькуй не ответил на несколько фундаментальных научных вопросов, которые так и остаются без ответа по сей день. Были ли в результате применения системы CRISPR изменены все клетки эмбрионов или только некоторые? И если лишь некоторые, то какие? Наличие генетических изменений лишь в некоторых клетках организма называют мозаичностью. Являются ли Лулу и Нана генетически мозаиками? Вторая группа вопросов касается непреднамеренных эффектов генетических манипуляций. Произошли ли изменения в других генах? Было ли проведено секвенирование отдельных клеток для выявления других изменений, вне гена ССА75? Если да, то сколько клеток было проанализировано? Мы этого не знаем.


[Закрыть] Были ли обнаружены какие-то другие, незапланированные мутации? Были ли клетки с инактивированным геном CCR5 невосприимчивы к ВИЧ?

В рукописи статьи JK многократно повторил слово “успешно”. По этому поводу исследователь и специалист по биоэтике из Стэнфорда Хэнк Грили написал следующее: “Слово «успешно» здесь выглядит неуместным. Ни в одном из эмбрионов не была получена делеция тридцати двух пар оснований в гене CCR5, которая встречается у миллионов людей. Вместо этого эмбрионы и в конечном итоге дети получили новые варианты с неясными эффектами. Кроме того, что означает «частичная устойчивость» к ВИЧ? Насколько частичная? И была ли она достаточным основанием для переноса в матку эмбрионов с таким геном CCR5, которого никогда раньше у людей не видели?”¹²

Дискуссию после выступления JK можно отнести к числу самых странных в истории медицины. Демонстрируя невероятную профессиональную выдержку, Ловелл-Бейдж и Портеус по окончании выступления JK подвели его к открытому и систематизированному обсуждению. Они задавали вопросы про потенциально опасные эффекты редактирования геномов Лулу и Наны, про информированное согласие родителей и про методы, с помощью которых пары были привлечены к исследованию.

Отвечал JK бессвязно, будто рассуждал о своем эксперименте и его этических аспектах во сне. “Кроме моей группы… м-м-м… примерно четыре человека читали документ об информированном согласии”, – ответил он, запинаясь, и отказался назвать хотя бы одного. Он признал, что получил согласие лично и что два профессора, вероятно Майкл Дим и Ю Джун, видели, как он получил согласие нескольких пациентов (но разве Дим и Джун не обсуждали в другом углу помещения генетические особенности шелковичных червей?). Ответы на другие вопросы тоже были весьма расплывчатыми: он говорил о глобальной эпидемии ВИЧ и необходимости новых медицинских подходов, но почти ничего – о редактировании генов двух близнецов в этом конкретном случае. Выступление завершилось тем, что на сцене появился один из организаторов съезда, лауреат Нобелевской премии Дэвид Балтимор, который гневно покачал головой и произнес одну из самых убийственных тирад о клиническом эксперименте JK: “Не думаю, что это открытое обсуждение. Мы только что об этом узнали… Я считаю, что имело место отсутствие контроля со стороны научного сообщества ввиду отсутствия прозрачности”¹³.

А далее последовали вопросы слушателей. Зал, который едва сдерживался во время выступления, просто взорвался. Один ученый непременно хотел знать, какую “насущную медицинскую необходимость” должен был удовлетворить этот эксперимент: разве риск ВИЧ-инфицирования у близнецов не был равен нулю?

Хэ Цзянькуй уклончиво ответил, что, возможно, Лулу и Нана не были заражены ВИЧ, но подвергались его воздействию. Но и в этом случае логика хромала: мать не была заражена вирусом, а промывание спермы и оплодотворение in vitro гарантировали, что эмбрионы не подвергались воздействию вируса. Затем он сообщил собравшимся, что гордится проведением этого эксперимента, чем вызвал всеобщее изумление.

Другие слушатели пытались подробнее разузнать о получении согласия. А третьих интересовала секретность эксперимента: почему фактически никто из общественности или научных кругов не был о нем проинформирован?

В итоге выступление JK, который, вероятно, хотел утвердиться в роли первого ученого, осуществившего генетическое редактирование человеческого эмбриона, вызвало скандал. Вооруженные микрофонами журналисты толпились за стенами аудитории, поджидая JK, чтобы задать ему каверзные вопросы. Организаторы мероприятия вывели его из зала, как охрана, сопровождающая политического преступника.

Новатор в области редактирования генома биохимик Дженнифер Даудна, разделившая в 2020 году Нобелевскую премию со своей коллегой Эммануэль Шарпантье, вспоминала, что была “шокирована и поражена” выступлением JK. Китайский биофизик пытался связаться с ней перед выступлением, должно быть, чтобы заручиться ее поддержкой, но она пришла в ужас. К моменту ее прибытия в Гонконг ее электронная почта ломилась от отчаянных писем с просьбой дать какие-то разъяснения. “Честно говоря, я думала, это шутка. Что это все не по-настоящему, – вспоминала она. – «Дети родились». Кто указывает такую тему в письме такой значимости? Это выглядело шокирующим, сумасшедшим, почти смешным”¹⁴. Выступление JK подтвердило подозрения Даудны: JK без угрызений совести пересек границы допустимого. “Выслушав доктора Хэ, – сообщила специалист по биоэтике Р. Альта Чаро, – я могу лишь заключить, что эксперимент был ошибочным, незрелым, ненужным и в значительной степени бессмысленным”¹⁵.

В конце 2019 года JK был приговорен к трем годам лишения свободы в Китае. Кроме того, ему было запрещено проводить какие-либо исследования в области ЭКО в будущем. Тем временем, пока я писал эти строки в июне 2021 года, увлеченный генетик из России Денис Ребриков, который работает в одном из наиболее крупных государственных центров, занимающихся проведением ЭКО[63]63
  Ребриков Денис Владимирович – директор института трансляционной медицины Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова (с 2022 года). – Прим. перев.


[Закрыть], объявил, что планирует провести редактирование гена, ответственного за наследственную глухоту. Наследование двух мутантных копий гена GJB2 вызывает глухоту. Кохлеарные импланты отчасти восстанавливают способность слышать речь, но почему-то не музыку; кроме того, пациентам с имплантами обычно требуются месяцы на реабилитацию.

Судя по всему, Ребриков, как ранее Стептоу и Эдвардс, является “осторожным инакомыслящим”. Впрочем, осторожным или нет, но все же инакомыслящим¹⁶. Он говорит, что намерен добиваться одобрения регуляторных органов и получать информированное согласие на основании строгих стандартов, но при этом все равно проводить генетические манипуляции с эмбрионами. Он утверждает, что будет действовать шаг за шагом – публиковать результаты и планомерно секвенировать геномы для выявления запланированных и незапланированных мутаций. И лечение, как он уверяет, будет распространяться только на пары глухих людей, имеющих мутации в обеих копиях гена, полностью осознающих свой выбор и желающих завести ребенка, который не страдал бы от глухоты. Он уже нашел пять таких пар, и одна пара из Москвы (муж и жена с мутацией гена GJB2, имеющие глухую дочь) серьезно рассматривает его предложение.

Медицинское и научное сообщество всего мира пытается выработать правила и стандарты для редактирования человеческих генов на уровне эмбрионов. Некоторые призывают к международному мораторию на такие исследования, но им не хватает влияния. Другие считают возможным редактирование генома для избавления от болезней, сопровождающихся тяжелыми страданиями (но относится ли к ним наследственная глухота?). Очевидно, что международные научные и биоэтические организации способны прийти к какому-то соглашению по этому вопросу, но пока что не существует какого-либо управляющего органа, который обладал бы достаточным влиянием, чтобы разрешать или запрещать эксперименты по редактированию генома человеческих эмбрионов.

Как я уже упоминал, оплодотворение in vitro представляет собой манипуляцию с клетками, позволяющую в значительной степени влиять на формирование человеческого организма. Отбор эмбрионов, редактирование генов и – теоретически – введение новых генов в геном главным образом зависят от воспроизводства клеток (при встрече сперматозоида и яйцеклетки) и их начального взрывного роста (развитие эмбриона на ранних стадиях развития) в чашке Петри. Когда создание человеческого эмбриона выводится за пределы матки (что позволяет делать микроинъекции и проводить биопсию, культивировать, замораживать, генетически модифицировать и растить эмбрионы), становится возможным подвергнуть его целому ряду значительных генетических изменений при помощи различных технологий.