Текст книги "Аллергия: Жестокие игры иммунитета"

В конце XIX – начале XX в. концепцию иммунитета обсуждали очень горячо. Признание новой микробной теории привело к успешной разработке вакцин против многих распространенных инфекционных заболеваний, включая оспу, холеру и бешенство. Ученые уже знали, что основа иммунитета – срабатывание естественных защитных сил организма, но о темной стороне иммунной функции они пока ничего не знали. В первые годы XX в. иммунология только зарождалась, и ученым совершенно не казалась странной мысль о формировании иммунитета к широкому спектру болезней, а также к воздействию различных ядов или других природных токсинов.

С этой мыслью двое французских ученых приступили к разработке плана по изучению воздействия на организм токсина физалии, которую также называют португальским корабликом, – существа, похожего на медузу[56]56
  Основная часть пересказа открытия Портье и Рише опирается на два источника: Charles D. May, «The ancestry of allergy: being an account of the original experimental induction of hypersensitivity recognizing the contribution of Paul Portier,» Journal of Allergy Clinical Immunology 75, no. 4 (April 1985), 485–495; Sheldon G. Cohen and Myrna Zeleya-Quesada, «Portier, Richet, and the discovery of anaphylaxis: A centennial,» TheAllergy Archives: Pioneers and Milestones, Volume 110, Issue 2 (2002), 331–336.


[Закрыть]. Поль Портье был французским врачом, биологом и физиологом и проявлял большой интерес к морской биологии[57]57
  Портье не только занимался собственными исследованиями, но и стал директором Океанографического института (финансируемого князем Альбером I), открытого в 1908 г.; под его руководством было написано более сотни диссертаций по биологии океана.


[Закрыть]. Каждое лето вместе с князем Монако Альбером I, который тоже был страстным любителем океана, Портье путешествовал на роскошной королевской яхте «Принцесса Алиса II», переоборудованной под современное научно-исследовательское судно: оно было оснащено новейшим лабораторным оборудованием и располагало целым штатом научных сотрудников. Альбер I и его научный руководитель заметили, что, несмотря на хрупкость щупалец физалий, рыба, которая просто касалась их, мгновенно попадала в ловушку. Дотронувшись до португальских корабликов, моряки испытывали нестерпимую боль и иногда даже теряли сознание. Князь заподозрил, что морские существа, должно быть, вырабатывали сильнодействующий яд, и попросил Портье разобраться в этом вопросе.

Летом 1901 г. Портье пригласил своего коллегу с медицинского факультета Парижского университета доктора Шарля Рише присоединиться к нему на борту «Принцессы Алисы II», чтобы изучить воздействие контактных токсинов, вырабатываемых физалиями, а также другими медузами, кораллами и морскими анемонами.

Немного чудаковатый Шарль Рише, физиолог, как и Портье, был сыном знаменитого хирурга. В юности он хотел стать писателем и даже поставил в Париже две пьесы, но отец в конце концов убедил его заняться семейным делом – медициной. Тем не менее, даже став врачом, Рише сохранял интерес не только к литературному творчеству, но и к самым разнообразным темам – паранормальным явлениям, социализму, пацифизму[58]58
  К сожалению, Рише также был убежден в биологической неполноценности небелых рас. Он сохранял живой интерес к евгенике до своей смерти в 1935 г.


[Закрыть]. В 1890 г. Рише, влюбившись в авиацию, даже построил самолет. Его интересы в области физиологии были столь же разнообразны, и он погружался в работу с таким же неиссякаемым энтузиазмом. В июле 1901 г. интерес ученого к токсинам привел его на борт «Принцессы Алисы II». Именно упорное стремление Рише досконально разобраться во всем, что привлекло его пытливое внимание, стало бесценным вкладом в развитие иммунологии.

Первоначальный план Портье и Рише по изучению физалий был прост. Сначала они занялись методичным сбором образцов тканей из различных частей тела морского животного (на самом деле португальский кораблик, или Physalia physalis, представляет собой симбиотический организм, состоящий из четырех различных полипов, которые функционируют как одно целое). Затем они измельчали эти образцы тканей, добавляли их в базовый раствор (песок и морская вода) и вводили эту смесь непосредственно животным – голубям и морским свинкам, которых для этой цели в большом количестве доставили на борт. Исследователи поставили перед собой цель точно определить, какие части физалий вырабатывают парализующий токсин, и выявить фундаментальные биологические реакции, лежащие в основе вызываемого им паралича. Это помогло бы установить как способ введения токсина, так и его неумолимое физическое воздействие.

Однако в ходе исследования Портье и Рише заподозрили, что у лабораторных животных, которым многократно вводили разбавленные дозы токсина, может развиться толерантность к нему. Ученые предположили: если между инъекциями проходит достаточно времени, а концентрация токсина в каждом растворе выбрана правильно, животные могут стать полностью невосприимчивыми к яду португальских корабликов.

Осенью того же года Портье и Рише, вернувшись в Париж, решили провести серию экспериментов, чтобы проверить свою гипотезу. Однако физалии водятся только в тропических водах – их доставка в городскую лабораторию обошлась бы в кругленькую сумму. Поэтому вместо физалий ученые стали использовать токсин распространенного рода морских анемонов – актинии.

Сначала они ввели разное количество яда актинии нескольким собакам и отметили эффект от каждой дозы. Во время опытов на «Принцессе Алисе II» Рише был буквально заворожен разнообразием реакций каждого отдельного животного на одни и те же токсины – эти реакции он тщательно фиксировал и отслеживал. Будучи физиологом, Рише сделал предположение: некий элемент уникальной физиологии каждого животного оказывает влияние на его биологические реакции. В парижской лаборатории ученые смогли ближе познакомиться с любопытными особенностями своих подопечных, что значительно облегчило отслеживание восприимчивости их организмов к подобным воздействиям. Некоторые собаки (которые получили меньшие дозы) заболели, и у них появилась сыпь в месте инъекции. Другие, получившие более серьезные дозы, умерли через несколько дней после укола. Если одна из собак после введения разбавленной дозы токсина оставалась относительно здоровой, Рише и Портье выжидали некоторое время, а затем делали повторную инъекцию в надежде вызвать срабатывание естественного иммунитета животного.

Во время первоначальных экспериментов они ввели своей любимой подопытной собаке по кличке Нептун низкую дозу токсина морской анемоны, и все обошлось без видимых последствий для здоровья животного. Три дня спустя Портье ввел еще одну небольшую дозу, тоже не вызвавшую заметной реакции. Чтобы увеличить до максимума шансы на выработку иммунитета у Нептуна, ученые решили выждать не менее трех недель, прежде чем сделать следующую инъекцию: по их мнению, нужно было дать организму собаки достаточно времени для появления более сильной устойчивости к токсину.

А то, что произошло дальше, изменило ход развития иммунологической науки и наше представление об основных функциях иммунной системы.

Через несколько секунд после того, как Портье ввел Нептуну третью и последнюю дозу, собака начала хрипеть. Его лапы быстро ослабли, и Нептун лег на бок. Его рвало кровью, а тело сотрясали конвульсии. Через 25 мин он умер. Когда Портье сообщил коллеге о смерти Нептуна, Рише понял: вместо того чтобы стать невосприимчивым к токсину, организм собаки стал еще более чувствительным к нему. Такая реакция одновременно расстраивала и обескураживала. Это шло вразрез с господствовавшей парадигмой микробной теории: считалось, что иммунная система предназначена только для защиты от внешних захватчиков и ее активация стимулирует иммунитет. Однако Рише только уверился в том, что биологические индивидуальные особенности – предмет, достойный более детального научного изучения. Почему, размышлял Рише, некоторые собаки переносят токсин лучше, чем другие? Почему повторные и разнесенные по времени крошечные дозы убили Нептуна? Чем считать эту реакцию: странностью уникальной биологии подопытного пса или просто типичной – и, следовательно, воспроизводимой – реакцией организма? И, что более важно, можно ли научиться предсказывать или даже вызывать эти чудовищные реакции у собак или у других лабораторных животных?

В течение следующих нескольких лет Рише в своей парижской лаборатории продолжал экспериментировать с различными ядами, только на этот раз он сознательно пытался индуцировать негативные реакции, подобные той, что возникла у Нептуна. В конце концов Рише научился намеренно вызывать у собак, кроликов и морских свинок то, что было названо им гиперчувствительностью, или повышенной реакцией. Благодаря повторным прививкам лабораторные животные становились более, а не менее чувствительными к токсинам (в основном потому, что некоторые из иммунных клеток способны «запоминать» то, с чем организм уже сталкивался в прошлом, чтобы выработать более сильную реакцию при последующих контактах). Если иммунитет был призван защищать организм от чужеродных веществ, то произошедшее с Нептуном и другими лабораторными животными полностью опровергало это утверждение. По мнению ученого, гиперчувствительность была антитезой иммунитету, а не составной частью одной и той же базовой функции иммунной защиты, которая просто разладилась. Иммунитет, считал Рише, связан с развитием естественной защиты от микроскопических захватчиков, и при этом иммунная система помогает организму, – а гиперчувствительность, которую Рише наблюдал у своих животных, связана с развитием чрезмерной реакции на чужеродные вещества: эта реакция, возможно, пытается помочь организму, но вместо этого причиняет ему вред. Вот почему ученый назвал эту реакцию анафилаксией, или «обратной защитой».

Рише продолжил исследования и спустя еще несколько лет предположил, что, возможно, анафилаксия – это все же полезная реакция на некоторые токсины короткого действия и, в конечном счете, представляет собой часть системы направленного иммунного ответа, которая легко может привести к обратным результатам и вызвать тяжелые симптомы или смерть. В 1913 г. за свою работу по анафилаксии Рише получил Нобелевскую премию в области физиологии и медицины. Принимая награду, ученый заявил, что иммунитет и анафилаксия представляют собой примеры, по его выражению, «гуморальной индивидуальности»: индивидуальные особенности любого существа определяют то, как организм отреагирует на введение вещества наподобие токсина морской анемоны. По мнению Рише, в мире не найдется двух животных, которые отреагируют совершенно одинаково, даже если их иммунная система одинакова и состоит из схожих частей. Ученый подчеркнул, что важно изучить, почему у некоторых животных реакция столь плачевна.

Гипотеза, согласно которой физические или психические особенности могут играть определенную роль в возникновении болезней, не была новой даже для 1901 г. Врачи веками изучали разнообразие реакций пациентов на болезни, а также способы их лечения, создавая самые разнообразные снадобья. Телосложение пациента и его индивидуальный темперамент считались в высшей степени характерными и потому всегда учитывались в процессе диагностики и лечения.

С XIX по начало XX в. врачи вели подробные записи, касавшиеся не только физического состояния пациентов и симптомов, о которых те сообщали, но и наблюдаемого психического и эмоционального их состояния. Большинство врачей называли эти вариации частью естественных биологических «идиосинкразий». Идиосинкразия подразумевала любую аномальную реакцию в остальном нормального пациента – то есть все, что не могло быть вызвано типичным наблюдаемым прогрессированием болезни. Идиосинкразии считались «функциональными отклонениями»[59]59
  Humphry Rolleston, Idiosyncrasies (London: Kegan, Paul, Trench, Trubner & Co., 1927).


[Закрыть] и были настоящим бичом медицины. Вследствие таких «отклонений» зачастую было трудно классифицировать симптомы, что затрудняло диагностику и делало почти невозможной стандартизацию методов лечения. Пациенты-люди, сетовали врачи того времени, не похожи на лабораторных животных Рише: проводить эксперименты и какие бы то ни было медицинские манипуляции на людях сложнее. Все это очень замедляло ученых на пути постижения иммунных реакций человека – пути, и без того сопряженном с большими трудностями.

Однако сделанное Рише открытие анафилаксии, по-видимому, соответствовало тому, что было известно о поллинозе – заболевании, называвшемся тогда «сенной лихорадкой» или «летним катаром». Во время лекции в Лондоне в 1881 г. доктор Джонатан Хатчинсон описал случаи этой болезни как пример «спятившей индивидуальности»[60]60
  Laurence Farmer and George Hexter, What's Your Allergy? (New York: Random House, 1939), 8–9. Процитированный в том же тексте Хатчинсон сетует: «Что касается идиосинкразии, медицина блефовала вслепую» (17).


[Закрыть]. До открытия аллергической реакции Клеменсом фон Пирке в 1906 г. врачи думали, что проблемы с дыханием у их пациентов в значительной степени вызваны нервозностью, а поллиноз считался расстройством нервной системы – вовсе не иммунной. Предполагалось, что физическая и психическая «чувствительность» передается по наследству. Несмотря на исследования конца 1880-х гг., показавшие, что воздействие пыльцы непосредственно вызывает респираторные приступы (мы вернемся к этому открытию в главе 5), большинство врачей продолжали считать, что негативные физиологические реакции пациентов на пыльцу не могут быть основной причиной поллиноза. Если некоторые люди, контактируя с пыльцой, чихают и испытывают бронхоспазмы, а с другими такого не происходит, значит, за этим должно стоять что-то еще – нечто большее, чем просто биология. Кроме того, у многих больных поллинозом приступы продолжались в течение всего года, а не только в сезон пыльцы. Врачи предположили, что недостающий элемент этой головоломки может быть связан с перевозбужденной нервной системой пациентов, страдающих тяжелой аллергией, поскольку в остальном пыльца безвредна. Пациенты с поллинозом, вероятно, унаследовали нервные расстройства, которые и подстегивали их предрасположенность к астматическим симптомам.

К XX в. уже было общеизвестно, что аллергия передается по наследству. Неоднократная демонстрация этого – составление подробных семейных историй болезней[61]61
  Coca, Asthma and Hay Fever in Theoryand Practice,42.


[Закрыть], ставшее эффективным способом выявления наследственных заболеваний, который используется до сих пор. (Интересно, что Артур Кока поставил под сомнение имеющиеся «статистические исследования наследственной природы» атопии. Во-первых, люди, которых спрашивают об их семейной истории болезни, «должны быть образованными и в достаточной мере понимать значения терминов», чтобы отвечать на такие вопросы. В конце концов, если кто-то не понимает, что такое поллиноз или астма, – как они смогут оценить, есть ли у их родственников это заболевание? Во-вторых, можно ожидать, что ответы на подобные вопросы будут известны только людям, которые действительно общались с родственниками. Например, нельзя знать наверняка, страдал ли астмой давно умерший предок. В-третьих, если пациент был слишком молод, то, возможно, успели проявиться не все его симптомы, что искажало статистику. Кроме того, если опрашиваемый человек жил в Соединенных Штатах, но изначально приехал из Европы, можно вообще не получить релевантных данных о чувствительности к веществам, характерным только для Америки или только для Европы. А если человек никогда не подвергался воздействию аллергена, откуда ему знать, чувствителен ли он к нему? Похоже, проблема вовсе не нова: трудности с получением адекватных статистических данных путем опроса пациентов мешали исследователям еще на заре аллергологии.)

Поскольку поллиноз и астма считались именно наследственными болезнями, история гиперчувствительности всех членов семьи пациента вносила решающий вклад в диагноз. Доктор Уильям Томас, аллерголог, работавший в Нью-Йорке в 1920–1930-х гг., обычно спрашивал своих пациентов, страдали ли их ближайшие кровные родственники астмой, поллинозом, крапивницей, пищевой непереносимостью, мигренью, экземой, артритом, ревматизмом или «круглогодичным аллергическим ринитом»[62]62
  Thomas, «Notes on Allergy, circa 1920–1939».


[Закрыть]. Затем аллергологи на основании ответов пациентов строили подробные семейные карты, прослеживая их как минимум на одно поколение назад и вперед, а по возможности – на два. В центре карты был пациент, соединенный сплошными линиями со своими родителями и детьми.

В случае, подробно описанном в одном из ранних медицинских трудов по аллергии, у X (1778 г. р.), отца пациента Y, была настолько сильная аллергия на сливки и яйца, что, по семейной легенде, он отравился меренгой (легким пышным десертом из взбитых яичных белков и сахара). Как и его отец, пациент Y, родившийся в 1807 г., также был очень чувствителен к сливкам и яйцам. У второго сына Y была непереносимость яиц, у его старшей дочери – как яиц, так и сливок, а у младшей дочери – яиц. Из четырех детей Y только один был совершенно здоров и не имел никакой аллергии. Лишь одна внучка Y, ребенок старшей дочери, унаследовала его непереносимость яиц. Согласно господствовавшему в то время мнению, внучка Y могла бы «винить» в своем несчастье своего прадеда X. Но загадка оставалась неразгаданной: почему у одного ребенка проявлялись признаки аллергии бабушки, дедушки или родителей, а у его родных братьев или сестер их могло и не быть? Почему у ребенка родителей, страдающих астмой, вместо этого развилась экзема? Считалось, что склонность к аллергическим заболеваниям полностью биологична (то есть наследственна), но форма, которую она принимала, была идиосинкразической, гибкой и непредсказуемой[63]63
  Guy Laroche, Charles Richet, fils, and François Saint-Girons, Alimentary Anaphylaxis (Gastro-intestinal Food Allergy) (Berkeley: University of California Press, 1930).


[Закрыть]. В то время казалось очевидным, что генетика – или наследственность – играет огромную роль в возникновении любой аллергии, пусть даже конкретные биологические механизмы оставались окутанными тайной. Одной из множества тайн человеческого организма.

В 1927 г. сэр Хамфри Роллстон, врач короля Георга V, писал об идиосинкразиях, утверждая, что «врожденная» природа гиперчувствительности очевидна: «В одной и той же семье у братьев и сестер могут наблюдаться различные проявления, а у одного и того же человека может наблюдаться более одной формы гиперчувствительности. При двусторонней наследственности заболеваемость выше, чем только при односторонней»[64]64
  Rolleston, Idiosyncrasies, 42.


[Закрыть]. Другими словами, чем больше ваших ближайших родственников страдали аллергией, тем выше вероятность того, что и вас ждет та же участь.

В 1930-х гг. известные аллергологи Артур Кока и Роберт Кук назвали эту наследственную чувствительность атопией – в попытках отделить ее от анафилаксии Рише, которая, по их мнению, была приобретенным заболеванием, а не наследуемым, как астма или поллиноз. В 1932 г. один ученый высказал предположение, что анафилаксия – свидетельство «врожденного непринятия» организмом определенных компонентов окружающей среды[65]65
  W. Langdon-Brown, «Allergy, Or, Why One Man's Meat Is Another's Poison». Тезисы лекции, прочитанной перед Медицинским обществом Кембриджского университета 19 октября 1932 г.


[Закрыть]. Ученый цитировал утверждение Рише, что анафилаксию можно рассматривать как «последний рубеж в борьбе с фальсификацией». Ранние учебники описывали анафилаксию как «по большей части приобретенную», а аллергию – как «часто наследуемую». Считалось, что анафилаксия, если она унаследована, передается лишь от матери и вызывается только тем же веществом, что и у нее[66]66
  Забавный факт, хотя забавного тут, конечно, мало: полагали, что детские болезни вызваны генетикой или поведением матерей. Например, детей с тяжелой астмой часто разлучали с матерями, потому что считалось, что материнские неврозы или тревожность способствуют приступам у детей. В тот период в медицине было распространено предвзятое отношение к матерям и женщинам в целом. К сожалению, гендерная предвзятость в медицинских диагнозах по-прежнему способствует различным исходам для пациентов женского пола. Любопытный обзор этих вопросов можно найти в книге: Maya Dusenbery, DoingHarm: The Truth about How Bad Medicine and Lazy ScienceLeave Women Dismissed, Misdiagnosed, and Sick (New York: Harper One, 2018).


[Закрыть]. Анафилаксию дети, как казалось, перерастали (что, как мы теперь знаем, более вероятно при аллергии на яйца, но менее вероятно при реакции на арахис или фундук), аллергия же оставалась проблемой на всю жизнь. Аллергические реакции также считались гораздо более идиосинкразическими, чем анафилаксия, проявления которой казались более предсказуемыми[67]67
  Во многом потому, что анафилаксия изучалась только на лабораторных животных, а не на людях. Контролируемые эксперименты в лаборатории могут представляться более стандартизированными, чем наблюдения в реальном мире.


[Закрыть]. В 1931 г. Кока писал, что астма и аллергия в подавляющем большинстве случаев оказываются наследственными по своей природе, но окружающая среда явно содержит провоцирующие болезнь факторы – например, пыльцу[68]68
  Coca, Asthma and Hay Fever in Theory and Practice.


[Закрыть]. Он считал, что аллергия, вероятно, вызывается «реагинами» в крови – сенсибилизирующими агентами, специфичными для каждого человека и предопределенными его генами. Наконец, Кока утверждал, что пыльца, сорняки и автомобили могут вызвать аллергический приступ – но лишь у пациентов, которые изначально были генетически восприимчивы к такому воздействию.

Евгенические теории, широко распространенные в американской медицине вплоть до окончания Второй мировой войны, способствовали изучению генетических различий, касающихся частоты возникновения аллергии в зависимости от расы. В США врачи отмечали, что коренные американцы не страдают аллергией, хотя живут в тех же условиях, что и белые люди (включая некоторых врачей, работающих в резервациях в Аризоне, Висконсине и Южной Дакоте), у которых это заболевание есть. Считалось, что только европейцы и американцы европейского происхождения (читай: белые) способны испытывать аллергические реакции. Такие пациенты регулярно классифицировались как выходцы из белых, городских и состоятельных семей. В одной брошюре об аллергии говорилось: «Как и следовало ожидать, аллергия чаще всего встречается у высокочувствительных, хорошо образованных людей и у их детей. Это неудивительно, поскольку человек обычно должен быть в целом чувствительным и, в частности, нервно чувствительным, чтобы быть столь же восприимчивым к пыли и пыльце»[69]69
  Walter C. Alvarez, How to Live with Your Allergy (New York: Wilcox&Follett, 1951).


[Закрыть]. Давняя идея о связи аллергии с определенными расами и типами личности сохранилась, даже несмотря на то, что более поздние исследования установили распространенность аллергических реакций у всех рас, полов и социальных слоев.

Но по мере развития иммунологии и генетики представления о генетическом наследовании начали меняться. Брошюра, опубликованная Американским фондом аллергии в 1950-х гг., уверяла общественность, что аллергия не передается по наследству[70]70
  Samuel M. Feinberg, Allergy Is Everybody's Business (Chicago: Blue Cross Commission, 1953).


[Закрыть]. Наследовалась якобы лишь генетическая склонность к ее развитию (необязательно такого же типа, каким страдали бабушки и дедушки, родители или братья и сестры), но склонность не означала неизбежность. Сегодня мы знаем, что любая аллергия будет уникальной – или идиосинкразической – для каждого человека. И хотя мы с абсолютной уверенностью можем говорить, что семейный анамнез важен, остается неясным, насколько велика роль ДНК в развитии аллергии как у детей, так и у взрослых.