Текст книги "Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить"

4
Рак от утробы до гроба

Мы с раком рождаемся. Мы с раком умираем. Мы с раком живем. Рак является неотъемлемой частью нашей жизни, от утробы до гроба. Даже если нас в конечном счете и убивает другая болезнь, на смертном одре мы практически наверняка оказываемся с микроскопическими раковыми опухолями. Причем многие из нас проживают с раком долгую и счастливую жизнь, даже не догадываясь обо всех присутствующих внутри образованиях.

ТЕ НЕМНОГИЕ СЧАСТЛИВЧИКИ, КОТОРЫХ ОПУХОЛИ ОБОШЛИ СТОРОНОЙ, ВСЕ РАВНО ЯВЛЯЮТСЯ НОСИТЕЛЯМИ РАКОВЫХ МУТАЦИЙ И ПРЕДРАКОВЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ.

Взгляните на кожу на тыльной стороне вашей ладони. Что вы видите? Насколько равномерно она окрашена? Покрыта ли веснушками? Если вы достаточно взрослый, чтобы читать эти строки, то на тыльной стороне вашей ладони наверняка имеются предраковые мутации. Любые веснушки, родинки, бородавки и даже шрамы несут в себе какие-нибудь предраковые мутации (например, мутации в гене-супрессоре рака TP53). Многие клетки с предраковыми мутациями толком даже не выделяются на фоне остальной кожи. При исследовании здоровой кожи, подверженной воздействию солнца (анализировались образцы кожи век, взятые у четырех разных людей), ученые обнаружили, что в этих здоровых на первый взгляд клетках было от двух до шести мутаций на миллион оснований – похожая мутационная нагрузка была обнаружена у многих видов рака. Более четверти «нормальных» на вид клеток в этом исследовании несли в себе мутации, способные приводить к развитию рака. И тем не менее все эти клетки продолжали нормально себя вести, добросовестно выполняя функции эпидермиса (внешнего слоя кожи). Единственное, что делало клетки похожими на раковые, – наличие мутаций и то, что их популяция увеличивалась в размере. В ходе другого исследования нормальной кожи, подверженной воздействию солнца (были изучены образцы кожи с предплечий семи человек), было обнаружено множество мутаций гена TP53 – по оценкам ученых, ежегодно такие мутации появлялись примерно у 0,24 % всех подверженных воздействию солнечных лучей клеток. Это означает, что не хватит пальцев обеих рук, чтобы посчитать, сколько у вас появляется мутаций гена TP53 за те несколько секунд, что вы идете от машины до входа в дом.

Как мы уже видели в предыдущей главе, за подавление рака порой приходится расплачиваться, например, преждевременным старением. Это одна из причин, по которым организм в ходе эволюции не научился полностью подавлять развитие рака. На самом деле наша восприимчивость к раку связана со многими функциями, которые позволяют выживать, процветать и размножаться: репродуктивной функции, заживлением ран, а также противодействием инфекциям. Это дает возможность некоторым мутациям зародышевой линии, способствующей наследуемому риску развития рака (таким как мутации BRCA) сохраняться в человеческих популяциях, несмотря на вред для здоровья и сокращение продолжительности жизни.

В этой главе я рассмотрю, как на протяжении жизни наша восприимчивость к раку меняется в результате пересечения эволюции на уровне всего организма и эволюции на клеточном уровне. Естественный отбор на уровне организмов не привел к полному устранению восприимчивости к раку из-за различных ограничивающих факторов, а также компромиссов, на которые приходится идти ради сохранения других черт. В дополнение к этому, пока мы развиваемся, внутри нас происходит естественный отбор клеток, который меняет нас и нашу восприимчивость к раку. Даже пока мы еще находимся в материнской утробе, клетки организма конкурируют между собой и эволюционируют, что вносит свой вклад в восприимчивость к детским формам рака. И хотя способность организма подавлять конкуренцию и эволюцию клеток внутри нас по мере приближения жизни к концу ослабевает, она не пропадает полностью.

Котлован Хаоса и Болото Безвременья

Представьте, что собираетесь пройти по натянутому канату. Под вами слева огромный котлован хаоса – раскаленное месиво, которое, если упадете, тут же превратит вас в бесконтрольно разрастающуюся массу. Справа от вас ледяное стоячее болото, готовое парализовать и поглотить заживо, как только вы в него плюхнетесь. Осознаете вы это или нет, но вы уже успешно перешли по этому натянутому канату на другую сторону. Этого требовало ваше внутриутробное развитие, от зиготы до полноценного организма, состоящего из триллионов отдельных клеток.

Если развивающийся эмбрион на канате начнет слишком сильно клонить влево – то есть клетки получат слишком много свободы, – он свалится в котлован хаоса и превратится в бесформенную массу беспорядочно делящихся клеток. Если его потянет вправо – клетки развивающегося эмбриона будут подвержены чрезмерному контролю, – он упадет в болото безвременья. Если клетки в процессе внутриутробного развития будут лишены возможности делиться и перемещаться, организм так и останется крошечным комочком без нервной, репродуктивной и других систем.

Клеточная свобода – корень рака. Если дать клеткам слишком большую свободу, это развяжет руки недобросовестным клеткам. И тогда они будут оставлять после себя все больше потомков, и со временем их количество будет расти. Как я уже говорила раньше, естественный отбор благоволит таким клетками. Механизмы подавления рака помогают держать поведение клеток под контролем, пресекая соматическую эволюцию. Но чем выше контроль, тем таких возможностей меньше, – однако за это приходится платить.

МНОГИЕ ВАЖНЕЙШИЕ СИСТЕМЫ, ПОМОГАЮЩИЕ НАМ ВЫЖИВАТЬ И ПРОЦВЕТАТЬ, ТРЕБУЮТ ОТ КЛЕТОК ВЕСТИ СЕБЯ ПОДОБНО РАКОВЫМ, А ИМЕННО БЫСТРО ДЕЛИТЬСЯ, ПЕРЕМЕЩАТЬСЯ ПО ОРГАНИЗМУ И ВТОРГАТЬСЯ В СОСЕДНИЕ ТКАНИ.

Так, например, процесс заживления раны включает быструю пролиферацию клеток и их перемещение, необходимое, чтобы полностью ее покрыть. В случае чрезмерного контроля клеточного поведения заживление ран было бы попросту невозможно. Он подорвал бы нашу репродуктивную функцию, сделал бы невозможным обновление тканей с возрастом и даже лишил бы нас защиты от инфекций.

Издержки чрезмерного клеточного контроля очевидны даже в процессе внутриутробного развития – без пролиферации и передвижения клеток нам попросту не стать жизнеспособным организмом. Организму приходится подавлять рак достаточно эффективно, чтобы не допустить бесконтрольного деления клеток в утробе, однако одновременно с этим он вынужден давать клеткам достаточно свободы, чтобы они могли перемещаться, обеспечивая нормальное развитие тела. Удивительно, что нам вообще удается выйти из утробы живыми.

С каждым делением клеток, начиная с самого первого – оплодотворенной яйцеклетки, существует вероятность мутаций ДНК. А на самых ранних стадиях внутриутробного развития клетки делятся безостановочно, перемещаясь по развивающемуся организму и вторгаясь в уже существующие ткани. Эти вторжения формируют все системы органов и тканей, необходимые нам для жизни. Как же так получается, что мы проходим через всю эту стремительную клеточную пролиферацию и инвазию, не став жертвой рака еще до своего рождения? И как большинству из нас удается избегать рака в зрелости, а зачастую даже и в старости?

Развивающийся эмбрион удовлетворяет всем критериям эволюции путем естественного отбора. Он представляет собой популяцию клеток с генетическими и эпигенетическими различиями, которые наследуются и вносят свой вклад в вариации скорости клеточного деления. Эволюция клеток начинается с момента первого деления зиготы, которая дает начало популяции клеток нашего формирующегося организма. Эта популяция меняется со временем, так как одни клетки погибают, а другие выживают и одни оставляют после себя больше потомков, чем другие. Своим нормальным развитием мы обязаны механизмам подавления рака, которые начинают свою работу еще в утробе, удерживая под контролем эволюцию клеток на этих важнейших этапах нашего развития и направляя ее таким образом, чтобы все ткани и системы органов могли беспрепятственно сформироваться.

В идеале внутриутробное развитие – управляемый эволюционный процесс, который в конечном счете приводит к образованию построенного на сотрудничестве многоклеточного сообщества. Инструкции по созданию, поддержанию и управлению таким сообществом находятся в геноме каждого из нас. По мере роста и развития это клеточное сообщество сталкивается с проблемой недобросовестного поведения среди своих членов. Как я уже отмечала, недобросовестные клетки могут находить способы злоупотребления многоклеточным взаимодействием и увеличивать свою популяцию в организме, в некоторых случаях приводя к развитию рака.

Если бы мы могли заглянуть внутрь матки и посмотреть на только что оплодотворенную зиготу, то увидели бы, как она стремительно делится, направляясь к слизистой оболочке матки, куда вскоре внедрится и подключится к системе кровоснабжения матери. Этот микроскопический комок клеток, продолжающих деление и дифференцировку для формирования жизнеспособного организма, чрезвычайно уязвим. Механизмы подавления рака должны быть достаточно эффективными, чтобы обеспечить развивающемуся организму защиту, но при этом и достаточно щадящими, чтобы мог сформироваться жизнеспособный плод. Возвращаясь к нашей аналогии с натянутым канатом, этот комочек должен поддерживать шаткое равновесие, давая клеткам достаточно свободы, чтобы не угодить в болото безвременья, но при этом все же ограничивая ее так, чтобы не рухнуть в котлован хаоса. Если баланс будет нарушен, рост может остановиться или слишком ускориться, либо ткани могут сформироваться не на своих местах, поставив под угрозу развитие и дальнейшее выживание. Слишком интенсивная эволюция клеток обречет нас на гибель от рака еще до появления на свет, в то время как чрезмерное ограничение пролиферации и миграции клеток чревато не менее печальными последствиями: остановкой роста и развития.

НА РАННИХ ЭТАПАХ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЕ КОНТРОЛЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК МОЖЕТ ПОМЕШАТЬ ФОРМИРОВАНИЮ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО МНОГОКЛЕТОЧНОГО ОРГАНИЗМА.

Например, клетка с мутациями в обеих копиях гена контроля клеточного цикла TP53 может начать беспорядочно делиться, тем самым лишив эмбрион малейшей возможности нормального развития. По современным оценкам почти половина всех зачатий оканчивается неудачей, причем 80 % из них – еще до того, как беременность можно обнаружить стандартными клиническими способами. Известно, что многие из этих неудачных зачатий связаны с хромосомными аномалиями, возникающими в процессе образования половых клеток и оплодотворения, однако некоторые из них, по всей видимости, являются результатом связанных с раком мутаций во время эмбрионального развития.

Развитию плода также может помешать и чрезмерное подавление рака, когда поведение клеток слишком строго контролируется, в результате чего они не могут обеспечить нормальное формирование организма. На самых ранних этапах развития механизмы подавления рака должны быть крайне бдительными, чтобы не допустить бесконтрольной пролиферации и миграции клеток, которые могут привести к раку. Подавление рака в процессе внутриутробного развития представляет собой куда более сложную задачу, чем в зрелом возрасте: если организм взрослого человека нужно лишь поддерживать в относительно стабильном состоянии подавления рака, то эмбриональное развитие требует постоянного уничтожения опухолеподобных процессов во время быстрого роста организма. С другой стороны, чрезмерный контроль пролиферации и миграции может остановить развитие и сделать эмбрион нежизнеспособным. Учитывая все трудности, остается только удивляться, что нам всем вообще удалось пережить рискованные месяцы внутриутробного развития.

Снова представьте себя идущим по натянутому канату внутриутробного развития. В руках вы держите длинный шест, на каждом конце которого висит по ведру. Эти ведра чем-то наполнены – чем именно, вам неизвестно. Вы знаете лишь то, что, если ведро слева окажется тяжелее ведра справа, вас начнет клонить в котлован хаоса. Если же перевесит правое ведро, вас ждет падение в болото безвременья. Лишь идеальное равновесие позволит вам перебраться на другую сторону живым и здоровым (рис. 4.1).

Если бы вы могли опустошить эти ведра и внимательно изучить их содержимое, то увидели бы, что они наполнены генными продуктами – РНК и белками, которые выполняют различные функции в организме и клетках (напомню, что все гены оказывают на наш организм влияние, так как в них записана инструкция по созданию белков. Процесс образования преобразования этой информации из ДНК в белок называют экспрессией генов. Ведро слева наполнено факторами роста, выживания и другими белками, помогающими клеткам размножаться и перемещаться по организму – они могут способствовать развитию рака, нарушив баланс в пользу хаоса. Ведро справа наполнено белками, помогающими удерживать клетку под контролем, такими как белок p53 (записанный в гене TP53), про который я уже говорила в предыдущей главе. Генные продукты вроде белка p53 помогают подавлять рак, отслеживая признаки выхода клеток из-под контроля, с их последующим перевоспитанием или ликвидацией путем самоуничтожения, если они зашли слишком далеко. Баланс этих генных продуктов – ключевой фактор выживания и нормального развития организма, а также его защиты от рака в процессе жизни.

Рисунок 4.1. Для успешного развития необходимо найти баланс между чрезмерным контролем клеточного поведения (которое может привести к остановке развития) и переизбытком клеточной свободы (которая может привести к раку). Внутриутробное развитие можно сравнить с хождением по натянутому канату с длинным шестом в руках, на каждом конце которого висит по ведру с генными продуктами. Слишком строгий контроль клеточного поведения чреват падением в болото безвременья (справа), в то время как чрезмерная вседозволенность может обернуться падением в котлован ракового хаоса (слева).

Аналогия с канатоходцем, несущим ведра с генными продуктами, демонстрирует нам, что правильное развитие возможно лишь при соблюдении баланса между экспрессией генов, сдерживающих рак, и экспрессией генов, способствующих росту и миграции клеток. Кроме того, она помогает понять, какие компромиссы лежат в основе нашей восприимчивости к раку. Клеткам необходимо делиться и перемещаться по организму для его развития и жизнедеятельности. Проблема в том, что генные продукты, которые делают это возможным, также подвергают нас и риску развития рака (если, конечно, не уравновесить их эффективными системами его подавления). На деле генные продукты взаимодействуют друг с другом и с окружающими их клетками в рамках сложной сети с бесчисленным количеством контуров положительной и отрицательной обратной связи, которые помогают поддерживать все в равновесии. В данной же аналогии с канатоходцем упор делается на компромиссы в вопросах восприимчивости к раку и его подавлению, на которые приходится идти организму, чтобы продемонстрировать, как само наше развитие влияет на риск формирования рака.

Ваши мама и папа сражаются внутри вас

По мере развития организма до взрослого состояния из зиготы гены биологических отца и матери ведут тихую войну между собой внутри каждой клетки вашего тела. Гены, унаследованные от матери, вырабатывают факторы, помогающие контролировать рост, наполняя ими ведро справа и склоняя равновесие в сторону контроля клеточного поведения. Гены, унаследованные от отца, вырабатывают факторы, стимулирующие рост, наполняя ими ведро слева и склоняя равновесие в сторону хаоса.

С какой стати генам, унаследованным от отца и матери, работать против друг друга? И как вообще такое возможно?

Внутри клеток вашего тела расположены по две копии каждой из 23 хромосом – по одной копии от каждого биологического родителя.

Удивительно, но многие из этих генов словно помнят, достались они вам от отца или матери: у них может наблюдаться материнский или отцовский импринтинг. Импринтинг происходит в результате эпигенетических процессов – появления или исчезновения химических модификаций участка ДНК, в котором записан ген, или белков которые связаны с этим участком ДНК. Эти процессы делают более или менее вероятной его экспрессию. Таким образом, экспрессия генов (то есть будут ли они производить белки) может зависеть от того, достались ли они вам от отца или матери. В процессе развития гены хромосом, перешедших от матери, производят белки, контролирующие рост, а гены отцовских хромосом вырабатывают белки, которые рост стимулируют, – и все это регулируется посредством импринтинга родительских хромосом.

Мало того что развивающемуся организму приходится постоянно поддерживать баланс в производстве факторов, которые стимулируют рост и ограничивают его, так еще и отцовские и материнские гены вырабатывают факторы, способные в любой момент пошатнуть равновесие, погрузив развивающийся организм в котлован ракового хаоса или стоячее болото недоразвитости. По мере того как эмбрион проходит по нашему натянутому канату, поддерживать равновесие ему могут помешать материнские или отцовские гены.

Но с какой стати родительским генам вести себя по-разному? Разве они не должны действовать сообща, чтобы оставить максимально здоровое потомство? Из-за чего вообще генные продукты от отца и матери ведут эту войну?

Чтобы понять это, нам следует обратиться к одной базовой эволюционной концепции – теории родительского вклада. С генетической точки зрения ваши биологические отец и мать – совершенно разные существа. Это означает, что их эволюционные интересы не могут полностью совпадать. Этот конфликт матерей и отцов связан с тем фактом, что люди не являются (с эволюционной точки зрения) моногамным видом. У абсолютно моногамного вида интересы матерей и отцов полностью совпадали бы, так как у них не было бы других потенциальных партнеров, с которыми они могли бы оставить потомство. Между тем у людей существуют различные модели спаривания и брака, включая одновременное наличие нескольких партнеров (полигиния и полиандрия), последовательную смену партнеров (последовательная моногамия, распространенная в современном западном обществе), а в некоторых случаях и пожизненную моногамию. Таким образом, на протяжении нашей эволюционной истории у родителей часто имелись дети от других партнеров, либо они могли родиться в будущем. Эти разнообразные системы спаривания оказали большое влияние на нашу биологию, начиная от физиологии беременности и заканчивая восприимчивостью к раку. Давайте подробнее рассмотрим, как именно наша эволюционная история – история плацентарных, не полностью моногамных млекопитающих привела к конфликту экспрессии генов в процессе внутриутробного развития, который отражается на восприимчивости к раку.

Молочные коктейли и моногамия

Чтобы понять природу этого конфликта из-за материнских ресурсов, рассмотрим классический молочный коктейль. В 1990-х годах теоретик эволюционной биологии Дэвид Хэйг предложил так называемую «модель молочного коктейля», рассматривающую ситуацию покупки матерью своим детям одного молочного коктейля, который им нужно разделить между собой. Я разберу здесь один вариант данной модели и продемонстрирую, как она разыгрывается в рамках эволюционной логики, лежащей в основе внутриутробного конфликта. (Я понимаю, что в этой модели мать сравнивается с молочным коктейлем. Само собой разумеется, что мать – это нечто гораздо большее. Между тем она может напрямую кормить своих детей, что постоянно и делает, и данная аналогия позволяет поразмышлять о механизмах возникновения конфликта по поводу распределения этих материнских ресурсов.)

Давайте представим себе мать, купившую голодным детям довольно большой стакан молочного коктейля (в рамках данного примера мы будем исходить из того, что не у всех из них один и тот же отец). Сначала она дает молочный коктейль старшему ребенку, который немного отпивает из стакана. Затем передает его следующему по старшинству, который тоже делает глоток, и так далее, пока не попьют все дети. Сколько, как вы думаете, коктейля останется самому младшему ребенку? Или самой матери, когда стакан снова вернется к ней? Разумеется, это будет зависеть от того, насколько большим будет глоток каждого из детей. Обычно дети не особо заботятся о других, так что в стакане вряд ли много останется. Но если дети будут сдержаннее, если они будут отпивать немного, прежде чем передать стакан другому, то молочного коктейля наверняка хватит каждому – может, даже и маме останется глоток-другой.

Мать предпочитает, чтобы дети были более скромными и делились друг с другом поровну. Что касается самих детей, то в их интересах получить больше положенной им доли, оставив при этом своим братьям и сестрам лишь достаточное для выживания количество. В предложенной Хэйгом модели этого конфликта за более прожорливыми детьми стоят эволюционные интересы отца (независимо от пола этих детей), в то время как за сдержанность отвечают эволюционные интересы матери.

Эта дилемма с молочным коктейлем отражает происходящее в материнской утробе на протяжении нескольких беременностей. Молочный коктейль в данном случае является аналогом запаса материнских ресурсов, а поочередный глоток каждого ребенка соответствует его внутриутробному развитию, когда он получает доступ к материнским запасам через плаценту. Размер глотка – это интенсивность потребления ресурсов и скорость роста плода в утробе.

У полностью моногамного вида интересы матери и отца совпадают: у них один коктейль на все потомство, и в их интересах, чтобы он поровну достался всем детям. Если же вид не моногамен, тогда отцу не обязательно полагаться на ресурсы одной матери – другими словами, его дети могут отхлебнуть из разных стаканов с молочным коктейлем. При наличии нескольких партнеров для размножения цена опустошения стакана с молочным коктейлем для отца уже не так высока, как для матери.

У видов без полной моногамии эволюционные интересы отца и матери отличаются и могут приводить к конфликту по поводу того, как именно вкладываться в потомство. Это и оборачивается перетягиванием каната: с эволюционной точки зрения мать «предпочитает», чтобы отец делал в вас больший вклад, тем самым позволив ей приберечь ресурсы для будущих детей, в то время как ваш отец «предпочитает», чтобы больше вкладывала мать и у него оставалось больше ресурсов для потомства в будущем. Это не означает, что ваша мать или отец сознательно пытаются извлечь друг из друга как можно больше ресурсов. Я лишь использую адаптационисткий подход, чтобы показать, какую роль играют интересы отца и матери в данной сложной ситуации.

Экспрессия генов у каждого отдельно взятого ребенка определяет, насколько быстро и интенсивно он будет извлекать ресурсы из своей матери. Так как всем детям, вынашиваемым одной матерью, приходится пить из одного и того же условного стакана с молочным коктейлем, то чем больше выпьет один из детей, тем меньше останется его будущим братьям и сестрам. Таким образом, эволюционный интерес матери заключается в том, чтобы вырастить в своей утробе здорового, но не слишком жадного ребенка. Эволюционный же интерес отца прямо противоположный: ему выгодно, чтобы ребенок потреблял в утробе матери как можно больше ресурсов, так как не ему придется иметь дело с негативными последствиями вынашивания такого жадного до ресурсов ребенка. Поразительно, но этот конфликт разыгрывается внутри каждой клетки каждого плода по мере его внутриутробного развития.

Этот конфликт зародился с развитием внутриутробного развития примерно 100 миллионов лет назад и продолжался на протяжении всей эволюции плацентарных млекопитающих. У млекопитающих, например человека, имеется временный орган, предназначенный исключительно для извлечения ресурса из матери в процессе внутриутробного развития. Речь идет о плаценте. Она сродни огромной соломинке, которая вгрызается в слизистую оболочку матки матери, чтобы растущий плод мог всасывать через нее необходимые для своего развития вещества. С генетической точки зрения плацента – часть плода и так же образуется из оплодотворенной яйцеклетки. Она формируется из тех же продуктов зачатия (клетки, образующиеся из зиготы, включая эмбрион и окружающие его структуры), что и плод. Вместе с тем клетки, образующие плаценту, отличаются от остальных клеток продуктов зачатия. Они не участвуют в тщательно срежиссированном спектакле развития плода и идут по другому пути. Они первыми дифференцируются, превращаясь в трофобласты, которые специализируются на проникновении в слизистую оболочку матки и организации станции транспортировки ресурсов для доставки питательных веществ из крови матери к развивающемуся плоду. Неудивительно, что отцовские гены экспрессируют факторы, делающие плаценту более крупной и инвазивной, в то время как материнские гены подавляют инвазию плаценты.

Плацента может помочь ребенку отхватить побольше материнских ресурсов, обделив тем самым своих будущих братьев и сестер. Это вовсе не обязательно означает, что у будущих детей плацента будет меньшего размера, чем у рожденных до них. На самом деле, если материнская система окажется более истощенной, плацента у будущих детей, наоборот, должна быть больше по размеру и более инвазивной, чтобы они могли получить все необходимое.

И ДЕЙСТВИТЕЛЬНО, ПРОВЕДЕННОЕ В 1950-Х ГОДАХ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАЛО, ЧТО С КАЖДЫМ ПОСЛЕДУЮЩИМ РЕБЕНКОМ РАЗМЕР ПЛАЦЕНТЫ УВЕЛИЧИВАЕТСЯ.

После того как станция транспортировки ресурсов, коей является плацента, приступает к своей работе, отцовские и материнские интересы расходятся в вопросе количества передаваемых веществ. Это проявляется в различной экспрессии отцовских и материнских генов, за которыми стоит механизм материнского и отцовского импринтинга генов, о котором я говорила в предыдущем разделе. Отцовские гены экспрессируют факторы, которые ускоряют передачу плоду всего необходимого через плаценту, в то время как материнские гены этот процесс замедляют. Каким-то образом, даже несмотря на такое перетягивание каната генами, преследующими противоположные цели, плоду все равно удается развиться в здорового маленького ребенка.

Исследования других видов демонстрируют нам грандиозные масштабы последствий конкурентной экспрессии родительских генов. Например, ученые обнаружили, что, если включить экспрессию «материнских» генных продуктов, которые подавляют рост, в обеих копиях соответствующих генов мышиного эмбриона, в результате родится крошечная мышь. Если обе копии будут экспрессировать «отцовские» генные продукты, которые, наоборот, стимулируют рост, это приведет к формированию огромной плаценты. На самом деле многое из того, что нам известно о генетическом импринтинге и росте плода, было открыто в результате исследования плаценты у мышей.

Учитывая то, что нам известно о конфликте между родительскими генами, следовало бы ожидать, что экспрессия отцовских генов будет доминировать в плаценте. Рассмотрим то, как это работает у животных. При скрещивании осла и кобылы рождается мул, в то время как скрещивание жеребца и ослицы дает лошака. Ученые изучили экспрессию генов в плаценте у этих гибридов, чтобы понять, действительно ли экспрессия отцовских генов (то есть генов осла у мула и генов лошади у лошака) происходит чаще, чем материнских. Как и предполагалось, в плаценте (но не в плоде) доминировала экспрессия отцовских генов. Это указывает на то, что инвазивная природа плаценты и стимуляция роста определяются экспрессией отцовских генов.

Стимуляция роста в результате экспрессии отцовских генов помогает нам понять, как экспрессия генов определяет восприимчивость к раку не только во время внутриутробного развития, но и на протяжении всей жизни. Зачастую гены плаценты, способствующие росту и инвазии, которые должны быть неактивными после рождения, снова включаются при развитии рака. Противоречивая природа экспрессии отцовских и материнских генов может снова дать о себе знать в более позднем возрасте, что может привести к повышенному риску онкологических заболеваний спустя долгое время после завершения развития организма.

Быстрый рост и инвазивность – два клеточных фенотипа, которые определяют рак. Оба они являются частью нашего клеточного репертуара и результатом проявления отцовских эволюционных интересов. И дело тут не в том, что развитие рака в интересах отца – хотя его эволюционные потребности и могут благоволить клеточным фенотипам, типичным для рака: более обильной пролиферации, более активной инвазии, а также более эффективному извлечению ресурсов.

Конфликт родительских генов привел к тому, что обе стороны, вынужденные реагировать друг на друга, эволюционировали, в результате чего стали прикладывать больше «усилий» для достижения желаемого результата. Эту ситуацию часто сравнивают с гонкой вооружений, так как обе стороны реагируют на действия друг друга, наращивая свой вклад для победы в конфликте. Гонка приводит к пустым затратам в виде генных продуктов, выполняющих противоположные функции. Так, при экспрессии материнских генов вырабатываются антитела, способные связываться с белками – факторами роста, которые считываются с включенных генов отца, – и инактивировать их. Теоретически обе стороны могли бы в равной степени уменьшить экспрессию своих генов и добиться такого же результата с меньшими затратами, однако этого не происходит. Самому плоду от этого нет совершенно никакой выгоды – это лишь следствие противоречащих друг другу отцовских и материнских интересов, которые проявляются в каждой клетке развивающегося организма.

Другим следствием эскалации конфликта между ростом и сдерживанием является то, что каждое ведро на концах шеста заполняется, исходя из «предположения», что другое тоже будет наполнено. Как результат, когда что-то идет не по плану, последствия могут быть катастрофическими. В случае мутации гена, у которого обычно происходит экспрессия материнской копии, в правом ведре может оказаться недостаточно полноценных материнских генных продуктов, чтобы уравновесить то, что помещается в левое ведро в результате экспрессии отцовских копий генов. Несмотря на формальную победу отцовских генов, в такой ситуации все оказываются проигравшими. С подобными мутациями и повреждениями генов связан целый ряд синдромов. Доминирующая экспрессия отцовских генов (в результате мутаций, нарушающих нормальное эпигенетическую регуляцию) может привести к таким заболеваниям, как синдром Беквита – Видемана, характеризующийся быстрым ростом в утробе, крупным размером в детстве и повышенным риском развития рака.

НЕСМОТРЯ НА ТОТ ФАКТ, ЧТО ЭВОЛЮЦИЯ СДЕЛАЛА НАС ДОСТАТОЧНО ЭФФЕКТИВНО ФУНКЦИОНИРУЮЩИМИ МНОГОКЛЕТОЧНЫМИ ОРГАНИЗМАМИ, СОТРУДНИЧЕСТВО НАШИХ КЛЕТОК ДАЛЕКО ОТ ИДЕАЛА.

Между клетками и внутри них все равно случаются конфликты, как это происходит в противостоянии экспрессии материнских и отцовских генов. В процессе внутриутробного развития организм расходует энергию, получаемую в результате обмена веществ, как на производство факторов роста, так и на их подавление, что приводит к потере большого количества ресурсов в результате этого конфликта, а также опасной уязвимости в случае сбоя в этих процессах и нарушениях равновесия системы. Рост и развитие в материнской утробе не являются оптимальными с точки зрения наших эволюционных интересов – они представляют собой динамический компромисс между эволюционными приоритетами наших родителей.