Текст книги "Заболевания репродуктивной системы у детей и подростков (андрологические аспекты)"

– степень поражения яичка тем больше, чем выше оно расположено от мошоночной полости и чем длительнее его дистопическое положение;

– нарушения эндокринной и сперматогенной функций яичка, способные привести к бесплодию.

Клинические проявления:

– отсутствие яичек (яичка) в мошонке;

– недоразвитие соответствующей половины мошонки при одностороннем крипторхизме;

– возможное недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков при двустороннем крипторхизме;

– отклонение от нормального развития ЦНС: недостаточность психомоторики, речевые затруднения;

– другие симптомы как результат нарушения внутриутробного развития (узкое небо, врожденный экзофтальм, диспластичные ушные раковины, паховая и пупочная грыжи);

– осложнения крипторхизма (гипогенитализм, бесплодие, ущемление и заворот неопустившегося яичка, его малигнизация, злокачественное перерождение).

Сертоли-клеточный синдром (синдром Дель Кастильо)

Первичная герминативная аплазия яичек.

Этиология окончательно не изучена. Имеются данные о повреждении AZFa-участка длинного плеча (Yq11) Y-хромосомы, отвечающего за выработку зооспермического фактора. Выявляется связь синдрома с врожденным отсутствием зародышевых клеток.

Патогенез:

– повреждаются только герминативные клетки яичка при нормально сформированной гонаде;

– в результате возникает атрофия семенного эпителия, клетки Сертоли не повреждаются;

– аналогичные изменения наблюдаются при радиоактивном облучении, тяжелых заболеваниях нервной системы (рассеянный склероз, травмы черепа и позвоночника).

Клинические проявления:

– мужской кариотип (46XY) при нормальном половом и физическом развитии с сохранением либидо, спонтанной и адекватной эрекции. Поэтому заболевание в детском возрасте не диагностируют из-за отсутствия отклонений в половом и физическом развитии;

– характерно уменьшение размеров яичек при нормальном развитии наружных половых органов и вторичных половых признаков, бесплодие (в эякуляте – азооспермия), крипторхизм встречается редко;

– при гистологическом исследовании яичек наблюдается уменьшение в диаметре семенных канальцев, полное отсутствие сперматогенного эпителия при наличии вакуолизированных клеток Сертоли и скоплении клеток Лейдига в интерстиции;

– нормальный уровеньТиЛГпризначительном повышении ФСГ.

Первичная недостаточность (агенез) клеток Лейдига

Этиология: кариотип 46XY. Генетически обусловленные дефекты биосинтеза Т.

Патогенез связан с недостаточным влиянием Т в период полового созревания.

Проявления:

– яички уменьшены, плотноватой консистенции, возможен крипторхизм;

– при рождении наружные гениталии сформированы правильно, отсутствует их пубертатное увеличение;

– клиника евнухоидизма с ожирением, недоразвитием половых органов и отсутствием полового оволосения формируется в пубертатном возрасте;

– снижение Т, увеличение ЛГ, ФСГ в норме, отсутствие реакции Т на 1– и 3-дневное введение ХГЧ.

Синдром Ульриха – Нунан (синдром Тернера)

Частота 1: 16000 лиц мужского пола.

Этиология: кариотип 46XY. Аутосомно-доминантный тип наследования.

Патогенез связан с нарушением половой дифференцировки.

Проявления:

– у части мальчиков может быть в виде крипторхизма, микропениса и гипоплазии мошонки;

– иногда в виде евнухоидизма, формирующегося в пубертатном возрасте;

– крыловидные складки на шее, «треугольное» лицо, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отеки кистей и стоп, птоз, бочкообразная грудная клетка, деформация или низкое расположение ушных раковин, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, птоз, микрогнатия, высокое готическое небо, низкая линия волосяного покрова головы, лимфедема кистей и стоп, наличие пороков сердца или крупных сосудов (стеноз легочной артерии), умственная отсталость;

– недостаточно выраженные вторичные половые признаки;

– гипотрофированные маленькие яички, сперматогенез отсутствует или наблюдается олигозооспермия различной степени.

Синдром 46ХХ у мужчин, или синдром де ля Шапеля

С мужским фенотипом и кариотипом ХХ, называют извращенным полом. Генотип 46ХХ.

Этиология: предполагается транслокация очень малой части Y-хромосомы либо на Х-хромосому, либо на аутосому. Допускается, что интактная Y-хромосома сохранилась в одной из линий стволовых клеток при мозаицизме.

Патогенез связан с нарушением половой дифференцировки.

Проявления:

– как у пациентов с мозаицизмом XXY/XY ;

– недоразвитие яичек.

Синдром неподвижности ресничек

Этиология: дефект гена динина на хромосоме 1р35.1.

Патогенез: выявлен дефицит белковой карбоксилметилазы – фермента, необходимого для подвижности сперматозоидов и подвижности ресничек на реснитчатом эпителии в других органах.

Клинические проявления:

– нарушение подвижности сперматозоидов вплоть до ее отсутствия, часто в сочетании с нарушением функции реснитчатого эпителия легочного тракта и соответственно с возникновением бронхитов и бронхоэктазов. Иногда наблюдается изолированное нарушение подвижности сперматозоидов;

– бесплодие при нормально развитых внутренних и наружных половых органах.

Синдром полной резистентности к андрогенам – синдром тестикулярной феминизации, или синдром Морриса

Этиология: кариотип 46XY. Точечные мутации гена рецептора к андрогенам (чаще в 5-м и 7-м экзонах) на длинном плече Х-хромосомы (Хq11 – 12).

Патогенез:

– нарушение воздействия тестостерона (дигидротестостерона) на рецепторы ядер, клеток тканей-мишеней, к которым в первую очередь относятся ткани урогенитального синуса;

– в период эмбрионального развития первичная гонада трансформируется в тестикулы, продуцирующие Т. Нормальная функция клеток Сертоли и своевременное, достаточное количество антимюллерового фактора способствуют полному регрессу протоков Мюллера;

– наличие резистентности к андрогенам в клетках-мишенях является причиной трансформации урогенитального синуса в наружные половые органы по женскому типу (влияние эстрогенов коры надпочечников эмбриона и сохранение чувствительности к эстрогенам клеток урогенитального синуса).

Проявления:

– женский фенотип;

– первичная аменорея;

– отсутствие или скудное проявление вторичных половых признаков (оволосение в подмышечных впадинах и на лобке);

– наружные половые органы по женскому типу, клитор обычных для женщин размеров, влагалище короткое и слепо оканчивающееся, внутренние женские половые органы отсутствуют;

– яички располагаются у внутреннего или наружного отверстия или по ходу пахового канала, изредка располагаются в области больших половых губ (определяются пальпаторно или на УЗИ);

– сохраняется либидо, способны к половой жизни, однако бесплодны;

– Т в норме или повышен, отсутствует связывание андрогенов в фибробластах кожи, взятых из области наружных половых органов.

Синдром неполной резистентности к андрогенам и синдром

Рейфенштейна (синдром Gilbert – Dreyfus, или синдром

Lubs – Rosewater)

Наследственное сцепленное с Х-хромосомой рецессивное заболевание.

Этиология: кариотип 46XY. Точечные мутации гена (374 вариантов) на Х-хромосоме, ответственного за синтез рецептора к андрогенам.

Патогенез: сходный с патогенезом при синдроме Морриса.

Проявления:

– гипоспадия, сочетающаяся с недоразвитием полового члена, искривленного книзу с короткой уздечкой, гинекомастия, евнухоидизм;

– крипторхизм, атрофия семенных канальцев, нередко азооспермия;

– мошонка развита нормально, яички слегка гипоплазированы;

– много общих черт с синдромом Клайнфельтера, однако кариотип 46XY;

– оволосение на лице и в подмышечных впадинах скудное, на лобке – по женскому типу;

– увеличение содержанияТиЛГвкрови;

– при гистологическом исследовании биоптата яичек обнаруживается гиалиноз и фиброз семенных канальцев (поражение в постпубертатном периоде); клетки Лейдига – в достаточном количестве.

Двусторонний орхит вследствие эпидемического паротита

Этиология: РНК-содержащий вирус эпидемического паротита из рода парамиксовирусов.

Патогенез:

– гематогенное распространение вируса из области входных ворот (слизистая рта, дыхательных путей, конъюнктивы) с возможным проникновением его в ЦНС и различные железистые органы, включая яички (в 20 – 30 % случаев эпидемического паротита);

– развитие, как правило, двустороннего воспалительного процесса с очаговой, а впоследствии диффузной инфильтрацией интерстиция;

– при поражении клеток Лейдига возможно развитие гипогонадизма;

– характерна обратимость процесса и редкое развитие бесплодия, имеющее место при прямом повреждении семенных канальцев.

Проявления:

– выраженный болевой синдром в области яичек;

– гипертрофия яичек;

– лихорадка.

Опухоли яичка

Встречаются в любом возрасте, но преимущественно от 20 до 40 лет. Обычно односторонние. Доброкачественные опухоли составляют лишь 0,8 % всех новообразований яичка. Злокачественные опухоли яичка составляют 1 – 2 % всех злокачественных новообразований у мужчин.

Этиология: канцерогенные факторы (физические, химические, биологические), вызывающие мутагенный эффект.

Патогенез:

– ведущий фактор патогенеза – нарушение гормональных взаимодействий между гипофизом и яичками. Снижение функции яичек индуцирует гиперсекрецию гипофизарных гонадотропинов, что приводит к гиперстимуляции атипичных клеток;

– при крипторхизме опухоль в неопустившемся яичке развивается в 65 раз чаще, чем в яичке, находящемся в мошонке.

Проявления:

– наиболее типичны болезненные при пальпации образования в мошонке;

– при гормонально-активной опухоли из клеток Лейдига (лейдигома) характерна гиперпродукция андрогенов, приводящая к преждевременному половому развитию;

– при гормонально-активной опухоли из клеток Сертоли (сертолиома) наблюдается билатеральная гинекомастия, феминизация;

– маркеры опухолей яичка – á-фетопротеин, хорионический гонадотропин и лактатдегидрогеназа. При гормонально-активных опухолях имеют место высокие уровни андрогенов и (или) эстрогенов.

Другие формы первичного приобретенного гипогонадизма

Этиология: травмы яичек, в том числе родовые, при ягодичном предлежании плода, хирургические вмешательства, перекрут семенного канатика, орхит.

Патогенез:

– гибель (или резкая гипоплазия) яичек вследствие их механического повреждения, а также в результате воспалительного процесса;

– аутоагрессия (наличие аутоантител к тестикулярной ткани) у некоторых мальчиков-подростков;

– нарушения эндокринной и сперматогенной функций яичек.

Проявления:

– в допубертатном периоде происходит формирование типичного евнухоидного синдрома и отставание в размерах полового члена с нарушением развития кавернозных тел;

– после 14 лет на фоне евнухоидных пропорций тела наблюдается гипогенитализм с отсутствием вторичных половых признаков (либидо, поллюций и адекватных эрекций);

– значительное отставание «костного» возраста от фактического;

– остеопороз.

Вторичный и третичный гипогонадизм

Синдром Кальмана (ольфакто-генитальная дисплазия) I, II и III типов.

Комплекс наследственных аномалий, характеризующихся сочетанием гипогонадизма с аносмией или гипосмией. По данным некоторых авторов (Козлов Г. И., 2000), частота синдрома Кальмана не уступает частоте синдрома Клайнфелтера.

Этиология: I тип обусловлен мутациями в гене KALIGI (Xp22.3). Тип наследования – аутосомно-рецессивный. При II типе отмечается генетическая гетерогенность, при III типе – Х-сцепленный рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования. При всех вариантах нарушена гонадолиберинсекретирующая функция нейронов, а также функция нейронов обонятельных луковиц. Дефекта гена ГРГ нет.

Патогенез:

– врожденный дефект развития гипоталамуса, приводящий к патологии обонятельных анализаторов, а также к снижению секреции ГнРГ;

– как результат дефицита ГнРГ – снижение продукции ЛГ и ФСГ гипофизом;

– формирование вторичного гипогонадизма с нарушением обоняния.

Проявления:

– евнухоидизм, нередко сопровождающийся одно– или двусторонним крипторхизмом с паховой дистопией гипоплазированных яичек. В ряде случаев имеется только их гипоплазия;

– при рождении выявляют микропенис и недоразвитие мошонки; в пубертатном возрасте отсутствует их увеличение;

– снижение чувствительности к запахам (аносмия или гипосмия) в результате агенезии обонятельных центров мозга – при всех вариантах синдрома;

– при I типе бывает билатеральная синкинезия, атаксия, агенезия почки. При II типе – умственная отсталость, атрезия хоан, нейросенсорная глухота, пороки сердца, низкий рост. При III типе – расщепление губы и неба, гипотелоризм, агенезия почки;

– при рентгенологическом исследовании костей наблюдается запаздывание возрастной дифференцировки.

Изолированная недостаточность ЛГ, или синдром

Паскуалини (синдром «фертильных евнухов»)

Этиология, как правило, связана с имеющейся недостаточностью ЛГ гипофиза вследствие мутации в гене â-субъединицы ЛГ.

Патогенез:

– врожденная изолированная недостаточность секреции ЛГ;

– снижение продукции Т как следствие дефицита ЛГ, необходимого для поддержания нормального уровня ФСГ в плазме, обеспечивающего сохранность всех стадий сперматогенеза;

– механизм формирования олигозооспермии неясен.

Проявления:

– при рождении выявляют микропенис и недоразвитие мошонки, в пубертатном возрасте отсутствует их развитие, в препубертатном возрасте типично ожирение, в дальнейшем – евнухоидизм, отсутствие полового созревания;

– чаще всего выявляют одно– или двусторонний крипторхизм с паховой дистопией гипоплазированных яичек;

– в ряде случаев имеется только уменьшение размеров яичек, однако они могут быть и нормальными;

– скудное оволосение лобка, подмышечных впадин, лица;

– нарушение половой функции, бесплодие;

– малый объем эякулята, низкая подвижность сперматозоидов, олигозооспермия, уменьшение содержания фруктозы в семенной жидкости;

– возможна (редко) гинекомастия;

– чаще высокий рост, интеллект нормальный.

Синдром Мэддока

Редкая форма вторичного гипогонадизма в сочетании с гипокортицизмом.

Этиология: мутация гена DAX1, контролирующего эмбриональное развитие аркуатных ядер гипоталамуса и надпочечников.

Патогенез:

– дефицит гонадотропных гормонов гипофиза и аденокортикотропных гормонов (АКТГ);

– гипогонадизм в сочетании с вторичным хроническим гипокортицизмом.

Проявления:

– врожденный двусторонний крипторхизм и микроорхидизм.

У некоторых пациентов крипторхизм отсутствует;

– евнухоидизм в сочетании с симптомами вторичной хронической надпочечниковой недостаточности (общая слабость, потеря массы тела, гипотония);

– половой член и мошонка гипоплазированы, отсутствуют пубертатные изменения;

– симптомы недостаточности надпочечников;

– признаки преждевременного старения.

Адипозогенитальная дистрофия (синдром Бабинского – Фрелиха)

Этиология: инфекционное, травматическое, хирургическое или лучевое поражение ЦНС. Чаще опухоль гипоталамо-гипофизарных отделов мозга, гистиоцитоз Х. может развиваться с наличием гемохроматоза и выраженной талассемией.

Патогенез: формирование симптоматики за счет нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарных отделов ЦНС.

Проявления:

– яички при рождении в мошонке, у подростков – гипотрофированы, возможна псевдоретенция;

– у подростков нет пубертатных изменений, отсутствует эрекция, исчезает складчатость и пигментация мошонки;

– вторичные половые признаки отсутствуют или регрессируют;

– гипогонадизм, как правило, сочетается с ожирением, снижением скорости роста, иногда гипотиреозом, несахарным диабетом, нарушением зрения, неврологической симптоматикой в различных комбинациях.

Синдром Prader-Willi

Этиология: у большинства обнаруживают делецию 15q 11.2 – q13 отцовской хромосомы или дисомию того же фрагмента 15-й хромосомы материнского происхождения. Частота – 1: 25000.

Патогенез не изучен.

Проявления:

– двусторонний крипторхизм и гипоплазия яичек с рождения;

– половой член и мошонка резко гипоплазированы, отсутствуют их пубертатные изменения;

– вторичные половые признаки отсутствуют;

– в раннем возрасте имеется мышечная гипотония вплоть до атонии, снижение рефлексов. С 2 – 3 мес. появляется полифагия, высокий болевой порог, олигофрения. С 1 – 1,5 лет развивается диэнцефальное ожирение, а в подростковом возрасте – сахарный диабет.

Синдром Laurence – Moon

Этиология: заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Патогенез не изучен.

Проявления:

– двусторонний крипторхизм и микроорхидизм с рождения;

– половой член и мошонка резко гипоплазированы, отсутствуют их пубертатные изменения;

– вторичные половые признаки отсутствуют;

– типичные признаки проявляются в первые годы жизни – олигофрения, спастическая параплегия, пигментная ретинопатия.

Синдром Bardet – Biedl

Этиология: заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Выделяют три генетические формы: BBS1 картирован на 11q; BBS2 – 16q21; BBS3 – 3p.

Патогенез не изучен.

Проявления:

– двусторонний крипторхизм и микроорхидизм с рождения;

– половой член и мошонка резко гипоплазированы, отсутствуют их пубертатные изменения;

– вторичные половые признаки отсутствуют;

– типичны ожирение, олигофрения, полидактилия, пигментная ретинопатия.

Синдром Rod

Этиология: сцепленный с полом рецессивный или доминантный тип наследования.

Патогенез не изучен.

Проявления:

– часто встречается двусторонний крипторхизм и микроорхидизм с рождения;

– половой член и мошонка гипоплазированы, отсутствуют их пубертатные изменения;

– у большинства мальчиков клиника гипогонадизма появляется только в пубертатном возрасте, вторичные половые признаки отсутствуют или скудные;

– постоянный симптом – врожденный ихтиоз. Возможны умственная отсталость и эпилепсия.

Краниофарингиома

Эндокринные нарушения отмечаются примерно у 35 % пациентов.

Этиология не изучена.

Патогенез:

– врожденная, как правило, доброкачественная опухоль головного мозга, развивающаяся из эмбриональных клеток гипофизарного хода (кармана Ратке);

– редкое заболевание, но самая частая супраселлярная опухоль детского возраста (5 – 10 % из опухолей головного мозга у детей);

– при отсутствии гормональной активности самой опухоли генез ее проявлений обусловлен механическим сдавливанием окружающих структур головного мозга, приводящих в том числе и к выпадению тропных функций гипофиза;

– изолированное выпадение гонадотропной функции встречается редко.

Проявления:

– манифестация в большинстве случаев в детском и юношеском возрасте;

– как правило, сочетание симптомов внутричерепной гипертензии (головная боль, тошнота, рвота);

– хиазмальный синдром (битемпоральная гемианопсия, отек диска зрительного нерва, снижение остроты зрения);

– эндокринно-обменный синдром (гипопитуитаризм, задержка полового и физического развития);

– петрификаты над турецким седлом (65 – 75 %), выявляемые на рентгенограмме.

Гипоталамо-гипофизарная недостаточность (гипо-, пангипопитуитаризм)

Этиология: один из наследственных вариантов обусловлен мутациями гена PROP1, приводящими к нарушению дифференцировки клеток аденогипофиза, в том числе гонадотрофов. Непосредственные причины: травмы, хирургические повреждения, опухоли, инфекции.

Патогенез:

– деструктивные поражения гипоталамо-гипофизарной области, сопровождающиеся нарушением секреции гонадолиберина и (или) гонадотропных гормонов;

– выпадение других функций гипоталамо-гипофизарной области, в том числе гормональных и других тропных функций гипофиза.

Проявления:

– в препубертатном возрасте – адипозогенитальная дистрофия с общим ожирением по «женскому» типу;

– евнухоидные пропорции тела, ложная гинекомастия;

– при врожденных формах недостаточности иногда бывает крипторхизм и микроорхидизм. В пубертатном возрасте нет тенденции к увеличению размера яичек.

– возможен микропенис и гипоплазия мошонки. Пубертатные изменения отсутствуют;

– скудное оволосение на лице, лобке и в подмышечных впадинах;

– возможен несахарный диабет;

– обязательные симптомы в детском возрасте – задержка роста с отставанием костного возраста.

Ятрогенные факторы, наркомания, алкоголизм

Этиология: лекарственные препараты, наркотики, этанол, результат лечебно-диагностических воздействий.

Патогенез:

– подавление продукции дофамина – основного ингибитора синтеза ПРЛ;

– развитие гиперпролактинемического гипогонадизма;

– нарушение участия почек в элиминации ПРЛ, находящегося в крови, – процесса, определяющегося в основном клубочковой фильтрацией гормона с его последующей канальцевой реабсорбцией и деградацией (Эммануэль Д. С. [и др.], 1987);

Проявления:

– снижение либидо, импотенция;

– клинические проявления гипогонадизма;

– печеночно-почечная недостаточность.

– снижение роли печени в инактивации и экскреции гормона;

– другие механизмы, связанные с воздействием различных этиологических факторов.

Нормогонадотропный гипогонадизм

Микро– и макропролактинома

Гипофизарные опухоли из клеток аденогипофиза, продуцирующих пролактин.

Этиология: стресс + мутагенез.

Патогенез:

– изучается роль мутаций гена-супрессора Р-53 и G-белка в генезе пролактином;

– гиперсекреция пролактина, подавляющего продукцию ЛГ и ФСГ по короткой петле отрицательной обратной связи и тормозящего конверсию Т в 5á-ДГТ;

– прямое влияние пролактина на центры головного мозга, снижающее половое влечение;

– механическое давление на мозговую ткань с выпадением гонадотропной функции гипофиза как в изолированном виде, так и в сочетании с выпадением других тропных функций гипофиза.

Проявления:

– в ряде случаев имеется задержка роста, микрогенитализм, отсутствие признаков полового развития в пубертатном периоде;

– у некоторых подростков микрогенитализм сочетается с ранним лобковым оволосением, высоким ростом, евнухоидностью и частым наличием гинекомастии;

– возможно сочетание гипогонадизма и ожирения с распределением жировой ткани по кушингоидному типу и розовыми стриями;

– большинство пациентов жалуется на слабость, избыточные прибавки массы тела, сонливость;

– исчезновение либидо;

– ослабление эрекции, импотенция;

– нарушение сперматогенеза;

– бесплодие;

– к моменту установления диагноза более 80 % пациентов имеют неврологические и зрительные нарушения как признак внутричерепной опухоли.

Первичный гипотиреоз

Этиология:

– наследственный (аутосомно-рецессивный) дефект в биосинтезе тиреоидных гормонов;

– гипо– и аплазия щитовидной железы;

– инфекционно-воспалительные и аутоиммунные поражения щитовидной железы;

– дефицит I₂ (эндемический зоб), метастазы рака, хронические инфекции, лечение антитиреоидными препаратами.

Патогенез:

– длительный и выраженный дефицит гормонов щитовидной железы в результате их недостаточной секреции;

– повышенная секреция тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) как следствие нарушения механизма отрицательной обратной связи при дефиците тиреоидных гормонов;

– влияние повышенной концентрации ТРГ на секрецию пролактина гипофизом. ТРГ является мощным стимулятором выработки одновременно ТТГ и ПРЛ.

Клинические проявления:

– снижение либидо, импотенция;

– гипогонадизм.