Текст книги "Аллергия: Жестокие игры иммунитета"

Давайте с самого начала внесем ясность: не существует специального гена, сегмента гена или области ДНК, которые вызывают аллергию.

Слишком часто в поисках основной биологической причины заболевания мы хотим найти лишь одно – неопровержимые доказательства, наподобие орудия убийства с отпечатками пальцев. Нам нужно что-то конкретное, что-то определенное – и лучше всего то, что мы можем изменить, отрегулировать или исправить (словом, контролировать). Но с биологической точки зрения причинно-следственные связи аллергии не так просты. И хотя эта болезнь часто передается по наследству, генетические механизмы, лежащие в основе ее развития, далеко не однозначны. Даже базовая клеточная биология, на которой держатся аллергические реакции, частично обусловленные генами, недостаточно изучена. Доктор Дин Меткалф, исследователь, работающий с тучными клетками в NIH, заметил в беседе со мной: «Механизмы, лежащие в основе аллергии, очень сложны, и мы очень сильно отстали в их изучении».

Специалисты, занимающиеся фундаментальными исследованиями в области аллергии, часто обращаются за подсказками к генетическому анализу. ДНК пациентов с этим заболеванием собирают, хранят и секвенируют. Полученные наборы данных затем сравнивают и сверяют с ДНК людей, не страдающих аллергией, чтобы выявить любые существенные сходства или различия. Сегменты генов, которые оказываются общими для многих пациентов с аллергией, могут помочь нам разобраться в биологических механизмах, управляющих нашими чрезмерно активными иммунными реакциями. Как и Меткалф, ученые, пытающиеся понять основные функции иммунных клеток, заинтересованы в генетических исследованиях, потому что подсказки, найденные в ДНК, могут в конечном счете привести к разработке более совершенных методов диагностики или лечения. Есть надежда, что, обнаружив сегменты генов, связанные с более высокой распространенностью аллергии, мы научимся либо предотвращать ее развитие, либо прерывать биологические пути, которые приводят к опасным иммунным реакциям.

Существенная оговорка: когда речь заходит о генетике аллергии, важно подчеркнуть, что корреляция необязательно подразумевает причинно-следственную связь. Хотя исследователи, с которыми я общалась, в один голос твердили, что наши гены, вероятно, играют ключевую роль в развитии аллергических реакций, они указывали и на то, что всецело винить в этом только гены нельзя. Геном человека включает примерно 30 000 генов. Каждый из них взаимодействует как с другими кодирующими генами, так и с некодирующими сегментами генома, а также с окружающей средой в целом, регулируя все биологические функции организма, в том числе реакции иммунной системы. Гены участвуют в аллергических реакциях – это само собой разумеется. Основной вопрос состоит в том, насколько сильно генетика напрямую влияет на проявление аллергии в течение всей жизни человека.

На гены могут влиять различные факторы: уровень гормонов[71]71
  Астма чаще встречается у мальчиков, но распространена шире и имеет более тяжелую форму течения у взрослых женщин. Тестостерон подавляет выработку иммунных клеток, вызывающих астму (ILC2). Эстроген вызывает воспаление, поэтому женщины часто сообщают об изменениях течения своего заболевания во время беременности.


[Закрыть], возраст[72]72
  H. Milgrom and H. Huang, «Allergic Disorders at a Venerable Age: A Mini-review,» Gerontology 60, no. 2 (2014), 99–107. Старение иммунной системы и изменения бактериального фона могут привести к обострению аллергии у пожилых людей; 5–10 % пожилых людей страдают аллергическими заболеваниями, и это число растет.


[Закрыть] или объекты из нашего непосредственного окружения[73]73
  F. Hörnig et al., «The LINA Study: Higher Sensitivity of Infant Compared to Maternal Eosinophil/Basophil Progenitors to Indoor Chemical Exposures,» Journalof Environmental and Public Health (2016). Повышенную концентрацию пластификаторов приравнивают к большему риску развития аллергии (измеряется по бензилбутилфталату, или BBP, в моче матерей). Воздействие фталатов во время беременности и кормления грудью вызывает эпигенетические изменения репрессоров Th2. Обсуждение переноса чувствительности см. в материале: Rasha Msallam et al.,"Fetal Mast Cells Mediate Postnatal Allergic Responses Dependent on Maternal IgE," Science 370 (November 20, 2020), 941–950. Матери (по крайней мере, это касается мышей) могут передавать аллергию потомству. Если они подвергаются воздействию аллергена (в данном случае амброзии) во время беременности, антитела IgE могут проникать через плаценту к плоду и связываться с тучными клетками плода. После рождения это потомство более склонно к реакции на аллерген при первом контакте с амброзией (в отличие от другого аллергена, в данном случае пылевых клещей). Передача чувствительности длилась всего несколько недель, и большинство из симптомов исчезло к шести неделям. Но это исследование (проведенное в Сингапуре учеными из A*STAR и Медицинской школы Duke-NUS) показывает, что чувствительность теоретически может передаваться людям примерно таким же образом.


[Закрыть] (например, пластик, как мы увидим в главе 5). Гены также взаимодействуют друг с другом, оказывая замысловатое взаимное влияние на экспрессию. Отчасти проблема с выявлением генетических причин аллергии кроется в том, сколько различных генов может быть вовлечено в выработку иммунных реакций аллергического типа. В недавнем исследовании с использованием генетических данных более 350 000 участников ученые обнаружили в геноме человека 141 область, связанную с повышенным риском развития поллиноза, астмы и экземы[74]74
  . Åsa Johansson, Mathias Rask-Andersen, Torgny Karlsson, and Weronica E. Ek, «Genome-Wide Association Analysis of 350000 Caucasians from the UK Biobank Identifies Novel Loci for Asthma, Hay Fever and Eczema,» Human Molecular Genetics 28, no. 23 (2019), 4022–4041. Все генные сегменты (41) еще не были идентифицированы в других исследованиях. Исследование проводилось с использованием базы Биобанка Великобритании и частной биотехнической компании 23andMe в Уппсальском университете и лаборатории SciLifeLab в Швеции.


[Закрыть]. Основная задача состоит в том, чтобы определить, какие гены и каким образом контролируют определенные части иммунной системы организма.

Доводы в защиту генов: гипотеза барьера

Впервые я услышала о «гипотезе барьера», когда посетила Чикаго. Была ранняя осень, и клумбы вокруг моего отеля в центре города были обильно усеяны самыми разнообразными цветами. Направляясь в кафе рядом с кампусом Чикагского университета на встречу с одним из ведущих в стране экспертов по экземе, я задумалась, насколько традиция украшать городские улицы могла способствовать бедам жителей, страдающих поллинозом.

Доктор Питер Лио – приветливый, общительный человек лет 40 с небольшим. Он клинический доцент кафедры дерматологии и кафедры педиатрии Северо-Западного университета и практикующий дерматолог, специализирующийся на лечении экземы, поэтому с глубоким пониманием и сопереживанием относится к тем, кто страдает тяжелым атопическим дерматитом или экземой. Доктор Лио – один из основателей (а ныне директор) Чикагского интегративного центра экземы, известного своим холистическим – комплексным и целостным – подходом к лечению. Он любезно согласился побеседовать со мной после долгого рабочего дня перед тем, как забрать свою дочь из школы, и лишь немного опоздал на нашу встречу. Мы сидим снаружи за деревянным столом, а вокруг оглушительно гудят пчелы: их так много, что иногда нам приходится делать паузу в разговоре и пригибаться. Мой собеседник признается, что он тоже не фанат пчел, – но кафе переполнено, и мы вынуждены сидеть на веранде.

Доктор Лио начинает с рассказа о том, сколь сильно кожная аллергия и экзема влияют на жизнь пациентов. Традиционно экзему не относят к аллергическим заболеваниям, но эта точка зрения постепенно отходит в прошлое. Питер объясняет, что «экзема» – неподходящий термин для обозначения сложного набора симптомов и триггеров. Не у всех пациентов эту болезнь провоцируют аллергены, у кого-то она провоцируется температурными колебаниями или физическими упражнениями, – но кожная реакция во время развития заболевания (независимо от того, что послужило ее триггером) схожа с другими аллергиями: она тоже затрагивает иммунную систему. Экзема может быть довольно мучительной при умеренном и тяжелом течении, и, в силу своей репутации, Лио часто принимает пациентов, которые, как он говорит, находятся на грани отчаяния. Многие из них годами пытаются выяснить свой диагноз и его причину. До интегративного центра они добираются, как правило, уже порядком измотанными и расстроенными. Диагностировать экзему непросто, а лечение, которое в основном сводится к применению опасных стероидных кремов местного действия, зачастую не слишком эффективно. Однако Питер с оптимизмом смотрит в будущее – отчасти благодаря недавним научным открытиям.

«Большой прорыв произошел около десяти лет назад, – объясняет доктор Лио, – когда мы обнаружили, что атопический дерматит был связан с мутацией в гене FLG, кодирующем белок под названием филаггрин».

В британской Медицинской школе Брайтона и Сассекса доктор Мухопадхьяй провел лонгитюдное исследование, в котором приняли участие более 2000 беременных женщин[75]75
  О связи между вариациями филаггрина и аллергическими заболеваниями заявлялось и ранее, но это было первое исследование выборки новорожденных.


[Закрыть] из Англии и Шотландии. Ученые взяли у них пуповинную кровь для генетического секвенирования и отслеживали наличие аллергических заболеваний у их детей в возрасте 6 мес., 1 года и 2 лет. Мухопадхьяй и его команда обнаружили, что распространенный генетический дефект, который влияет на выработку кожного белка филаггрина, связан с развитием экземы, хрипов и заложенности носа у младенцев в возрасте 6 мес. Это говорит о том, что дети, рожденные с этой генетической вариацией, могут быть более восприимчивы к развитию аллергических заболеваний с самого рождения. Теория нарушения кожного барьера как причины аллергии состоит в следующем: дефекты кожи, которые делают ее более пористой в раннем возрасте, позволяют аллергенам (и, возможно, другим инородным веществам) проникать через кожный барьер в кровоток, вызывая характерные реакции иммунных клеток. Лио очень рад, что ученым удалось установить связь между мутацией гена FLG и возникновением экземы: наконец-то он сможет объяснить пациентам, что с ними происходит. От 15 % до 20 % пациентов с атопическим дерматитом – носители этой генной мутации.

«Впервые я могу посмотреть пациенту в глаза и сказать: "Я знаю причину вашей болезни – у вас отсутствует вот этот ген, поэтому ваша кожа слишком пористая и проницаемая", – говорит Лио. – Здорово, правда? Мы ступили на новую территорию, потому что наконец смогли дать людям четкий ответ. Концепция "проницаемой" кожи оказалась вполне успешной, и теперь мы знаем, что именно так аллергены, раздражители и патогенные микроорганизмы попадают внутрь организма. Вероятно, этим и объясняются нарушения микробиома кожи у таких пациентов».

Описывая важность открытия филаггрина, Мухопадхьяй для наглядности вытягивает вперед и выпрямляет кисти рук, а потом держит их горизонтально, чтобы пальцы одной руки слегка перекрывали пальцы другой: «Представьте, что ваша кожа – это слои бумаги, плотно скрепленные вместе. У вас есть слои кератиновых пластинок, которые лежат вот так. Одна за другой, как листы бумаги».

Белки филаггрина действуют как скрепки, обеспечивая плотное прилегание слоев кожи друг к другу. По сути, филаггрин делает кожу упругой, превращая ее клетки в здоровый, плотный барьер. Полноценный кожный барьер не позволяет веществам извне проникать внутрь. Проблема в том, что у 10–15 % младенцев эти «скрепки» очень слабые.

«У таких детей аллергены могут проникать в организм гораздо легче, чем у тех, чьи скрепки крепче и плотнее удерживают кожные волокна», – объясняет Мухопадхьяй.

Другими словами, недостаток филаггрина из-за генетической мутации вызывает чрезмерную «проницаемость» кожи, которую и описал Лио. Мухопадхьяй отмечает, что такая мутация широко распространена среди населения и существует уже очень давно.

«Дефекты филаггрина, несомненно, присутствовали в нашем геноме и пять, и три тысячи лет назад, – говорит ученый. – Но где же тогда прятался домашний пылевой клещ? В наших современных домах – уютные мягкие диваны с набивкой. Мы усаживаемся на них, смотрим телевизор, вокруг нас тепло и влажно, и вместе с воздухом мы вдыхаем экскременты пылевых клещей. Ночью, когда мы ложимся на матрасы, продукты жизнедеятельности клещей размазываются по нашему телу. Иммунная система вполне сносно справляется с этим – у трех из четырех человек. У них одна, две, три, пять или десять небольших особенностей в генетическом составе, которые имеют решающее значение, – и мы не понимаем, как эти изменения работают. Мы просто назначаем стероиды тому единственному человеку, чья иммунная система пасует перед воздействием пылевых клещей, – вместо того чтобы попытаться понять, почему иммунная система у остальных троих успешно выдерживает это воздействие».

В случае мутаций FLG специфическая последовательность гена может вызывать аллергическую реакцию. Это означает, что исследователи, возможно, смогут найти способ восстановить кожный барьер, остановить «протечку» аллергенов сквозь кожу в организм и хотя бы предотвратить развитие экземы. С точки зрения Лио, это доказывает необходимость классифицировать пациентов с аллергией в соответствии с их генетическими подтипами. Методы лечения, которые действуют на 20 % людей с «проницаемостью» кожи, вызванной мутациями FLG, могут не сработать так же хорошо для остальных 80 %, чей кожный барьер не поврежден, а в основе раздражения лежит другой биологический механизм. Таким образом, с генетической точки зрения экзема – это не одно кожное заболевание, а множество разных болезней кожи со схожими симптомами.

Сбор большего количества образцов ДНК пациентов и проведение дополнительного генетического анализа, вероятно, помогут ученым найти больше сходств в генетическом составе аллергиков, что, в свою очередь, приведет к улучшению методов лечения. Мухопадхьяй выдвинул теорию: если бы мы благодаря высокоточной медицине сумели проверить, у каких детей есть мутации FLG, можно было бы блокировать проникновение аллергенов и предотвращать развитие аллергии, каким-то образом сделав кожу менее проницаемой. Представим себе рандомизированное исследование, в ходе которого проверялось бы влияние эмолентов (смягчающих и увлажняющих средств) на младенческую кожу. Оно показало бы лишь 15 %-ную результативность, потому что только у 15 % испытуемых были бы мутации гена филаггрина. Результаты исследования позволили бы предположить, что эмоленты неэффективны в предотвращении развития экземы у детей. Но Мухопадхьяй утверждает, что если бы мы провели аналогичное исследование исключительно среди 15 % младенцев с дефектами кожного барьера, вызванными, например, мутацией гена филаггрина, то увидели бы, что эмоленты (или аналогичные средства, укрепляющие кожный барьер) очень хорошо помогают предотвратить экзему. Ученый видит в этом ключевую задачу генетики и изучения взаимодействия генов и окружающей среды: следует выяснить, какие основные гены коррелируют с развитием аллергии. По его мнению, это может помочь нам снизить уровень распространения этого заболевания в будущем. Более того, он уверен, что нашел убедительное доказательство работоспособности такого подхода.

Для этого нам нужна милая пушистая кошечка.

Как только Мухопадхьяй и его исследовательская группа обнаружили корреляцию между мутациями гена FLG и более высокими показателями астмы, респираторной аллергии и экземы, ученые немедленно задались вопросом, что произойдет, если ребенок с мутациями FLG будет расти в одном доме с кошкой и, следовательно, с огромным количеством кошачьей перхоти, которая легче проникает через его кожный барьер. Каков был бы риск развития у этого ребенка атопического дерматита к 2 годам?

Мухопадхьяй с коллегами провели специальное исследование, чтобы это выяснить[76]76
  Hans Bisgaard, Angela Simpson, Colin N. A. Palmer, Klaus Bønnelykke, Irwin Mclean, Somnath Mukhopadhyay, Christian B. Pipper, Liselotte B. Halkjaer, Brian Lipworth, Jenny Hankinson, Ashley Woodcock, and Adnan Custovic. «Gene-Environment Interaction in the Onset of Eczema in Infancy: Filaggrin Loss-of-Function Mutations Enhanced by Neonatal Cat Exposure,» PLoS Medicine 5(6) (June 2008), e131.


[Закрыть]. Ученые включили в свой эксперимент младенцев как с мутациями FLG, так и без них. У одних испытуемых дома были кошки, у других не было. Выяснилось, что у детей, родившихся без какой бы то ни было распространенной мутации FLG и росших без постоянного контакта с кошками, атопический дерматит иногда развивался, но с низкой частотой – около 10–15 %. Если у ребенка не было мутаций гена филаггрина, а семья держала кошку, частота возникновения экземы немного повышалась. Если ребенок был носителем мутаций FLG, а в семье не было кошки, базовый уровень заболеваемости существенно повышался – до 20–40 %. Этот показатель резко возрастал, если у ребенка были мутации FLG и при этом он жил в одном доме с кошкой. Более чем у 95 % таких детей развилась экзема.

Вывод, утверждает Мухопадхьяй, заключается в том, что, генотипируя детей при рождении, мы могли бы предотвратить некоторые случаи детской экземы[77]77
  К сожалению, этот тип лечения необязательно означает, что можно вообще предотвратить развитие экземы. Хотя большинство перенесли это заболевание еще в детстве, данные Национальной ассоциации по борьбе с экземой свидетельствуют, что около 25 % людей с экземой сообщают о первых симптомах в зрелом возрасте (это обычно называют «экземой взрослых»).


[Закрыть], просто предупредив родителей о потенциальных опасностях содержания кота или кошки[78]78
  Интересно, что аллергены из окружающей среды, такие как аллергены пылевых клещей и тараканов, могут с большей легкостью проникать в организм некоторых маленьких детей, которые уязвимы из-за «проницаемой» кожи, и вызывать экзему и астму. Исследование, которое провел доктор Мухопадхьяй на семьях с кошками и без, может подхлестнуть дальнейшие исследования возрастных групп для выявления связи между определенным воздействием окружающей среды и повышенной проницаемостью кожи.


[Закрыть]. Родители смогли бы изменить домашнюю обстановку, чтобы избежать ее негативного воздействия на своих детей. Таким образом, высокоточная медицина возвращает нас к тем временам, когда врачи лечили индивидуальные случаи аллергии, принимая во внимание бытовые условия пациентов.

«В генетике нет ничего нового, – рассуждает Мухопадхьяй. – Персонализированное генетическое фенотипирование и генотипирование заставляют нас вернуться к древним практикам, но в то же время дают возможность взглянуть на идиосинкразии намного более научным образом. Но этот тип мышления пока находится в зачаточном состоянии. Через полвека люди смогут гораздо более обдуманно выбирать окружение и образ жизни, основываясь на своей генетике. Это будущее аллергической медицины – и всей медицины в целом».

Доводы против генов

Исследователи-иммунологи из NIH уже много лет работают над проблемой аллергических иммунных реакций. Ученые обнаружили, что гены не могут рассказать нам всей истории, хотя, конечно же, играют роль в развитии аллергии. Впервые я встретилась с доктором Джошуа Милнером в кампусе NIH в Бетесде (штат Мэриленд), когда он еще был врачом-исследователем. Сегодня он заведующий отделением аллергологии, иммунологии и ревматологии факультета педиатрии Колумбийского университета и профессор педиатрии в Институте геномной медицины при Медицинском центре Ирвинга Колумбийского университета. Милнер известен не только работой по изучению генетических путей аллергических иммунных реакций, но и исследованиями, связывающими иммунодефицитные заболевания с аллергией[79]79
  Упомянутое исследование можно найти здесь: R. Roychoudhuri et al., «Bach2 Represses Effector Programmes to Stabilize Treg-mediated Immune Homeostasis,» Nature, online (June 2, 2013).


[Закрыть]. Если вам нужно разобраться, как гены коррелируют с аллергией, лучше всего обратиться к Милнеру – одному из крупнейших специалистов по этому вопросу. (Другие ученые из NIH также обнаружили, что ген под названием BACH2 может играть роль в развитии как аллергических, так и аутоиммунных заболеваний, регулируя реактивность иммунной системы. Полногеномное ассоциативное исследование, в ходе которого анализировались образцы пациентов с аутоиммунными заболеваниями, впервые выявило этот ген как возможный регулятор воспалительных иммунных реакций. В исследовании 2013 г. исследователи NIH обнаружили, что экспрессия BACH2 была ключевым фактором в том, как Т-клетки иммунной системы реагировали на антигены – воспаляясь или регулируя ответ. В пресс-релизе NIH Николас Рестифо, главный исследователь проекта, объяснил: «Вполне уместно, что этот ген носит такое же имя, как и знаменитый композитор Бах, поскольку управляет многими компонентами иммунного ответа, которые, как разнообразные инструменты оркестра, должны выступать слаженно для достижения симфонической гармонии».)

Морозным зимним днем я встретилась с Джошуа в его офисе в NIH, чтобы обсудить его новаторские полногеномные исследования ассоциаций, направленные на поиск новых биологических путей, которые приводят к аллергическим реакциям в человеческом организме. Милнер говорит очень быстро. Я записываю за ним так быстро, как только могу, но все равно едва поспеваю. В тот день мы обсудили много вопросов, но больше всего меня поразило в нашем разговоре главное: генетический компонент аллергии может выявить людей с повышенным риском ее развития, но не тех, у кого она точно возникнет.

В качестве примера Милнер рассказал о гене под названием MALT1, связанном с повышенным риском развития аллергии на арахис, если дети-носители этого гена подвергаются воздействию белков арахиса на более поздних стадиях развития, после 2–3 лет. Однако дети с точно такой же мутацией MALT1, у которых в рационе арахис появился намного раньше, имели десятикратную защиту от аллергии на него. Другими словами, один и тот же ген может быть как защитным, так и нет: все зависит от момента контакта ребенка с арахисом. Милнер объяснил, что ключевым здесь следует считать не ген сам по себе, а именно его взаимодействие с окружающей средой.

После посещения кампуса NIH я отправилась во всемирно известную детскую больницу Цинциннати, чтобы поговорить с одним из близких друзей и коллег Милнера, доктором Марком Ротенбергом, ведущим экспертом по заболеванию, которое называется эозинофильный эзофагит (ЭоЭ). Это редкая аллергическая болезнь пищевода. У пациентов с таким диагнозом в пищеводе наблюдается накопление эозинофилов – белых кровяных телец, участвующих в иммунной функции. Их симптомы очень неприятны, а лечить эту болезнь трудно. У некоторых пациентов развивается аллергия на такое множество продуктов, что в результате диетических ограничений они страдают от дефицита питательных веществ. Когда я спрашиваю Ротенберга, можно ли считать генетику причиной ЭоЭ, он отрицательно качает головой. Его лаборатория секвенировала и сравнила ДНК многих семей и обнаружила между ними мало общего – даже несмотря на влияние, которое приписывается генетике.

«Уровень генетического сходства между семьями был очень низок, – объясняет доктор Ротенберг. – Это указывает на то, что генетическая основа заболевания очень неоднородна. Большинство пациентов с аллергией, которых мы наблюдаем, испытывают существенное влияние окружающей среды, взаимодействующей с геномом, что определяет восприимчивость к заболеванию и фенотип. Механизм включает в себя эпигенетические изменения в экспрессии генов в различных клетках, включая иммуноциты».

Ротенберг указал на результаты исследований, предметом которых была частота аллергии у близнецов, как на еще одно доказательство того, что гены нельзя считать основным источником таких заболеваний. В ходе исследования, где в качестве испытуемых привлекались как разнояйцевые, так и однояйцевые близнецы (его провели Институт пищевой аллергии Эллиота и Рослин Яффе и Медицинская школа Икана при больнице Маунт-Синай), выяснилось, что только в 66 % случаев однояйцевые близнецы с одинаковой ДНК одновременно страдали аллергией на арахис[80]80
  S. H. Sicherer, T. J. Furlong, H. H. Maes, R. J. Desnick, H. A. Sampson, B. D. Gelb, «Genetics of peanut allergy: a twin study,» Journal of Allergy and ClinicalImmunology 106 (July 2000) (1 Pt 1), 3–56.


[Закрыть]. У разнояйцевых близнецов, чей генетический код отличается друг от друга, общая пищевая аллергия встречалась в 70 % случаев. Вывод для Ротенберга очевиден: поскольку мы не находим стопроцентного единообразия в развитии аллергии у идентичных близнецов, причиной аллергической реакции правильнее считать не ДНК, а окружающую среду этих детей.

«ДНК явно вносит свой вклад, – сказал Ротенберг, – но на деле это не главный фактор».

Но это и плюс, напомнил он мне. По большей части наша ДНК неизменна. Мы не можем ее изменить, чтобы контролировать аллергию, зато можно изменить наше окружение. Ротенберг регулярно выполняет биопсию воспаленных тканей пищевода и хранит образцы для дальнейшего изучения. «У нас в лаборатории более 30 000 проб, взятых у пациентов с аллергией, включая образцы воспаленных тканей, полученные при биопсии желудочно-кишечного тракта, – сказал он. – Таким образом, мы впервые в истории можем фундаментально исследовать данные о человеческой аллергии». Он объяснил, что изучение на генетическом уровне такого экстремального фенотипа аллергии, как ЭоЭ, способно помочь ученым улавливать более четкий сигнал в данных (в отличие от изучения широко распространенных аллергических заболеваний, при которых условное соотношение сигнал/шум более низкое). Чем меньше людей страдает тяжелым заболеванием, тем скорее исследователи смогут обнаружить сходные элементы в их ДНК, которых нет у здоровых людей. Впоследствии эти данные, вероятно, помогут выявить более распространенные аллергические пути, участвующие в менее экстремальных фенотипах аллергии – астме, экземе, поллинозе, – поскольку аналогичные биологические механизмы, вероятно, действуют и при этих болезнях. Именно этим занимается лаборатория Ротенберга в детской больнице Цинциннати.

Вернемся в NIH. Здесь Милнер показывает мне массивный криогенный резервуар – большую цилиндрическую стальную машину, в которой хранятся тысячи образцов крови пациентов. Это сокровищница будущих знаний, но потребуется время, чтобы добыть их. На прощание Милнер напомнил мне, как важно понимать, что одни и те же гены выполняют самую разнообразную работу и некоторые из их действий не имеют ничего общего с иммунной функцией. По его словам, когда у мышей отсутствует ген IL-4, ингибитор белка и один из биологических компонентов, участвующих в аллергической реакции, животные становятся более забывчивыми[81]81
  Исследование провел Джонатан Кипнис; доктор Милнер кратко пересказал мне его суть во время нашей беседы в кампусе NIH в 2019 г. J. Herz, Z. Fu, K. Kim, et. al., «GABAergic neuronal IL-4R mediates T-cell effect on memory,» Neuron 109, no. 22 (November 17, 2021), 3609–3618.


[Закрыть]. Поэтому ученый предполагает, что соответствующий ген, вызывающий подобную реакцию у людей, может быть также вовлечен в мозговые процессы, лежащие в основе механизмов памяти.

«Как вы думаете, у многих ли ботаников из Массачусетского технологического института, где я учился, была ужасная аллергия?» – шутит Милнер. Разумеется, я и понятия не имею. Оказывается, у подавляющего большинства.

Уловки генетики

Весенним днем 2019 г. я арендовала машину и отправилась в Итаку (штат Нью-Йорк), чтобы встретиться с доктором Эйвери Огастом, профессором иммунологии Корнеллского университета. Он проводит исследования функции иммунных клеток, в частности, одного из источников иммунного ответа – особого класса белых кровяных телец, известных как Т-клетки. Эти клетки блуждают по нашему организму в поисках чужеродных частиц: их «работа» – принимать решения относительно любых антигенов, с которыми они сталкиваются. Другими словами, Т-клетки – «смотрители» человеческого организма (это определение Огаста я уже приводила ранее). Они помогают выявить, чтó может или не может стать частью этого организма.

Офис Огаста, расположенный в одном из новейших научных зданий Университета Корнелла, очень опрятный, все вещи, кажется, лежат строго на своих местах. Во время нашей встречи Эйвери кажется расслабленным и напряженным одновременно. Он любит иммунологию – для него это явно не просто работа, а призвание. Я спросила о причине роста показателей аллергии в последнее время, и Огаст отметил, что едва ли функцию иммунной системы могла так изменить генетика.

«Генетические изменения совершаются гораздо медленнее, чем изменения окружающей среды, – говорит он. – В нашей иммунной системе всегда происходили генетические перестройки, поскольку менялись условия вокруг нас. Но на это нужно очень много времени».

Он рассказывает мне о лабораторных мышах, широко используемых в иммунологических исследованиях. Это не привычные нашему взгляду серые зверушки, которых кто-то, наверное, даже видел у себя на кухне, – животные, используемые в иммунологических исследованиях, обладают генетическим разнообразием, которое строго контролируется.

«С генетической точки зрения это все те же мыши, – объясняет мне Огаст. – Они генетически инбредны, то есть происходят от скрещивания родственных особей, поэтому в их ДНК нет никаких изменений. Единственное отличие – их взаимодействие с окружающей средой».

Когда ученые вызывают аллергическую реакцию у лабораторных мышей, они обычно изменяют компоненты рациона или окружения (среды, где они обитают). Иногда лабораторные исследователи, изучая функцию тучных клеток или реакцию на гистамин, могут заказывать специальных мышей с нокаутированными (удаленными или неработоспособными) сегментами определенных генов. Огаст подчеркивает, что важность генетики очевидна: все мы реагируем на один и тот же стимул немного по-разному в силу индивидуальных генетических программ, но если к генетическим различиям добавляются изменения окружающей среды, наблюдается заметное разнообразие реакций на одни и те же аллергические триггеры. Это означает, что в генах аллергика вовсе не обязательно есть что-то «неправильное». ДНК не представляет собой фундаментальную проблему, когда речь идет о функционировании иммунной системы, – причина в экологических триггерах. На деле иммунная система пациента с аллергией функционирует именно так, как задумано.

У Огаста есть еще один аргумент против того, чтобы считать генетику главной причиной недавнего роста заболеваемости аллергией: наши собственные клетки. На протяжении большей части своей научной карьеры он пытался понять, почему Т-клетки реагируют именно так, а не иначе. Все Т-клетки, содержащиеся в нашем организме, разумеется, генетически идентичны – почти каждая из них содержит одну и ту же ДНК. Более того, поскольку все они находятся внутри нас, то подвергаются совершенно одинаковому воздействию окружающей среды. Все, что происходит с нами, происходит и с ними. Если генетика действительно может предсказать аллергическую реакцию, то все клетки одного человека должны реагировать совершенно одинаково. Проблема в том, что… это не так.

«Я потратил много времени, пытаясь понять, как именно клетка, впервые вступая в контакт с сенсибилизирующим антигеном, решает, что она будет делать», – говорит Огаст.

Для наглядности он использует стакан с водой на столе и свои собственные руки. Одна «клетка» – его левая рука – натыкается на стакан-«антиген» и замечает, что его там быть не должно. Клетка должна принять решение. Это что-то хорошее или что-то опасное? Можно ли разрешить ему остаться? Или нужно предупредить соседние клетки о проблеме? Другая «клетка» – правая рука – сталкивается с тем же «антигеном» в виде стакана и должна принять то же решение. Исследовательская группа Огаста обнаружила, что отдельные клетки одного и того же организма в подобный момент способны принимать разные решения. Одни клетки будут двигаться дальше, позволив стакану и дальше стоять на столе. Другие же решат, что стакан следует немедленно убрать.

«Используя генетические инструменты, мы можем пометить те клетки, которые отреагируют [на антиген], – говорит Огаст. – Мы также можем выявить клетки, которые никак не отреагируют, и сравним две эти популяции. Почему одна клетка отреагировала, а другие нет? Есть ли что-то в этих двух разных состояниях клетки, что подскажет нам, как предотвратить одно из действий?»

Используя высокопроизводительное секвенирование одноклеточной РНК больших популяций клеток, исследователи из Массачусетского технологического института смогли идентифицировать Т-клетки, вызывающие воспаление у пациентов с пищевой аллергией, реагирующих на белок арахиса[82]82
  A. A. Tu, T. M. Gierahn, B. Monian, et al., «TCR sequencing paired with massively parallel 3' RNA-seq reveals clonotypic T-cell signatures,» Nature Immunollogy 20 (2019), 1692–1699.


[Закрыть]. Кроме того, они изучают те же самые Т-клетки после завершения курса иммунотерапии, чтобы выяснить, реагируют ли теперь эти клетки иначе. Метод секвенирования, который может захватывать матричную РНК, позволяет исследователям видеть, какие гены экспрессируются в каждый конкретный момент времени, что дает им возможность как следует понять функции клеток. РНК отдельной Т-клетки присваивается штрихкод, чтобы ученые могли отслеживать, какие из них нацелены на антигены арахиса. Это, хочется надеяться, позволит наилучшим образом отследить, как Т-клетки принимают решения о реакции.

Иммунная система – одна из самых быстро развивающихся биологических систем. Огаст полагает, что так и должно быть, поскольку наша иммунная функция – в самом буквальном смысле вопрос жизни и смерти. Несмотря на это, наши иммунные клетки не поспевают за темпами изменений окружающей среды под воздействием человека. Возможно, влияние ДНК на возникновение аллергии менее важно, чем понимание этого механизма – каким образом наши основные иммунные клетки принимают решение о реакции на вещества, с которыми впервые столкнулись.

Но, пожалуй, самый интересный вопрос в смысле взаимосвязи между генами и развитием аллергии – независимо от того, решающая эта связь или случайная, – заключается в следующем: почему наши собственные клетки в принципе способны причинять вред или даже убивать нас? Если в отцовской половине моей ДНК содержится программа для такой реакции на укусы пчел, то почему эволюция выбрала именно эту реакцию и передала ее мне? Доктор Алкис Тогиас, руководитель отделения аллергии, астмы и биологии дыхательных путей NIH, сформулировал этот вопрос так: «Почему развитие иммунной системы может привести к такой проблеме, которая идет вразрез с природой?»

Гипотеза о токсинах

Доктор Стив Галли из Стэнфордского университета давно догадывался об эволюционных подоплеках аллергии. Патологоанатом и иммунолог, исследующий тучные клетки и базофилы, Галли, как и многие его коллеги, работающие в области фундаментальной клеточной науки, лежащей в основе аллергических реакций, в свое время задумался: а не могла ли способность человеческого организма реагировать на вещества наподобие токсина морской анемоны быть полезной в определенный момент нашего эволюционного прошлого? Сегодняшняя чрезмерная реакция на что-то безвредное – например, на арахисовый белок или пылевых клещей – может быть пережитком гораздо более древней части нашей иммунной системы, той, которая эволюционировала для борьбы с чем-то совершенно иным и, вероятно, более опасным. Возможно, аллергический иммунный ответ, который в XXI в. выглядит неадекватным, давал нашим древним предкам преимущество в выживании.